Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

CONSILIUM-MEDICUM  
Том 09/N 2/2007 РЕВМАТОЛОГИЯ / КЛИНИЧЕСКИЕ НАБЛЮДЕНИЯ

Применение инфликсимаба при лечении ревматоидного артрита


Е.С.Жугрова, В.И.Мазуров, В.В.Рассохин, Е.В.Завьялкина

ГОУ ДПО СПбМАПО Росздрава

Ревматоидный артрит (РА) является хроническим аутоиммунным системным заболеванием с преимущественным поражением периферических суставов эрозивно-деструктивного характера, распространенность которого в популяции составляет 0,6-1,6% [1, 2]. РА поражает лиц трудоспособного возраста, ведет к ранней инвалидизации и прогрессирующему снижению функциональной способности суставов [3].
   В настоящее время важная роль в патогенезе заболевания отводится дисбалансу провоспалительных и антивоспалительных цитокинов [7, 8]. Установлено, что при РА в тканях суставов продуцируется избыточное количество цитокинов макрофагального происхождения (фактор некроза опухолей-a - ФНО-a, интерлейкин-1 - ИЛ-1, ИЛ-6, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор) при минимальной выработке Т-клеточных цитокинов (ИЛ-2, ИЛ-3, ИЛ-4, g-интерферон) [9]. Согласно современным представлениям провоспалительными цитокинами, прежде всего ФНО-a, обусловлены основные проявления заболевания, в том числе хронический синовит, деструктивные поражения хряща и кости [10-12]. Биологическая активность ФНО-a опосредуется связыванием со специфическими рецепторами, экспрессированными на разных клетках, в том числе на нейтрофильных лейкоцитах, эндотелиоцитах, фибробластах, кератиноцитах и др. ФНО-a запускает механизм активации факторов транскрипции (NF-kB, АР-1, JNK и др.), которые в свою очередь регулируют активность генов, кодирующих синтез провоспалительных цитокинов и других медиаторов воспаления, и индуцируют программированную гибель клеток (апоптоз) [13]. Универсальная роль ФНО-a в патогенезе воспаления послужила основанием для изучения эффективности блокаторов этого цитокина в лечении различных заболеваний иммунной природы.
   Большинство исследователей считают, что основными направлениями в лечении РА являются уменьшение боли и скованности в суставах, достижение контроля над воспалением, сохранение способности пациента выполнять соответствующий объем повседневной нагрузки и работы, предупреждение деструкции суставов. Своевременное назначение адекватной терапии способствует не только уменьшению выраженности симптомов заболевания, но и замедлению прогрессирования РА. Достижение ремиссии является основной целью в выборе тактики лечения больных РА. Следует обратить внимание на то, что критериями ремиссии РА являются отсутствие воспалительной боли в суставах (боль механического характера не учитывается), утренней скованности, слабости, объективных признаков синовита, прогрессирования структурного повреждения суставов по данным рентгенографии (магнитно-резонансной томографии - МРТ, допплеровского ультразвукового исследования), повышения СОЭ и уровня С-реактивного белка [7].
   Однако несмотря на современные принципы лечения у 23% пациентов не удается достигнуть клинического улучшения течения РА. Применяемые базисные противовоспалительные препараты (БПВП) не всегда контролируют активность заболевания и нередко вызывают побочные эффекты. В связи с этим продолжается поиск наиболее эффективных препаратов, обладающих способностью улучшать течение РА [3,4].

Таблица 1. Динамика клинических показателей

Показатель

Год

1993 1994 1996 2002 2004 2007
ВАШ боль, мм 87 93 85 96 10 5
ВАШ оценки активности заболевания пациентом, мм 79 76 68 91 6 4
Утренняя скованность, мин 120 240 180 240 30 0
DAS28 5,6 5,7 5,4 6,2 2,8 1,2

Таблица 2. Динамика лабораторных показателей

Показатель Норма

Год

1993 1994 1996 2002 2004 2007
СОЭ, мм/ч 10-12 45 36 47 50 12 5
IgA, г/л 0,7-4,0 0,9 0,9 2,1 3,2 2,6 2,7
IgM, г/л 0,4-2,4 3,6 4,5 2,8 4,8 0,5 0,6
IgG, г/л 7,0-16,0 18 18,4 19 19,1 14,0 12,4
ЦИК, усл. ед. 50,0-100,0 340 320 288 360 82 68
РФ, мг/л 0-8,0 120 135 142 180 5 4

Моноклональные антитела к ФНО-a (Infliximab).


   Начало ХХI века ознаменовалось внедрением в клиническую практику нового класса БПВП, так называемых биологических препаратов [3, 4]. Одним из представителей данной группы является инфликсимаб (ИНФ).
   Инфликсимаб - это селективный антагонист ФНО-a, представляет собой химерные моноклональные IgG1k-антитела, которые получают генно-инженерным методом. Они на 75% состоят из человеческого белка и на 25% - из мышиного. Мышиный фрагмент соединяется с растворимым и связанным с мембранами ФНО-a, а человеческий фрагмент обеспечивает эффекторные функции препарата (см. рисунок).
   Первоначальная разовая доза ИНФ для внутривенного введения больным РА составляет 3 мг/кг. Затем препарат вводят в той же дозе через 2 и 6 нед после первого введения и далее через каждые 8 нед. Препарат вводится внутривенно капельно в течение не менее 2 ч, скорость введения составляет не более 2 мл в 1 мин. Используются инфузионные системы со встроенным стерильным апирогенным фильтром, обладающим низкой белковосвязывающей активностью [14].
   Наибольшая продолжительность терапии инфликсимабом, которая известна на данный момент, колеблется от 7 лет (при болезни Крона) до 1 года (при язвенном колите). Самая длительная терапия РА составляет 4 года. В данной публикации мы хотели бы привести описание клинического случая успешного использования инфликсимаба в течение 5-летнего срока [15-20].   
   Больная Л., 49 лет, наблюдается в клинике терапии №1 им. Э.Э.Эйхвальда Санкт-Петербургской медицинской академии последипломного образования с 1993 г. При первом поступлении пациентка предъявляла жалобы на боль и отечность мелких суставов кистей, коленных суставов, слабость, повышение температуры до 37-38°С, утреннюю скованность до 3 ч. В анализах крови отмечались гипохромная анемия, тромбоцитоз, СОЭ 45 мм/ч, повышение уровня IgM до 3,6 г/л (N 0,4-2,4), IgG - до 18 г/л (норма 7,0-16,0), циркулирующий иммунный комплекс (ЦИК) - до 340 усл. ед. (норма 50,0-100,0 усл. ед.), ревматоидный фактор (РФ) 120 IU/ml (латексный метод до 8), С-реактивный белок - до 30 мг/л (норма 0-6 мг/л), рентгенологически околосуставный остеопороз, суставные щели неравномерно сужены, эрозии суставов кистей.
   На основании клинических и лабораторных показателей был установлен диагноз "серопозитивный ревматоидный полиартрит с системными проявлениями (анемия, амиотрофия), активность 3-й степени, стадия 2. ФНС 2". В качестве базисной терапии был назначен метотрексат в дозе 7,5 мг/нед с последующим увеличением дозы до 12,5 мг/нед. Через 12 мес терапии метотрексатом появились боли в правом подреберье, повышение уровней трансаминаз, что послужило поводом для отмены метотрексата. В 1994 г. больная была переведена на циклофосфамид в дозе 150 мг/сут, который принимала до 1996 г. На фоне проводимой терапии в 1996 г. у больной развился геморрагический цистит, в связи с чем циклофосфамид был отменен. С 1996 г. в комплексную терапию РА были включены глюкокортикостероиды - метипред в дозе 4-8 мг/сут. Несмотря на получаемую терапию, суставной синдром прогрессировал. В 2001 г. в связи с высокой клинико-иммунологической активностью проводилась пульс-терапия метипредом 3000 мг на курс. Однако эффект был нестойким, сохранялась высокая клинико-лабораторная активность заболевания и в 2002 г. была начата антицитокиновая терапия ИНФ в дозе 3 мг/кг по схеме. После 3-й инфузии ИНФ наблюдалось клиническое улучшение, которое выражалось в уменьшении болей и отечности пораженных суставов, улучшении общего самочувствия, снижении показателей лабораторной активности. На 24-й неделе лечения отмечалось значительное улучшение состояния, уменьшение болей в суставах согласно шкале ВАШ с 85 до 12 мм, исчезла утренняя скованность, нормализовались лабораторные показатели, снизился комплексный показатель активности РА DAS28<2,4.
   С 2004 г. в связи со стойким положительным клинико-лабораторным эффектом решался вопрос о назначении базисной терапии циклофосфамида с отменой ИНФ. Однако при назначение терапии БПВП у больной возобновились явления геморрагического цистита, что послужило поводом для отмены БПВП и назначения монотерапии ИНФ с увеличением промежутков между введениями. В связи с этим больной была продолжена монотерапия ИНФ, но с промежутками между инфузиями не более 12 нед. На фоне данной терапии достигнуто 70% улучшение РА согласно критериям ACR, индекс DAS28<1,6, что соответствует ремиссии заболевания (по критериям Американской ревматологической ассоциации).
   Таким образом, включение ИНФ в комплексное лечение больной способствовало значительному увеличению эффективности проводимой терапии с индукцией ремиссии РА, привело к значимому клиническому улучшению, увеличению функциональных возможностей суставов.   

Литература
1. Мазуров В.И. Ревматоидный артрит (клиника, диагностика, лечение). В.И.Мазуров, А.М.Лила. СПб.: Мед Масс Медиа, 2000.
2. Pincus T, Ferraccioli G, Sokka T et al. Evidence from clinical trials and long-term observational studies that disease-modifying anti-rheumatic drugs slow radiographic progression in rheumatoid arthritis: updating a 1983 review. Rheumatology (Oxford) 2002; 41: 1346-56.
3. Hurst S, Kallan MJ, Wolfe FJ et al. Methotrexate, hydroxychloroquine, and intramuscular gold in rheumatoid arthritis: relative area under the curve effectiveness and sequence effects. J Rheumatol 2002; 29: 1639-45.
4. Aletaha D, Smolen JS. The rheumatoid arthritis patient in the clinic: comparing more than 1,300 consecutive DMARD courses. Rheumatology (Oxford) 2002; 41: 1367-74.
5. Zink A, Listing J, Kary S et al. Treatment continuation in patients receiving biological agents or conventional DMARD therapy. Ann Rheum Dis 2005; 64: 1274-9.
6. Aletaha D, Smolen JS. Effectiveness profiles and dose dependent retention of traditional disease modifying antirheumatic drugs for rheumatoid arthritis. An observational study. J Rheumatol 2002; 29: 1631-8.
7. Dinarello CA, Moldawer LL. Proinflammatory and antiinflammatory cytokines in rheumatoid arthritis. A primer for clinicians/2nd ed. Amgen Inc., 2000.
8. Feldman M, Brennan F, Maini RN. Ann Rev Immunol 1996; 14: 397-440.
9. Endresh S, Ghorbani R, Lonnemann G et al. Clin Immunol Immunopathol 1988; 49 (3).
10. Endresh S, Ghorbani R, Lonnemann G et al. Clin Immunol Immunopathol 1988; 49 (3).
11. Kahaleh M, Smirh E, Leroy E. Clin Immunol Immunopathol 1992; 2: 261-72.
12. McCarthy ET, Sharma R, Sharma M. Amer Soc Nephr 1998; 3: 434-8.
13. Bazzoni F, Beutler B. N Engl J Med 1996; 334: 1717-25.
14. Bettier BA. The role of tum necrosis factor in health and disease. Rheum 1999; 26 (suppl. 57): 16-21.
15. Rutgeerts et al. Aliment Pharmacol Ther, 2006; 23: 451-463
16. Vander Cruyssen et al. EULAR 2006: FRI0206
17. Baraliakos et al. EULAR 2006: THU0295
18. Я Epagelis et al. EULAR 2006: AB0312
19. Я Reich et al. British Journal of Dermatology 2006: e-pub DOI 10.1111/j.1365-2133.2006.07237.x
20. Rutgeerts et al. N Engl J Med, 2005; 353: 2462-76).



В начало
/media/consilium/07_02/21.shtml :: Wednesday, 23-May-2007 12:16:12 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster