Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

CONSILIUM-MEDICUM  
Том 09/N 2/2007 ДОРСОПАТИИ

Дорсопатия: совместное применение декскетопрофена и нимесулида в стадии обострения


Э.Ю.Соловьева, А.Н.Карнеев, А.И.Федин

Кафедра неврологии факультета усовершенствования врачей РГМУ, Москва

После острой респираторно-вирусной инфекции жалоба на боль в спине - вторая по частоте причина обращаемости к врачу амбулаторной практики [1]. Главной ее особенностью является чрезвычайная распространенность во всех возрастных группах и у представителей самых разных профессий. Пациенты прежде всего неизменно связывают свои болевые ощущения в спине с широко известным заболеванием позвоночника - остеохондрозом, что во многом связано с популяризацией упрощенного понимания этой проблемы в средствах массовой информации. Попытки улучшить результаты лечения больных с болями в спине привели к широкому освещению данной темы, что способствовало формированию не только у пациентов, но и у врачей представления о преобладающей роли патологии позвоночника в возникновении болевого синдрома в спине.
   Вместе с тем причины болей в спине крайне многочисленны. В практической классификации I.Machnab (1977 г.) они разделены на висцеральные, васкулярные, психогенные, нейрогенные и спондилогенные. Таким образом, в клинической картине ряда соматических и неврологических заболеваний может наблюдаться боль подобной локализации. Основные причины боли в спине необходимо дифференцировать на вертеброгенные и невертеброгенные [3]. Среди вертеброгенно-обусловленных болей в спине наиболее распространенными являются дегенеративно-дистрофические процессы в позвоночнике. В медицинской литературе многие авторы дегенеративно-дистрофическое поражение всех тканей позвоночного сегмента называют остеохондрозом. Вместе с тем с 1999 г. в нашей стране формулировка диагнозов осуществляется в соответствии с "Международной классификацией болезней Х пересмотра", в которой термин "остеохондроз позвоночника" используется в разделе "М42" и обозначает начальный этап дегенеративного процесса, связанный только с межпозвонковым диском и не распространяющийся за его пределы. Группа дегенеративных заболеваний позвоночника согласно этой классификации входит в класс болезней костно-мышечной системы и соединительной ткани раздела "Дорсопатии" (М40-М54). Под дорсопатией подразумеваются болевые синдромы в области туловища и конечностей невисцеральной этиологии, связанные с дегенеративными заболеваниями позвоночника [5]. На протяжении многих лет перестройка позвоночника при его дегенеративно-дистрофическом поражении ничем не проявляется [1]. Сначала изменениям подвергаются структурные элементы позвоночного диска - пульпозное ядро, фиброзное кольцо и гиалиновые пластинки, отделяющие диск от тел смежных позвонков [2, 3]. В начале болезни пульпозное ядро, не только выполняющее амортизирующую функцию, но и обеспечивающее высокую степень подвижности позвоночного столба, теряет упругие свойства, и, хотя это не приводит к появлению боли (пульпозное ядро не имеет сосудов и нервов), позвоночник становится "слабым местом" - locus minoris resistencia. Вслед за пульпозным ядром, распадающимся на отдельные части - секвестры, и теряющим свое центральное положение, перемещаясь в разные стороны, постепенно в процесс вовлекаются гиалиновые пластинки и волокна фиброзного кольца, нагрузка на которые приводит к их размягчению, появлению трещин и разрывов. Фиксирующие свойства для обеспечения устойчивости при движении позвоночника фиброзным кольцом утрачиваются, объектом постоянной травматизации становятся прилежащие к диску участки тел смежных позвонков, подвижность которых увеличивается. Они начинают непосредственно испытывать нагрузку, которую в норме воспринимает и равномерно распределяет по всей поверхности диска пульпозное ядро. С приспособительной целью для увеличения площади опоры и уменьшения нагрузки на отдельно взятые элементы позвоночного сегмента появляются краевые разрастания костной ткани позвонков - остеофиты. При этом также приспособительное значение имеет увеличение количества костных балок в субхондральных отделах тел позвонков - субхондральный склероз. Дегенеративно-дистрофические изменения межпозвонкового диска приводят к снижению его высоты, в результате чего в межпозвонковом суставе возникает подвывих. При значительном смещении отростка вышележащий позвонок может начать выдвигаться кзади, что обусловливает появление так называемого ретроградного спондилолистеза [3, 7]. В конечном итоге это приводит к формированию функциональной неполноценности позвоночника и прежде всего его опорной и двигательной функций, а возникающее при этом состояние деформации позвоночного столба, в том числе атлантоаксиальный подвывих, по МКБ Х относится к деформирующим дорсопатиям (М40-М43), наряду с другими неврожденными деформациями позвоночника, связанными с его патологической установкой или искривлением.
   В условиях нарушенной биомеханики позвоночника та нагрузка, которую раньше принимал на себя диск, ложится дополнительно на элементы заднего комплекса позвонково-двигательного сегмента - отростки позвонков и капсульно-связочный аппарат. С течением времени они вовлекаются в дистрофический процесс в виде артроза позвоночника и дегенерации дугоотростчатых (фасетных) суставов. Подобные состояния классифицируются в МКБ Х под рубрикой "Спондилез" (М47) раздела "Спондилопатии" (М45-М49) с наличием синдромов сдавления передней спинальной или позвоночной артерии (М47.0), с миелопатией (М47.1), с радикулопатией (М47.2), без миелопатии и радикулопатии (М47.8).
   Начальный этап дегенеративно-дистрофических явлений связан с растягиванием фиброзного кольца и раздражением его нервных окончаний секвестрами пульпозного ядра. Следующий этап - вколачивание секвестров пульпозного ядра в трещины фиброзного кольца и повреждение его наружных волокон; завершается процесс разрывом наименее прочного заднего участка фиброзного кольца и проникновением диска в полость позвоночного канала [1]. Дегенерации межпозвонковых дисков с их выпячиванием в виде протрузии без повреждения целости фиброзного кольца или смещения (истинные грыжи) входят согласно МКБ Х в раздел "Другие дорсопатии" (М50-М54). При грыжах межпозвонкового диска возможны разные клинические варианты в зависимости от уровня, локализации смещения, наличия компрессии дурального мешка или спинно-мозгового корешка, ирритацией симпатического нерва. Эти особенности уточняются в рубриках "М50-М53". В раздел "Дорсалгия" (М54) включены болевые синдромы в области шеи, туловища и конечностей в случае исключения смещения межпозвонковых дисков.
   Дегенеративно-дистрофическая перестройка структур позвоночника длительное время протекает бессимптомно. Обнаружение этих изменений на спондилограммах, особенно у лиц молодого и среднего возраста, не является безусловным доказательством вертеброгенной причины боли в спине. Необходимым условием лечения болевого синдрома в спине является проведение дифференциальной диагностики с другими состояниями, о которых говорилось выше.
   Для понимания терапевтической тактики при дорсопатии важным является представление об источниках болевой импульсации. Речь идет не об условиях ее возникновения, а о локализации морфологического субстрата болевых ощущений. Заслуживает внимания выделение морфологических синдромов, участвующих в формировании болевых ощущений [2]:
   1. Диск-вертебральный синдром (синдром мигрирующего диска). Патологической детерминантой в этом случае является сегментарная нестабильность позвоночника после утраты пульпозным ядром центрального положения и перемещения его внутри диска с раздражением нервных окончаний фиброзного кольца.
   2. Синдром межпозвонкового отверстия (раздражение спинно-мозгового нерва). Болевое ощущение связано с вколачиванием секвестров пульпозного ядра в трещины фиброзного кольца, растягиванием и выпячиванием его наружных слоев, задней продольной связки, волокна которых хорошо иннервированы соматическими и симпатическими окончаниями n. sinuvertebralis.
   3. Диск-паравертебральный синдром. Спазм мышц в режиме самоблокировки при повреждении фиброзного кольца или его ирритации на значительном протяжении. Последующее нарушение регуляции мышечного тонуса за счет дисфункции вегетативных ганглиев. Боль связана с появлением мышечных блокад позвоночных сегментов.
   4. Суставной синдром (faset-syndrom). Боль объясняется инклинацией (сближением) суставных отростков и растяжением суставной капсулы и по своему происхождению является синовиальной.
   5. Синдром межостистых отростков (interspinalis-syndrom). Патологической детерминантой этого процесса является хроническая микротравматизация мест прикрепления сухожильных волокон к надкостнице и кости, а также надрывы сухожильных волокон. Фиброзное перерождение капсульно-связочных структур протекает по типу тендопериостопатий.
   6. Диск-медуллярный синдром. Возникает в связи с проникновением диска в позвоночный канал и раздражением нервных корешков и окружающих их сосудов. Патологические изменения на дисковом уровне играют приоритетную роль в формировании вертеброгенного болевого синдрома, однако локализация поражения вносит свои особенности в дополнительные патогенетические механизмы болевого ощущения. В области шейного отдела позвоночника они нередко усугубляются патологией (сужением) межпозвонкового отверстия, в котором часто происходит раздражение волокон спинно-мозгового нерва. По этой причине для данного уровня более характерен синдром межпозвонкового отверстия с компрессией нервных корешков [7]. В отличие от поясничного отдела позвоночника на шейном уровне отсутствуют мощные короткие межпоперечные мышцы. При протрузии и грыже диска на уровне сегментов С2-С5 в процесс формирования мышечных блокад вовлекаются преимущественно слабые многораздельные мышцы и короткие ротаторы, на уровне С5-Th1 - передняя и средняя лестничные мышцы с формированием "синдрома передней лестничной мышцы". Мышечная блокада позвоночных сегментов (диск-паравертебральный синдром) характерен для поясничного уровня, на котором решающее значение принадлежит глубоким мышцам спины (многораздельным, межостистым, межпоперечным). Сократившиеся мышцы спины, находящиеся рядом с местом выхода из позвоночника спинно-мозговых нервов и соприкасающиеся с проходящими через них вегетативными нервными волокнами и кровеносными сосудами, дополнительно вовлекают в процесс возникновения поясничной боли нервно-сосудистые образования позвоночника и на их основе формируют характерные рефлекторные симптомокомплексы. Именно для поясничного уровня характерен диск-медуллярный синдром, детерминированный наряду с мышечной блокадой, ишемией корешков конского хвоста [2]. В ответ на раздражение грыжей диска корешков конского хвоста и сопровождающих их корешково-спинальных артерий происходит спазм сосудов, питающих структуры спинного мозга, в том числе клетки переднего рога, с последующим развитием в них структурных необратимых изменений.
   Таким образом, источник болевой импульсации при вертеброгенном дегенеративно-дистрофическом заболевании может исходить как из позвоночника, так и из других структур: суставов, связок, мышц, периферических нервов, нервных корешков, чувствительных и вегетативных ганглиев, спинного мозга. Независимо от источника болевого импульса в межклеточную жидкость происходит выброс альгогенных соединений - медиаторов воспаления, включающих брадикинин, метаболиты арахидоновой кислоты (простагландины и лейкотриены), биогенные амины, пурины, играющих ключевую роль в формировании боли, обусловленной повреждением, ишемией и воспалением [1, 9]. Патофизиологической основой "первичной гипералгезии" является повышение чувствительности (сенситизация) ноцицепторов, электрофизиологически проявляющаяся снижением порога их активации, увеличением частоты и длительности разрядов в нервных волокнах (группы Аd и С), что приводит к усилению афферентного ноцицептивного потока. Сенситизации ноцицепторов при повреждении тканей способствуют не только тканевые и плазменные альгогены, но и нейропептиды, выделяющие из С-афферентов, такие как субстанция Р, нейрокинин А или кальцитонин-ген-родственный пептид [1]. Определенное влияние оказывают эфференты симпатической нервной системы [9], во-первых, за счет повышения сосудистой проницаемости в зоне повреждения и увеличения концентрации медиаторов воспаления (непрямой путь) и, во-вторых, за счет прямого воздействия нейротрансмиттеров симпатической нервной системы (норадреналина и адреналина) на a2-адренорецепторы, расположенные на мембране ноцицепторов. Индуцированное ноцицептивной стимуляцией высвобождение глутамата и нейропептидов из центральных терминалей С-афферентов вызывает стойкие изменения возбудимости ноцицептивных нейронов дорсального рога, ядер таламуса и соматосенсорной зоны коры больших полушарий. Увеличение послеразрядов и расширение рецептивных полей приводит к формированию вторичной гипералгезии, которая клинически характеризуется повышением болевой чувствительности вне зоны повреждения. Каскад патофизиологических и регуляторных процессов, затрагивающих всю ноцицептивную систему от тканевых рецепторов до корковых нейронов, можно представить в виде следующей схемы: раздражение ноцицепторов при повреждении тканей - выделение альгогенов и сенситизация ноцицепторов в области повреждения - усиление ноцицептивного афферентного потока с периферии - сенситизация нейронов на разных уровнях центральной нервной системы (ЦНС). В связи с этим патогенетически обоснованным считается применение средств, направленных, во-первых, на ограничение поступления ноцицептивной импульсации из зоны повреждения в ЦНС (блокады местными анестетиками), подавление синтеза медиаторов воспаления нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП), на активацию структур антиноцицептивной системы, осуществляющей контроль за проведением ноцицептивной импульсации в ЦНС. Для этого может быть использован целый спектр (в зависимости от клинической задачи) медикаментозных и немедикаментозных средств, снижающих болевую чувствительность и негативное эмоциональное переживание: наркотические и ненаркотические анальгетики, бензодиазепины, агонисты a2-адренорецепторов, ЧЭНС, рефлексотерапия, физиотерапия, психотерапия и др. [8].
   Цель исследования - изучение аналгезирующей эффективности и переносимости препаратов Дексалгин25(r) (декскетопрофен трометамол) и Нимесил (нимесулид) при комплексном лечении больных с вертеброгенными болевыми синдромами.   

Материал и методы исследования
   
В исследовании принимали участие 60 пациентов с острым вертеброгенным болевым синдромом, средний возраст которых составил 45,82±13,79 года, длительность заболевания - не более 7 дней. Распределение больных по группам осуществлялось с учетом назначенной схемы лечения, а также локализации основного болевого синдрома и характера иррадиации боли (табл. 1).
   Критерии включения в исследование: достоверный диагноз спондилопатии и грыжи диска по данным компьютерной томографии и/или магнитно-резонансной томографии без клинически значимых нарушений внутренних органов и систем, необходимость назначения НПВП в результате болевого синдрома. Из исследования исключались пациенты, у которых в анамнезе была отмечена повышенная чувствительность к декскетопрофену и нимесулиду, больные с геморрагическими диатезами и нарушениями свертываемости крови, активной пептической язвой или рецидивом пептической язвы в истории болезни, с тяжелыми нарушениями печеночной и почечной функций. Из исследования были исключены пациенты с острой болью в грудном отделе позвоночника, а также до поступления в стационар получавшие терапию НПВП по поводу настоящего заболевания. Из обследованных 37 человек имели сопутствующие заболевания (табл. 2).
   Среди пациентов двух групп в 35% случаев (16,7 и 18,3% соответственно) у больных с люмбоишиалгией имели место симптомы радикулопатии, в остальных доминировали миофасциальные и мышечно-тонические расстройства.   

Таблица 1. Распределение больных по группам

Группа

Число больных

жен. муж. всего
Декскетопрофен 17 13 30
подгруппа А: цервикобрахиалгия 8 7 15
подгруппа В: люмбоишиалгия 9 6 15
Декскетопрофен и Нимесулид 19 11 30
подгруппа А: цервикобрахиалгия 9 6 15
подгруппа В: люмбоишиалгия 10 5 15

Таблица 2. Виды сопутствующей патологии у больных, включенных в исследование

Сопутствующая патология

Число больных

жен. муж. всего
Ишемическая болезнь сердца 12 12 24
Артериальная гипертензия 12 18 30
Сахарный диабет типа 2 3 - 3
Облитерирующий эндартериит - 2 2
Гастрит - 4 4
Язвенная болезнь желудка в стадии ремиссии - 1 1
Хронический бронхит - 6 6
Фарингит 1 - 1
Хронический цистит 1 - 1

Таблица 3. Выраженность болевого синдрома и данные лабораторных исследований

Группа больных, n

Выраженность болевого синдрома по ВАШ, балл

Показатель

умеренная сильная очень сильная креатинин, мкмоль/л АсАТ, EU/л АлАТ, EU/л
1-я 5,1±0,4 (n=10) 5,7±0,8 (n=12) 6,1±0,9 (n=8) 82,14±21,12 19,97±7,21 24,19±8,54
2-я 5,1±0,9 (n=9) 5,9±0,2 (n=9) 6,2±+0,9 (n=12) 84,08±18,21 21,67±6,42 24,41±7,98

Таблица 4. Динамика клинических показателей на фоне лечения

Группа, показатель До лечения После лечения p
1-я группа
спонтанная боль 5,8±0,5 4,2±1,3 p1<0,1
боль при движении 6,1±0,9 4,9±1,2 p2<0,1
2-я группа
спонтанная боль 5,7±0,7 3,8±0,9 p3<0,05
боль при движении 6,0±0,6 4,2±0,8 p4<0,05
Примечание. Достоверность различий: p1-p3<0,05; p2-p4<0,05.

Таблица 5. Частота побочных эффектов (в %)

Побочный эффект 1-я группа (декскетопрофен) 2-я группа (декскетопрофен и нимесулид)
Общее число 13,3 16,6
Желудочно-кишечный тракт 13,3 13,3
ЦНС - -
Повышение трансаминаз - -
Кожа, слизистые оболочки - 3,3

Рис. 1. Динамика интенсивности боли в 1-е сутки и последующие 5 дней в обеих группах на фоне приема декскетопрофена.

 

Таблица 6. Лабораторные показатели на фоне лечения

Группа

Креатинин, мкмоль/л

АсАТ, EU/л

АлАТ, EU/л

до лечения после лечения до лечения после лечения до лечения после лечения
1-я 82,14±21,12 84,32±16,4 19,97±7,21 21,2±6,51 24,19±8,54 24,45±8,32
2-я 84,08±18,21 83,76±18,78 21,67±6,42 23,1±4,67 24,41±7,98 25,68±6,54

Рис. 2. Выраженность аналгезирующего эффекта у больных с цервикобрахиалгией и люмбоишиалгией на фоне применения декскетопрофена.

 

Схемы лечения
   
Лечение острого болевого синдрома проводилось на фоне использования миорелаксантов, сосудисто-метаболической, противоотечной, десенсибилизирующей терапии, физиотерапевтических процедур и лечебной физкультуры. В 1-й группе аналгезирующая терапия проводилась с использованием декскетопрофена - водорастворимой соли правовращающего энантиомера кетопрофена. Препарат назначался в дозе 25 мг 3 раза в день per os в течение 5 дней с последующей отменой НПВП. Больные 2-й группы также в течение первых 5 дней пребывания в стационаре получали декскетопрофен в суточной дозе 75 мг, но с 6-го по 19-й день им назначался умеренно селективный ингибитор циклооксигеназы 2 (ЦОГ-2) - нимесулид (Нимесил) в дозе 100 мг 2 раза в сутки per os.
   Структура исследования состояла из оценки аналгезирующего эффекта лечения пациентов по показателям 10-балльной визуально-аналоговой шкал (умеренная - до 5, сильная - до 7, очень сильная - до 10 баллов; категорий - спонтанная боль, боль при движении, степень ограничения функции исходно и на фоне терапии). Оценивались также лабораторные показатели крови (креатинин, АсАТ, АлАТ), субъективная переносимость препаратов. Выраженность болевого синдрома при поступлении и результаты лабораторных исследований представлены в табл. 3.   

Результаты исследований
   
У всех пациентов 1-й и 2-й групп отмечен положительный эффект лечения (табл. 4), выражающийся в уменьшении выраженности спонтанной боли, боли при движениях и ограничения двигательной функции.
   Достоверное снижение болевых ощущений было достигнуто во 2-й группе больных, получавших с 6-го по 19-й день нимесулид в суточной дозе 200 мг.
   Исследования показали, что достоверное (p<0,03) снижение интенсивности боли на фоне приема декскетопрофена (рис 1.) регистрировалось в течение первых 90 мин после приема препарата и к 5-м суткам терапии у пациентов с исходным уровнем болевого синдрома >5,5 балла (ВАШ). У пациентов с умеренной и очень сильной болью положительная тенденция была недостоверной (р>0,05).
   Аналгезирующая эффективность декскетопрофена по совокупности клинических данных была расценена исследователями как очень высокая, так как в исследуемых группах отсутствие обезболивающего эффекта не было отмечено ни у одного больного (рис. 2). При этом отмечена особенность выраженности аналгезирующего эффекта на фоне применения декскетопрофена: значительное улучшение состояния отмечено в 59% случаев у пациентов с люмбоишиалгией и в 43% - с цервикобрахиалгией. В 48% случаев у пациентов с болями в шее удалось достигнуть полного регресса болевого синдрома.
   Полученные данные об эффективности обезболивания в зависимости от локализации процесса можно объяснить тем, что у больных с цервикалгией корешковый синдром не регистрировался, а значительная часть болевых ощущений при дорсопатии шейного отдела позвоночника обусловлена, наряду с мышечно-тоническими и миофасциальными расстройствами, дисфункцией межпозвонковых суставов (faset-syndrom). Поражение этих суставов, а также расположенных рядом связок (interspinalis-syndrom) лежит в основе появления шейной боли при движениях головой (недостаточность двигательной функции позвоночника). Дисфункция межпозвонковых суставов устраняется по правилам лечения суставной боли. Появление этого вида боли связано с воспалительным поражением синовиальной оболочки. НПВП декскетопрофен обеспечивал не только выраженный обезболивающий, но и значительный противовоспалительный эффект. Пролонгирование этого эффекта достигалось последующим назначением селективного ингибитора ЦОГ-2 нимесулида, что в 48% случаев могло обеспечить полный регресс боли у больных со скелетно-мышечными расстройствами на уровне шейного отдела позвоночника.
   Учитывая частоту развития побочных эффектов при лечении НПВП как следствие ингибиции конституциональной ЦОГ-1 [6], мы проанализировали частоту побочных эффектов в исследуемых группах (табл. 5). Среди всех участников исследования 4 (13,3%) пациента из 1-й и 4 (13,3%) пациента из 2-й групп отметили нежелательные явления со стороны желудочно-кишечного тракта в виде изжоги (3 пациента), тошноты (2 пациента) и болей в эпигастральной области (3 пациента). У одной пациентки из 2-й группы отмечены аллергические проявления на 14-й день лечения, что может быть связано с использованием витаминных средств. Дополнительных лекарств для лечения нежелательных явлений не потребовалось. Повышения трансаминаз не зарегистрировано (табл. 6). Переносимость препаратов оценена как хорошая у 9 пациентов, у 51 пациента - как очень хорошая.
   Таким образом, результаты исследования показали высокую аналгезирующую эффективность декскетопрофена в суточной дозе 75 мг при использовании его в виде короткого (5 дней) курса монотерапии для лечения острых вертеброгенных болевых синдромов. Быстрое наступление аналгезии сопоставимо с действием внутримышечных инъекций других обезболивающих препаратов, что позволяет применять его в качестве альтернативы инъекционным средствам. Эффективность терапии достоверно повышается при последующем применении нимесулида в течение 14 дней в дозе 100 мг/сут, что целесообразно использовать при затянувшемся обострении. Результаты клинического применения этих препаратов свидетельствуют о достаточно низкой частоте развития гастроэнтерологических осложнений и хорошей индивидуальной переносимости, что согласуется с данными, полученными другими авторами [4, 6], и позволяет рекомендовать их для широкого применения при лечении пациентов с дорсопатиями в стадии обострения.   

Литература
1. Вейн А.М. Болевые синдромы в неврологической практике. М.: Медпресс-информ, 2001.
2. Каменев Ю.Ф. Боль в пояснице при остеохондрозе позвоночника. Петразоводск: ИнтелТек, 2004.
3. Никифоров А.С., Коновалов А.Н., Гусев Е.И. Клиническая неврология. М.: Медицина, 2002; 2: 297-312.
4. Подчуфарова Е.В. Дексалгин в лечении острых болевых синдромов пояснично-крестцовой локализации. Боль. 2005; 2 (7): 41-4.
5. Федин А.И. Дорсопатии (классификация и диагностика). Атмосфера. Нервные болезни. 2002; 2: 2-8.
6. Beltra'n J et al. Comparison of Dexketoprofen trometamol and ketoprofen in the treatment of osteoartritis of the knee. J Clin Pharmacol 1998; 38: 74S-80S.
7. Devereaux MW. Low back pain. Prim Care Clin Office Pract 2004; 31: 33-51.
8. Haldeman S. Low back pain. Current physiologic concepts. Neurol Clin 1999; 17 (1): 1-15.
9. Wall P, Melzack R. Textbook of pain. Edinburgh: Churchill Livingstone, 1999; p. 1143-53.



В начало
/media/consilium/07_02/42.shtml :: Wednesday, 23-May-2007 12:16:25 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster