Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

CONSILIUM-MEDICUM  
Том 09/N 2/2007 ФАРМАКОТЕРАПИЯ В РЕВМАТОЛОГИИ: НОВОЕ В ДОКАЗАТЕЛЬНОЙ МЕДИЦИНЕ

Новое в доказательной медицине Безопасность нимесулида: эмоции или взвешенная оценка?


А.Е.Каратеев, В.Г.Барскова

Институт ревматологии РАМН

Лечение болевого синдрома – наиболее тягостного проявления большинства острых и хронических заболеваний человека, относится к числу первоочередных задач лекарственной терапии. Поэтому препараты, обладающие обезболивающим эффектом, в клинической практике и повседневной жизни используются наиболее часто. Несомненно, лидирующее место среди них занимают нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). Уникальный механизм их фармакологического действия связан с блокадой циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) и подавлением синтеза простагландинов – важнейших медиаторов боли и воспаления. Не вызывает сомнения, что НПВП являются необходимым средством патогенетического воздействия на боль и воспаление любого генеза, при этом их неоспоримыми достоинствами является предсказуемый эффект, удобство применения и доступность для пациентов [1].
   Особое значение НПВП имеют в терапии острых и хронических заболеваний опорно-двигательной системы (ревматических заболеваний), при которых боль и воспаление являются основными клиническими проявлениями. В популяции именно больные с хронической патологией суставов и позвоночника составляют основной круг потребителей НПВП.
   Мировой фармакологический рынок, в том числе и России, насыщен лекарственными средствами класса НПВП, существенно отличающимися по своим фармакологическим и потребительским (цена, качество) свойствам. Широкий выбор НПВП предоставляет лечащему врачу прекрасную возможность индивидуального подбора лекарства, исходя из особенностей пациента и клинической ситуации [2]. В то же время обилие препаратов на фармакологическом рынке приводит к жесткой конкурентной борьбе между фирмами-производителями, естественным образом заинтересованными в эффективной продаже собственных продуктов. При этом наиболее частым аргументом в пользу рекламируемого препарата становится доказательство его большей, чем у конкурентов, безопасности.
   Это действительно веский аргумент, поскольку к проблеме безопасности лечения в последнее время приковано очень большое внимание, и любой лекарственный препарат или метод терапии тщательно оценивается с позиции возможного риска развития осложнений. Число исследований и публикаций, специально посвященных изучению безопасности многих лекарственных средств (НПВП в особенности), существенно превышает число работ по оценке их эффективности. В целом это правильный подход, обоснованный стремлением защитить права пациента, снизить угрозу его жизни и здоровью из-за возможных ятрогенных осложнений, а также повысить бдительность лечащих врачей в отношении этой патологии.
   К сожалению, в ряде случаев информация о нежелательных эффектах тех или иных препаратов носит явно тенденциозный характер, что невольно заставляет задуматься о пристрастности тех, кто данную информацию предоставляет. Примером подобной ситуации является характер освещения проблемы нежелательных эффектов некоторых селективных ЦОГ-2-ингибиторов (с-НПВП).

Рис. 1. Динамика АлАТ, АсАТ, ЩФ у больных с подагрой, принимавших нимесулид (n=81).

Рис. 2. Динамика АлАТ, АсАТ и ЩФ у больных с подагрой, принимавших нимесулид и имевших исходно повышение АлАТ в 2 раза (n=14).


   Этот класс лекарственных средств был специально создан для снижения риска развития серьезных осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), возникающих на фоне приема "традиционных" НПВП (неселективных ЦОГ-2 ингибиторов – н-НПВП). Как известно, риск ЖКТ-осложнений при назначении н-НПВП неизбежен, поскольку он связан со специфическим нежелательным фармакологическим действием для этого класса препаратов – блокадой "физиологической" изоформы ЦОГ-1, играющей важную роль в поддержании многих параметров гомеостаза человеческого организма, в том числе защитного потенциала слизистой оболочки ЖКТ. Этим действием обладают все н-НПВП, поэтому их длительное использование у пациентов с факторами риска развития ЖКТ-осложнений (язвенный анамнез, возраст 65 лет и старше, сопутствующий прием препаратов, повышающих риск кровотечения – низких доз аспирина, антикоагулянтов, глюкокортикоидов), с позиции безопасности терапии нецелесообразно без сопутствующего назначения мощных гастропротекторов [1].
   Появление на фармакологическом рынке с-НПВП позволило во многом решить проблему ЖКТ-осложнений и предоставило возможность более широкого и эффективного проведения анальгетической и противовоспалительной терапии, что расценивается как несомненное достижение современной медицины. Но абсолютно безвредных лекарств не бывает, и с-НПВП, которые, несомненно, безопаснее, чем н-НПВП, способны в редких случаях вызывать нежелательные эффекты.
   Очень широкое использование в клинической практике с-НПВП приводит к тому, что даже редкие побочные эффекты, сообщения о которых появляются в медицинской прессе, становятся доступны суммации и анализу. Выводы, которые могут делать некоторые исследователи при оценке этих данных, могут быть недостаточно взвешенными или чрезмерно эмоциональными. К сожалению, эти выводы зачастую активно преподносятся медицинской общественности, причем в явно некорректном виде.
   Последствием подобного некорректного предоставления данных стал недавний "кризис коксибов", возникший после изъятия из продажи высокоселективного НПВП рофекоксиба в связи с появлением сообщений о его способности вызывать серьезные кардиоваскулярные осложнения. "Тень" от рофекоксиба упала на все высокоселективные ЦОГ-2-ингибиторы (так называемые коксибы), в средствах массовой информации появились предложения существенно ограничить или запретить использование этих препаратов.
   К счастью, анализ данных рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), когортных исследований и исследований по типу случай–контроль, проведенный ведущими экспертами разных стран, позволил определить истинное состояние проблемы. Согласно выводам экспертов, прием НПВП действительно повышает риск развития кардиоваскулярных осложнений, но повышение это на фоне "коксибов" не столь значительно, чтобы его рассматривать как серьезную социальную проблему [1]. Так, по данным P.Scott и соавт., представивших метаанализ данных 12 наблюдательных исследований по типу случай–контроль, относительный риск (ОР) инфаркта миокарда на фоне всех НПВП составляет 1,14 (0,88–1,49), напроксена 1,13 (0,98–1,29), целекоксиба 1,17 (0,97–1,42), ибупрофена 1,19 (1,05–1,35), диклофенака 1,42 (1,23–1,64) и рофекоксиба 1,61 (1,34–1,94) [3].
   Решение проблемы кардиоваскулярных осложнений НПВП заключается не в ограничении или запрещении тех или иных препаратов, а в учете возможных факторов риска развития данных осложнений и своевременной коррекции патологии сердечно-сосудистой системы у пациентов, нуждающихся в анальгетической и противовоспалительной терапии. В нашей стране проблема с использованием "коксибов" заключается вовсе не в их "кардиотоксичности", а в высокой стоимости, делающей эти препараты недоступными для большинства больных.
   Другим примером некорректной информации о безопасности с-НПВП, предоставляемой лечащим врачом, является вопрос о гепатотоксичности нимесулида.
   Нимесулид является одним из наиболее популярных в России НПВП. Этот препарат был синтезирован д-ром G.Moore в биохимической лаборатории ЗМ (подразделение “Riker Laboratories”) и лицензирован в 1980 г. швейцарской фирмой "Helsinn Healthcare SA". Нимесулид появился на фармакологическом рынке в 1985 г. (впервые в Италии, где он остается наиболее популярным НПВП) и сейчас используется в 50 странах мира, в том числе в государствах Европейского Союза, Южной и Центральной Америки, Китае, Индии, странах Юго-Восточной Азии. С момента начала использования и по 2005 г. было проведено 450 млн терапевтических курсов этого препарата [4]. Нимесулид зарекомендовал себя как эффективное средство при ревматических заболеваниях, причем важнейшим его достоинством является мощный и быстрый обезболивающий эффект, что было продемонстрировано в нескольких двойных слепых РКИ [5, 6].
   M.Bianchi и соавт. (2003 г.) в течение 7 дней исследовали анальгетическую эффективность нимесулида (100 мг), сравнивали с таковой целекоксиба (200 мг) и рофекоксиба (25 мг) у 31 больного с остеоартрозом (ОА), испытывавших выраженный болевой синдром (ВАШ более 40 мм). В 1-й день наблюдения нимесулид обеспечил снижение боли в среднем на 27 мм, что было достоверно (p<0,05) больше по сравнению с применением целекоксиба (15 мм) и рофекоксиба (22 мм). К окончанию исследования обезболивающий эффект также был несколько выше при использовании нимесулида: он был оценен как "хороший" или "очень хороший" 53,4% больных (на препаратах сравнения – 46,7 и 50% соответственно) [7]. В более позднем 2-недельном РКИ, в ходе которого сравнивался анальгетический эффект нимесулида (200 мг) и целекоксиба (200 мг) у 44 больных с гонартрозом, было проведено фундаментальное исследование влияния препаратов на важнейший медиатор боли – субстанцию Р. Результаты исследования показали, что нимесулид превосходил целекоксиб не только по клиническому эффекту, оцененному как "хороший" или "очень хороший" 77,3 и 50,0% больных (p<0,05) соответственно, но и по влиянию на концентрацию субстанции Р (исходно/14-й день, пг/мл) – 159±14/103±10 и 144±15/156±8 пг/мл (p<0,05) [8].
   Интересной особенностью этого препарата является его способность, помимо блокады ЦОГ-2, ингибировать фосфодиэстеразу IV и металлопротеиназы – ферменты, играющие важную роль в процессе активации нейтрофилов и фагоцитов, участвующих в развитии воспаления, что позволяет прогнозировать его высокую эффективность при поражении суставов, сопровождающегося острым синовитом [9]. Эта гипотеза была блестяще подтверждена российским опытом применения нимесулида при остром и хроническом подагрическом артрите, характеризующемся чрезвычайно активной местной воспалительной реакцией. В работе, проведенной в Институте ревматологии РАМН группой под руководством В.А.Насоновой, было доказано, что нимесулид, прежде всего благодаря оригинальной лекарственной форме – саше, быстро купирует основные проявления острого подагрического артрита, в том числе и при полиартикулярном поражении. Следует отметить, что при затянувшемся артрите этот препарат был эффективен даже у тех больных, у которых при использовании других НПВП (диклофенак) значимого улучшения состояния не наблюдалось [10].
   Весьма интересен опыт применения нимесулида при ревматоидном артрите. Российское многоцентровое 4-недельное РКИ, в котором изучалась эффективность нимесулида в дозах 200 и 400 мг при раннем ревматоидном артрите (n=268), показало, что этот препарат недостоверно более эффективно купирует боль и способствует уменьшению числа воспаленных суставов, чем диклофенак в дозе 100 и 200 мг [11].
   Способность нимесулида ингибировать активность металлопротеиназ, играющих ключевую роль в процессе деградации суставного хряща, делает перспективным использование этого препарата при ОА. Так, в пилотном исследовании W.Kullich и соавт. (2002 г.) было показано позитивное влияние нимесулида на деградацию хряща у больных с ОА коленных и тазобедренных суставов, оценивающейся по изменению концентрации маркеров катаболизма хрящевой ткани [12]. В настоящее время в Институте ревматологии РАМН в рамках РКИ ДИНАМО проводится 12-месячное исследование эффективности и безопасности нимесулида (Нимесил®) у больных с ОА.
   Новой и перспективной областью применения нимесулида может стать лечение и профилактика злокачественных новообразований [13]. Известно, что селективные ЦОГ-2-ингибиторы обладают противоопухолевым действием, связанным с индукцией клеточного апоптоза и способностью подавлять неоангиогенез [14]. В настоящее время имеется обширный экспериментальный материал, подтверждающий антипролиферативный эффект нимесулида. Так, в работе D.Fodera и соавт. (2004 г.) было показано дозозависимое торможение роста культуры клеток гепатоцеллюлярной карциномы человека под влиянием этого препарата [15]. Y.Pan и соавт. (2003 г.) выявили ингибирующий эффект нимесулида в отношении андрогениндуцированных генов, активно экпрессируемых клетками аденокарциномы предстательной железы – простатического специфического антигена, nK2, FKBP51. Этот механизм, по мнению авторов, позволяет оценивать нимесулид как перспективный агент для химиотерапии рака данной локализации [16]. Интересные результаты были получены в исследовании K.Grimes и соавт. (2006 г.), показавших, что нимесулид способен усиливать антипролиферативный эффект радиотерапии в отношении крупноклеточного рака легких (in vitro и in vivo). Данный эффект связывается не только с влиянием на ЦОГ-2, но в большей степени с подавлением экспрессии цитопротективного гена медиатора NF-kB [17]. Получены также экспериментальные данные о положительном влиянии нимесулида при злокачественных новообразованиях молочных желез, мочевого пузыря, языка и печени [18–21].
   Однако основным достоинством нимесулида, как и других препаратов из группы с-НПВП, является значительно меньший риск развития серьезных ЖКТ-осложнений (не менее чем в 2 раза) по сравнению с традиционными НПВП [1]. По данным популяционного исследования, проведенного в Северной Италии (анализ 10 608 сообщений о побочных действиях НПВП, произошедших с 1988 по 2000 г.), осложнения со стороны ЖКТ у больных, принимавших нимесулид, наблюдались в 10,4% случаев, в то время как подобные явления при использовании диклофенака имели место в 21,2%, кетопрофена – в 21,7%, а пироксикама – в 18,6% [22].
   F.Bradbury (2004 г.) проанализировал число сообщений о нежелательных эффектах со стороны ЖКТ на фоне приема нимесулида и диклофенака в клинической практике Ирландии. Анализ включал группы из 3807 и 3553 больных, принимавших соответствующие препараты. Оказалось, что нимесулид вызывал подобные осложнения в 1,5 раза реже (8,0 и 12,1% соответственно, p<0,05) [23].
   Близкие данные были получены О.Н.Минушкиной (2003 г.) в когортном исследовании безопасности нимесулида в дозе 200 мг/сут, который в течение 1–3 мес принимали более чем 600 российских больных. Суммарная частота ЖКТ-осложнений составила лишь 9%, причем не было выявлено ни одного случая развития желудочно-кишечного кровотечения или перфорации язвы [24].
   В 2003 г. нами было проведено РКИ безопасности нимесулида (Нимесил®) у больных, которым данный препарат назначался непосредственно после заживления НПВП-индуцированных язв и множественных эрозий слизистой оболочки желудка и/или двенадцатиперстной кишки. У пациентов, принимавших нимесил 200 мг/сут в течение 2 мес наблюдения, рецидивы язв были зарегистрированы лишь в 5,6% случаев, в то время как в контрольной группе (диклофенак 100 мг в свечах) – в 33,3% [25].
   Представленные данные подтверждают целесообразность широкого использования нимесулида как препарата, выгодно сочетающего высокую эффективность и относительную безопасность в отношении риска развития осложнений со стороны ЖКТ. Какое-либо ограничение использования нимесулида, несомненно, могло бы весьма негативно отразиться на российских больных, страдающих ревматическими заболеваниями. Поэтому высказывания о высокой гепатотоксичности этого препарата вызывают определенное недоумение и тревогу, тем более что информация о серьезных осложнениях со стороны печени при использовании нимесулида зачастую подается неверно [26]. В 2003 г. в фармацевтической прессе была опубликована короткая заметка, в которой говорится, что "из-за риска фатального поражения печени нимесулид не разрешен (выделено автором) к применению в США, Канаде, Австралии и большинстве стран Западной Европы" [27]. В оном из сетевых медицинских изданий в публикации, посвященной лечению острого респираторного заболевания, нимесулиду дается крайне нелестная оценка: "Недопустимо использование у детей в качестве жаропонижающего нимесулида – НПВП из группы ингибиторов ЦОГ-2. … Из всех НПВП нимесулид является самым токсичным (выделено автором): согласно данным швейцарских исследователей [31], установлена причинно-следственная связь между приемом нимесулида и гепатотоксическими эффектами (желтуха — 90%) … Литература изобилует сообщениями о токсичности этого препарата" [28]. Подобная оценка не только представляется излишне эмоциональной (с учетом того факта, что некоторые генерики нимесулида разрешены к использованию у детей Фармкомитетом России), но и содержит явные неточности.
   Следует сразу определиться, что серьезные гепатотоксические реакции при использовании НПВП являются редкой патологией (возникает примерно у 1 из 10 тыс. больных), несопоставимой по частоте с осложнениями со стороны ЖКТ [26, 29]. Что касается нимесулида, то с 1985 по 2000 г. для этого препарата было зафиксировано всего 192 значимых осложнения со стороны печени, причем серьезным был признан лишь 81 эпизод. Учитывая, что к этому времени нимесулидом было пролечено 280 млн больных, суммарная частота опасных гепатотоксических реакций составляет 0,1 на 100 000 курсов терапии [30].
   EMEA (Общеевропейский орган по надзору за лекарственными средствами), тщательно рассмотрев вопрос о безопасности нимесулида, в 2003 г. принял решение, что гепатотоксичность этого препарата не выше, чем других НПВП, и определил возможность продолжения его использования в странах Европейского союза [31]. В связи с этим российские участники последних двух съездов Сообщества ревматологов Европы (EULAR) могли наблюдать, как активно нимесулид был представлен на сопровождавших конференции выставках его фирмой-разработчиком "Helsinn Healthcare SA". В рамках съездов проводились специальные заседания, на которых обсуждались вопросы эффективности нимесулида, что, конечно, невозможно было бы представить для "запрещенного" препарата.
   Что касается "запрещения" нимесулида в США, Великобритании, Австралии и Канаде, то там он не использовался никогда, потому что "Helsinn Healthcare SA" посчитала продвижение своего продукта на фармакологических рынках этих стран экономически нецелесообразным [32].
   Ранее на страницах журнала "Научно-практическая ревматология" мы сообщали о том, что объективная оценка имеющихся данных литературы не подтверждает высказываемое некоторыми зарубежными авторами мнение о более высокой, чем у других НПВП, гепатотоксичности нимесулида [26]. В частности, это доказывается одним из крупнейших исследований эпидемиологии гепатотоксических реакций, возникающих на фоне приема этого препарата [33]. В этой работе была оценена частота данных осложнений у 397 537 больных (за период с 1997 по 2001 г.), получавших НПВП. Суммарная частота гепатопатий у принимающих НПВП составила 29,8 на 100 000 пациентолет. Относительный риск развития патологии печени составил 1,4 по сравнению с пациентами, не принимавшими НПВП более 12 мес. Анализ частоты инцидентов гепатотоксических реакций, связанных с определенными НПВП, показал, что их частота на фоне приема нимесулида составила 35,3 на 100 000 человеклет, что было ниже, чем на фоне приема диклофенака, кеторолака и ибупрофена – 39,2, 66,8, 44,6 на 100 тыс. пациентолет соответственно [33].
   По данным проспективных исследований эффективности и переносимости этого препарата, изменения лабораторных биохимических показателей, свидетельствующих о патологии печени, встречаются не чаще, чем при использовании других НПВП. Так, при применении нимесулида коротким (не более 30 дней) курсом повышение аланинаминотрансферазы (АлАТ) и аспартатаминотрансферазы (АсАТ) в 2 раза и более отмечается лишь у 0,4% больных. При длительном приеме препарата (до года) частота выявления подобных изменений не превышает 1,5% [34].
   В цитированном выше исследовании эффективности высоких доз НПВП при раннем ревматоидном артрите было показано, что повышение АлАТ более чем в 2 раза у пациентов, получавших нимесулид (400 мг в течение 4 нед, n=72), отмечалось лишь у 4,2% (4,8% при использовании 200 мг диклофенака). Следует учитывать, что у 12,5% из этих пациентов исходно имелась сопутствующая патология гепатобилиарной системы [11].
   Крайне важно отметить, что за весь период использования нимесулида в России (около 10 лет) в российской медицинской литературе не сообщалось ни об одном серьезном осложнении со стороны печени.
   Основная сложность реальной оценки гепатотоксичности нимесулида связана с отсутствием исследований, специально посвященных изучению влияния этого препарата на печень. Из-за большой редкости подобных осложнений весь материал по данному вопросу представляет собой ретроспективный анализ сообщений о спорадических случаях гепатотоксических реакций, возникающих у больных, принимавших нимесулид.
   Представляется, что весьма ценный материал для оценки реальной гепатотоксичности нимесулида имеет наш опыт использования данного препарата у больных с подагрой. Эти пациенты могут считаться группой лиц с сочетанием неблагоприятных факторов, способствующих развитию патологии печени. К ним относятся метаболические нарушения, частое сопутствующее поражение печени (жировой гепатоз) и желчного пузыря (желчно-каменная болезнь), алиментарные нарушения (прием пищи, содержащей большое количество жиров), предшествующее использование н-НПВП (в частности, достаточно гепатотоксичного диклофенака) и прием алкоголя [10].
   Суммарно мы оценили влияние нимесулида на биохимические показатели функции печени у 81 мужчины (средний возраст 53,6±17,2 года) с подагрическим артритом, находившегося на лечении в клинике Института ревматологии с 01.2003 по 06.2004 г. и получавшего в качестве обезболивающего и противовоспалительного средства нимесулид 100–400 мг/сут. Длительность непрерывного приема препарата зависела от индивидуальной клинической ситуации и составляла не менее 2 нед. Исходный средний уровень АлАТ составил 37,3±24,7 Ед (норма – до 30 Ед), АсАТ 25,4±22,9 Ед (норма – до 30 Ед), щелочной фосфатазы (ЩФ) – 169,6±60,3 Ед (норма – до 200 Ед). Следует отметить, что у 14 больных уровень АЛТ до назначения нимесулида более чем в 2 раза превышал норму и в среднем составлял 107,4±67,1 Ед.
   Анализ динамики трансаминаз и ЩФ показал, что в целом в исследуемой группе на фоне приема нимесулида не только не наблюдалось повышения этих ферментов, но отмечалось некоторое снижение их уровня. Так, уровень АлАТ составил 33,6±21,3 Ед, АсАТ 22,03±19,4 Ед, ЩФ 177,4±76,4 Ед (рис. 1). Наиболее важным представляется анализ динамики трансаминаз у больных, исходно имевших значительно (более чем в 2 раза) повышенный их уровень (рис. 2). На фоне приема нимесулида в целом у этих пациентов отмечалось определенное снижение уровня ферментов (что, конечно, является и следствием соблюдения диеты, а также отказа от приема алкоголя, поскольку специальная гепатопротективная терапия не проводилась). Лишь у одного пациента был отмечен эпизод значительного повышения уровня АлАТ (более чем в 5 раз), не сопровождавшийся, однако, какими-либо объективными симптомами, свидетельствовавшими о серьезной гепатотоксической реакции, или значительными изменениями других биохимических показателей крови. Хотя тщательный сбор анамнеза позволял предположить, что причиной этого нежелательного эффекта может быть алкогольный эксцесс, было отмечено, что возвращение уровня трансаминаз к исходному произошло на фоне приема нимесулида.
   Полученные нами данные показали, что у больных с подагрой при лечении нимесулидом не наблюдается отрицательной динамики биохимических показателей, свидетельствующих о повреждении печеночных клеток или холестазе. Особое внимание привлекает тот факт, что практически у всех пациентов, имевших исходно существенное повышение АлАТ, т. е. имеющих повышенный риск гепатотоксических реакций, нимесулид не вызвал ухудшения. Эти данные могут свидетельствовать об отсутствии существенной гепатотоксичности нимесулида и позволяют говорить о возможности его безопасного использования у больных, даже при признаках сопутствующей патологии печени.   

Литература
1. Насонов Е.Л., Лазебник Л.Б., Мареев В.Ю. и др. Применение нестероидных противовоспалительных препаратов. Клинические рекомендации. М., 2006.
2. Насонов Е.Л. Нестероидные противоспалительные препараты (Перспективы применения в медицине). М.: Анко, 2000; 142 с.
3. Scott P, Kingsley G, Smith C et al. Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) and myocardial infarctions (MI): systematic assessment of the available evidence. Arthritis Rheumat 2006; 54, 9 (abstract suppl.): 109.
4. Rainsford K. Nimesulide – a multifactorial approach to inflammation and pain: scientific and clinical consensus. Curr Med Res Opin 2006; 22 (6): 1161–70.
5. Rainsford KD. Current status of the therapeutic uses and actions of the preferential cyclo-oxygenase-2 NSAID, nimesulide. Inflammopharmacology 2006; 14 (3–4): 120–37.
6. Насонов Е.Л. Эффективность и переносимость нестероидного противовоспалительного препарата. Нимесулид: новые данные. РМЖ. 2001; 15: 6–8.
7. Bianchi M, Broggini M. A randomized, double-blind, clinical trial comparing the efficacy of nimesulide, celecoxib and rofecocxib in osteoarthritis of the knee. Drag 2003; 63 (suppl. 1): 37–46.
8. Bianchi M, Broggini M, Balzarini P et al. Effect of nimesulide on pain and synovial fluid concentrations of substance P, interleukin-6, and interleukin-8 in patients with knee osteoarthritis: comparison with celecoxib. Ann Rheum Dis 2006; 65: 225.
9. Camu F, Shi L, Vanlesberghe C. The role of COX-2 inhibitors in pain modulation. Drag 2003; 63 (suppl. 1): 1–7.
10. Барскова В.Г., Якунина И.А., Насонова В.А. Применение нимесила при подагрическом артрите. Тер. арх. 2003; 5: 60–4.
11. Каратеев А.Е., Каратеев Д.Е., Лучихина Е.Л. и др. Эффективность и безопасность монотерапии высокими дозами НПВП при раннем артрите. РМЖ. 2006; 16: 24–9.
12. Kullich W, Niksic F, Klein G. Effect of nimesulide on metalloproteinases and matrix degradation in osteoarthritis: a pilot clinical study. Int J Clin Pract 2002; suppl. 128: 24–30.
13. Renard J, Julemont F, de Leval X, Pirotte B. The use of nimesulide and its analogues in cancer chemoprevention. Anticancer Agents Med Chem 2006; 6 (3): 233–7.
14. Masferrer1 J, Leahy K, Koki A et al. Antiangiogenic and Antitumor Activities of Cyclooxygenase-2 Inhibitors. Cancer Res 2000; 60: 1306–11.
15. Fodera D, D'Alessandro N, Cusimano A et al. Induction of apoptosis and inhibition of cell growth in human hepatocellular carcinoma cells by COX-2 inhibitors. Ann N Y Acad Sci 2004; 1028: 440–9.
16. Pan Y, Zhang J, Gazi M, Young C. The cyclooxygenase 2-specific nonsteroidal anti-inflammatory drugs celecoxib and nimesulide inhibit androgen receptor activity via induction of c-Jun in prostate cancer cells. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2003; 12 (8): 769–74.
17. Grimes K, Warren G, Fang F et al. Cyclooxygenase-2 inhibitor, nimesulide, improves radiation treatment against non-small cell lung cancer both in vitro and in vivo. Oncol Rep 2006; 16 (4): 771–6.
18. Nakatsugi S, Ohta T, Kawamori T et al. Chemoprevention by nimesulide, a selective cyclooxygenase-2 inhibitor, of 2-amino-1-methyl-6-phenylimidazo[4,5-b]pyridine (PhIP)-induced mammary gland carcinogenesis in rats. Jpn J Cancer Res 2000; 91: 886–92.
19. Okajima E, Denda A, Ozono S et al. Chemopreventive effects of nimesulide, a selective cyclooxygenase-2 inhibitor, on the development of rat urinary bladder carcinomas initiated by N-butyl-N-4-hydroxybutyl)nitrosamine. Cancer Res 1998; 58: 3028–31.
20. Shiotani H, Denda A, Yamamoto K et al. Increased expression of cyclooxygenase-2 protein in 4-nitroquinoline-1-oxide-induced rat tongue carcinomas and chemopreventive efficacy of a specific inhibitor, nimesulide. Cancer Res 2001; 61: 1451–6.
21. Denda A, Kitayama W, Murata A et al. Increased expression of cyclooxygenase-2 protein during rat hepatocarcinogenesis caused by a choline-deficient, L-amino acid-defined diet and chemopreventive efficacy of a specific inhibitor, nimesulide. Carcinogenesis (Lond.) 2002; 23: 245–56.
22. Conforti A, Leone R, Moretti U et al. Adverse drug reactions related to the use of NSAIDs with a focus on nimesulide: results of spontaneous reporting from a Northern Italian area. Drug Saf 2001; 24: 1081–90.
23. Bradbury F. How important is 3. Bradbury F. How important is the role of the physician in the correct use of a drug? An observational cohort study in general practice. Int J Clin Pract (Suppl) 2004; 144: 27–32.
24. Минушкин О.Н. Использование препарата “Найз” у больных, страдающих сочетанной патологией суставов и поражением верхних отделов желудочно-кишечного тракта. Науч.-практич. ревматол. 2003; 5: 72–6.
25. Каратеев А.Е., Каратеев Д.Е., Насонов Е.Л. Гастродуоденальная переносимость нимесулида (НИМЕСИЛ, Berlin Chemie) у больных с язвенным анамнезом: первое проспективное исследование безопасности селективных ЦОГ-2-ингибиторов у больных с высоким риском развития НПВП-индуцированных гастропатий. Науч.-практич. ревматол. 2003; 1: 45–8.
26. Каратеев А.Е., Насонова В.А. НПВП-ассоциированная гепатопатия: проблема нимесулида. Научн.-практ. ревматол. 2004; 1: 34–7.
27. "Коротко…" Наша газета (Нижфарм®), 2003; 12.
28. Таточенко В.К. Ребенок с лихорадкой. Лечащий врач, #01/2005. http://old.osp.ru/doctore/2005/01/016.htm
29. McNally P. Поражения печени лекарственными препаратами. В издании: "МакНелли П.Р. Секреты гастроэнтерологии". М.: БИНОМ, 235–47.
30. Boelsterli U. Nimesulide and hepatic adverse affects: roles of reactive metabolites and host factors. Int J Clin Pract 2002; suppl. 128: 30–6.
31. European Medicines Evaluation Agency, Committee for Proprietary Medicinal Products. Nimesulide containing medicinal products. CPMP/1724/04. http://www.emea.eu.int
32. HELSINN’s response. На сайте: HELSINN, 2002, 12. http://www.pharmabiz.com.
33. Traversa G, Bianchi C, Da Cas R et al. Cohort study of hepatotoxity associated with nimesulide and other non-steroidal anti-inflammatory drugs. BMJ 2003; 327: 18–22.
34. Boelsterli U. Mechanisms of NSAID-induced hepatotoxicity: focus on nimesulide. Drug Saf 2002; 25: 633–48.



В начало
/media/consilium/07_02/60.shtml :: Wednesday, 23-May-2007 12:16:27 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster