Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

CONSILIUM-MEDICUM  
Том 09/N 2/2007 РЕВМАТОЛОГИЯ / КЛИНИЧЕСКИЕ НАБЛЮДЕНИЯ

Случай паранеопластической остеомаляции


А.Г.Бочкова

Лаборатория серонегативных спондилоартритов, Институт ревматологии РАМН, Москва

Остеомаляция (размягчение костей) - патология костной ткани, возникающая в результате прекращения или замедления процессов кальцификации и оссификации органического матрикса кости, приводящая к потере твердости и деформациям скелета. Основным механизмом развития остеомаляции является недостаток витамина D (или его метаболитов) или дефицит неорганического фосфора. Причины остеомаляции различны, перечень их представлен на рис. 1.
   Одной из редких причин остеомаляции являются медленно растущие сосудистые и мезенхимальные опухоли, локализующиеся преимущественно в области головы и шеи. Диагноз "остеомаляциия" в начальной стадии и поиск причины заболевания может вызывать затруднения [1, 2]. Приводим описание больного онкогенной остеомаляцией, точный диагноз которой был установлен только через 4 года от начала заболевания.   
   Больной С., 1958 г.р., автослесарь. В 2001 г. в возрасте 43 лет впервые появились боли при ходьбе и ощущение пастозности в области лодыжек. С 2002 г. присоединились боли при ходьбе в области коленных суставов, дистальных отделов стоп, из-за чего больной был вынужден ходить с тростью. Весной 2003 г. после падения на спину развились резкие боли в грудном отделе позвоночника, через несколько недель после травмы присоединились боли в области ребер спереди, усиливающиеся при кашле, чиханье, движениях, усилились боли в коленных суставах, стопах. Принимал анальгетики, нестероидные противовоспалительные препараты со слабым положительным эффектом. В 2003 г. проведено обследование в одном из ревматологических стационаров г. Москвы. На рентгенограммах коленных и голеностопных суставов выявлен незначительный околосуставный остеопороз и небольшое сужение щелей коленных суставов. В анализах крови, кроме повышения уровня мочевой кислоты и активности щелочной фосфатазы (менее чем в 1,5 раза), изменений не выявлено. Подозрение на остеоартроз коленных суставов, подагрический артрит и остеохондроз позвоночника. Лечение без эффекта.
   В 2004 г. обследован в Институте ревматологии. Передвигается на костылях. Жалобы на распространенные боли и слабость в ногах при ходьбе, боли в грудном, поясничном отделах позвоночника, в ребрах при движениях, чиханье, кашле; судороги в кистях и стопах при движениях; уменьшение роста. Гиперстенического телосложения, c избыточной массой тела. Суставы внешне не изменены, движения в них в полном объеме, хотя болезненны (в коленных суставах). Пальпация коленных, голеностопных суставов, суставов дистальных отделов стоп, остистых отростков грудного отдела позвоночника, передних отделов всех ребер болезненна. Сила мышц сохранена. Тоны сердца ясные, ритмичные, единичные редкие экстрасистолы, артериальное давление 140/80-150/90 мм рт. ст. Со стороны других внутренних органов изменений при осмотре не выявлено. Дизурии, полиурии нет. Невролог при осмотре больного изменений не выявил. С 2000 г. пациент страдает вазомоторным ринитом, в связи с чем почти ежедневно пользуется глазолином (капли в нос).
   Проведена сцинтиграфия скелета, выявлено накопление радионуклида в области передних отделов всех ребер, позвоночника, бедренных, большеберцовых и ряде других костей (рис. 2). На рентгенограмме органов грудной клетки отмечены переломы ребер справа (рис. 3). На рентгенограммах коленных и голеностопных суставов выявлено распространенное повышение прозрачности костей и линейные зоны костной перестройки (зоны Лоозера) в области проксимальных и дистальных метадиафизов больших берцовых костей. При магнитно-резонансной томографии (МРТ) коленных суставов (рис. 4) выявлены широкие линейные зоны изменения интенсивности сигнала в области метафизов больших берцовых костей и метафизов бедренных костей, ряд из которых соответствовал по локализации зонам Лоозера на рентгенограммах. Подобные линейные зоны изменения интенсивности сигнала отмечены при МРТ в отдельных плюсневых костях. На МРТ поясничного отдела позвоночника выявлялась двояковогнутая форма тел позвонков (рис. 5).
   Общий анализ крови не изменен, скорость оседания эритроцитов 3 мм/ч. При биохимическом исследовании крови отмечено стойкое повышение активности щелочной фосфатазы (3-3,5 раза), непостоянное небольшое снижение фосфора и нормальный уровень кальция (см. таблицу). Другие показатели, в том числе уровень глюкозы, креатинина, АлАТ, АсАТ, креатинфосфокиназы, не изменены. Относительная плотность мочи 1025, рН 6,0, клеточный осадок без изменений.

Рис. 1. Основные причины развития остеомаляции.

1. Недостаток витамина D или его метаболитов
А. Недостаточное поступление с пищей витамина D (преимущественно растительная пища).
Б. Недостаточное ультрафиолетовое облучение (преимущественно у пожилых людей).
В. Нарушения всасывания витамина D (синдром мальабсорбции) при заболеваниях тонкого кишечника (спру, целиакия, болезнь Крона), хирургических операциях на нем или вследствие недостаточной секреторной функции поджелудочной железы.
Г. Нарушение метаболизма витамина D вследствие заболеваний печени [дефект продукции 25(ОН)D3], хронической почечной недостаточности, врожденной недостаточность 1-альфа-гидроксилазы, отсутствия или нарушения функции рецепторов к кальцитриолу.
Д. Повышенное разрушение витамина D (воздействие некоторых лекарственных препаратов - барбитуратов, фенитоина и др.).
2. Недостаток неорганического фосфата
А. Пониженная канальцевая реабсорбция фосфатов (синдром Фанкони, врожденный или приобретенный, в том числе при миеломной болезни, амилоидозе, болезни Шегрена, опухолях), метаболический ацидоз.
Б. Нарушения всасывания (длительный прием невсасывающихся антацидных препаратов), повышенное выведение фосфатов (мальабсорбция, гемодиализ).
В. Опухолевая остеомаляция.
3. Ингибирование минерализации костной ткани бисфосфонатами, фторидами, алюминием.
4. Другие (несовершенный остеогенез, гипофосфатазия).

Показатели кальция, фосфора в крови и моче больного С.

Показатель

Дата исследования (2004 г.)

Норма
06.09 10.09 14.09 27.09 01.10
Сыворотка крови
кальций, ммоль/л 2,5 2,5 2,2 2,6 2,6 2,0-2,7
фосфор, ммоль/л 0,81 0,83 0,6 0,9 0,6 0,87-1,45
щелочная фосфатаза, Ед/л 610 563 614 661 611 55-170
Моча
суточная экскреция кальция, ммоль/л 6,4 - - 6,9 - 3,0-6,0
суточная экскреция фосфора, ммоль/л 20,7 - - 13,2 - 10,0-32,0

Рис. 2. Сцинтиграфия скелета: интенсивное накопление радиофармпрепарата в ребрах, позвоночнике,
головках и дистальных эпифизах бедренных костей, проксимальных и дистальных эпифизах большеберцовых костей, акромиальных отростках лопаток, головке правой плечевой кости.

Рис. 3. Переломы ребер.

Рис. 4. Линейные зоны изменения интенсивности сигнала в области дистального метафиза левой бедренной кости и проксимального метафиза левой большеберцовой кости.

   Клубочковая фильтрация и канальцевая реабсорбция эндогенного креатинина (проба Реберга) в пределах нормы. Почечная реабсорбция фосфора в норме (95%); паратгормон в сыворотке 105 пг/мл (норма 11-62).
   При обследовании внутренних органов отмечено наличие конкрементов в лоханках почек (ультразвуковое исследование - УЗИ), признаки стеатоза печени (УЗИ), диффузные изменения миокарда левого желудочка (небольшое снижение сегмента ST во всех отведениях), диффузное усиление легочного рисунка (рентгенография).   
   Таким образом, ведущими в клинической картине были генерализованный болевой синдром, чувство слабости в нижних конечностях и признаки распространенной костной патологии: множественные очаги накопления радионуклида в костях, зоны костной перестройки (зоны Лоозера) и стойкое повышение щелочной фосфатазы в крови, что расценено как следствие остеомаляции. Небольшое повышение уровня паратгормона было расценено как компенсаторное (вторичный гиперпаратиреоз) в ответ на снижение уровня фосфатов в крови. Для установления этиологии остеомаляции тщательно изучен анамнез, в том числе семейный, образ жизни, характер питания, оценена канальцевая реабсорбция фосфора и кальция. Убедительных данных о наличии канальцевых нарушений (приобретенный синдром Фанкони, миеломная болезнь, болезнь Шегрена) не получено. Обсуждалась возможность токсического влияния на скелет (в течение 15 лет до развития заболевания работа пациента была связана с алюминиевым производством), однако длительное время, прошедшее с момента прекращения возможной интоксикации до начала клинических проявлений, вызвало сомнение в значимости этой причины. Клинических признаков мальабсорбции выявлено не было, хотя специальных исследований в этом отношении не проводилось. Проводился поиск костных, мягкотканных и сосудистых опухолей как одной из нечастых, но известных причин остеомаляции. Данные осмотра, сцинциграфии скелета, МРТ головы, консультации специалистов (оториноларинголога, уролога и др.) убедительных данных в пользу этих опухолей не показали.
   Установлен диагноз гипофосфатемической остеомаляции неуточненного генеза. Начато лечение a-кальцидолом (4, затем 7 мкг/сут), остеогеноном и глицерофосфатом кальция. Отмечено некоторое уменьшение болей в позвоночнике и ребрах, но оссалгии и мышечная слабость, а также повышенный уровень щелочной фосфатазы в крови оставались, передвигаться больной мог по-прежнему только на костылях.
   В феврале 2005 г. у больного внезапно возникло обильное носовое кровотечение. Оториноларинголог диагностировал хоанальный полип. Биопсия полипа выявила ацинозноклеточную опухоль правой половины носа. Дальнейшее лечение проводилось в онкологической клинике: после нескольких курсов лучевой терапии в конце 2005 г. проведено хирургическое радикальное удаление опухоли. Через 3 нед после операции значительно уменьшились боли в костях, мышечная слабость, больной постепенно начал самостоятельно передвигаться по дому. Осмотрен в июне 2006 г.: ходит без помощи костылей, болей в костях нет. Уровень щелочной фосфатазы 536 Ед/л, кальция крови 2,08 ммоль/л, фосфора 1,7 ммоль/л.
   Таким образом, после радикального удаления опухоли наступил регресс клинических проявлений остеомаляции.   

Обсуждение
   
Онкогенная остеомаляция - редкий паранеопластический синдром, при котором наблюдается резистентная к витамину D остеомаляция, обычно обусловленная нарушением канальцевой реабсорбции фосфатов.
   Предполагается, что опухоли, вызывающие остеомаляцию, могут секретировать вещества, подавляющие транспорт фосфатов и синтез 1,25(ОН)2D3 в проксимальных канальцах почек. В настоящее время выделен маркер онкогенной остеомаляции - FGF-23 (fibroblast growth factor 23), который, по-видимому, играет ключевую роль в поддержании гомеостаза фосфатов [2, 3]. При синдроме Фанкони (как врожденном, так и приобретенном) уровень FGF-23 снижен или не изменен.
   Опухоли, сопровождающиеся остеомаляцией, являются обычно доброкачественными, неинвазивными, гистологически описываются как мезенхиомы, оссифицирующие и неоссифицирующие фибромы, гемангиомы, гигантоклеточные остеоидные остеомы, невромы, нейрофибромы. Их выявление с помощью обычных методов обследования (рентгенография, УЗИ) затруднено. Чаще всего они локализуются в придаточных пазухах носа, области шеи, в нижней челюсти, реже - в костях таза и нижних конечностей. Поэтому при подозрении на онкогенную остеомаляцию рекомендуется проводить томографические исследования придаточных пазух носа, нижней челюсти и черепа [4]. После радикального удаления опухоли остеомаляция исчезает.
   Уточнение этиологии остеомаляции у нашего пациента было затруднено. Поиск опухолей проводился, но как выяснилось позже, должного значения не придавалось неблагополучным признакам со стороны носа, наблюдавшимся у пациента в течение нескольких лет до начала остеомаляции, которые расценивались оториноларингологами как вазомоторный ринит.

Литература
1. Ревматические болезни. Под ред. акад. В.А.Насоновой, Н.В.Бунчука. М., 1997; стр. 446-451.
2. Nelson A et al. Clinical case seminar: Fibroblast growth factor 23: a new clinical marker for oncogenic osteomalacia. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88 (9): 4088-94.
3. Kaul M et al. Tumor-induced osteomalacia. Clin Rheumatol 2007; Jan. 16: [Epub ahead of print].
4. Fukumoto S, Yamashita T. Fibroblast growth factor-23 is the phosphaturic factor in tumor-induced osteomalacia and may be phosphatonin. Curr Opin Nephrol Hypertens 2002; 11 (4): 385-9.



В начало
/media/consilium/07_02/7.shtml :: Wednesday, 23-May-2007 12:16:27 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster