Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

CONSILIUM-MEDICUM  
Том 09/N 2/2007 НЕВРОЛОГИЯ / ЦЕРЕБРОВАСКУЛЯРНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ

Место статинов и антагонистов кальция в первичной и вторичной профилактике ишемического инсульта


О.Г.Смоленская

Уральская государственная медицинская академия, Городская больница №41, Екатеринбург

В мире ежегодно более 10 млн человек переносят ишемический инсульт. Россия по этому показателю, к сожалению, занимает одно из первых мест: в России ежегодно страдает от этой тяжелой инвалидизирующей патологии 450-500 тыс человек. Ранняя 30-дневная летальность после ишемического инсульта составляет более 30%, а в течение первого года после инсульта умирает около 50% больных. По данным Национального регистра инсульта, средняя заболеваемость инсультом в России составляет 3,45 чел на 1000 населения в год [1].
   Постинсультная инвалидизация занимает одно из первых мест среди всех причин инвалидности. Лишь около 20% больных, перенесших инсульт, возвращаются к активной профессиональной деятельности. Около 40% остаются тяжелыми инвалидами, часто требующими постороннего ухода. Естественно, это заболевание является огромной медико-социальной проблемой, так как ведет к уменьшению количества работоспособного населения в стране, а уход за больными тяжелым бременем ложится на плечи государства и родственников.
   Решающее значение в снижении смертности и инвалидизации после перенесенного инсульта принадлежит первичной и вторичной профилактике, которая заключается в превентивном лечении бессимптомных больных с выраженными факторами риска развития инсульта и активным снижением риска повторного инсульта у переболевших пациентов.
   Большинство острых нарушений мозгового кровообращения являются ишемическими и патогенетически тесно связаны с развитием атеросклероза экстра- и интракраниальных сосудов. Особо неблагоприятным считается расположение атеросклеротических бляшек в области бифуркации сонной артерии и во внутренней сонной артерии [2]. Деструкция этих бляшек с образованием микротромбов может привести к артериальной микроэмболии церебральных сосудов и развитию соответствующей клинической картины.
   Анализ факторов риска, распространенных среди пациентов, перенесших ишемический инсульт, показывает, что на первом месте стоит артериальная гипертония (АГ) и тесно связанное с ней утолщение комплекса интима-медиа (intima-media thickness - IMT) сонных артерий, за ними следуют болезни сердца, ведущие к тромбоэмболическим осложнениям, дислипидемия, курение, стресс и сахарный диабет типа 2 [3]. Таким образом, основными являются два тесно связанных патологических процесса (АГ и атеросклероз), которые приводят к развитию острых церебральных катастроф. По аналогии со "смертельным квартетом" (АГ, инсулинорезистентность, дислипидемия и ожирение) при метаболическом синдроме, можно говорить о "смертельном трио" (АГ, дислипидемия - ДЛП и IMT), которое приводит к развитию ишемического инсульта, тяжелой инвалидности и смерти у многих сосудистых больных.
   Коварство АГ заключается в том, что она длительное время протекает малосимптомно, с незначительными клиническими проявлениями и исподволь оказывает повреждающее действие на органы-мишени, одним из которых является головной мозг. Выраженные сначала функциональные, а затем органические изменения церебральных сосудов и вещества головного мозга приводят к развитию тяжелых диффузных изменений в виде гипертонической энцефалопатии, множественных мелких лакунарных некрозов и локальных изменений в виде ишемического инсульта. Присоединение церебрального атеросклероза или атеросклероза сосудов брахеоцефальной зоны способствует дальнейшему ухудшению кровоснабжения мозга и прогрессированию церебральной недостаточности.
   До 3% всех ишемических инфарктов мозга протекает бессимптомно. Детальное обследование состояния интра- и экстракраниальных сосудов и вещества головного мозга с помощью компьютерной томографии и магнитно-резонансной томографии (МРТ) позволяет выявить тесную взаимосвязь атеросклеротического поражения сонных артерий с развитием гемодинамически значимых стенозов и частотой ишемических изменений головного мозга. "Немые" ишемические очаги в виде лакунарных некрозов выявляются в этой группе больных в 15-30% случаев, а у больных после транзиторных ишемических атак такие очаги встречаются в 45-47% случаев [4].
   По результатам наблюдения в нашей клинике, при проведении МРТ головного мозга 125 больным АГ II степени с высоким сосудистым риском (средний возраст 52,8±5,4 года) наличие лакунарных некрозов выявляется у 18-20% больных, то есть значительно чаще, чем у здоровых нормотоников соответствующего пола и возраста. Присоединение атеросклеротических изменений сосудов брахеоцефальной зоны даже без выраженных стенотических изменений в них ведет к дальнейшему увеличению ишемических очагов в головном мозге.
   Большое значение как фактора риска развития ишемического инсульта имеет толщина IMT сонных артерий. В исследовании SMART (Second Manifestation of Arterial Disease) при ультразвуковом исследовании сонных артерий у 2374 больных с установленными сосудистыми заболеваниями было выявлено, что увеличение общего IMT ассоциируется с высоким риском сосудистых эпизодов. Самым высоким был относительный риск развития ишемического инсульта (HR 2,07 при 95% CI 1,38-3,11). Эта связь была независима от пола, возраста, наличия атеросклеротических изменений сонных артерий и выявлялась у больных с ишемической болезнью сердца (ИБС), поражением периферических артерий, инсультом и транзиторными ишемическими атаками - ТИА [5]. Это подчеркивает самостоятельное значение IMT сонных артерий как независимого фактора риска развития ишемического инсульта. Хорошо известно, что увеличение IMT является следствием воздействия на сосудистую стенку повышенного артериального давления, то есть следствием АГ. Таким образом, еще раз доказана тесная патогенетическая связь трех патологических состояний: АГ, атеросклероз и увеличение IMT.
   Представление об атеросклерозе как о системном заболевании аорты и артерий является общепризнанным. Это подтверждается результатами многих многоцентровых исследований, в которых была установлена тесная связь изменений сосудистой стенки в разных бассейнах и более частое развитие острых коронарных событий у больных с атеросклерозом периферических артерий и артерий брахеоцефальной зоны [6-8].
   Роль изменений липидного спектра с достоверным повышением общего холестерина (ХС) и ХС липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) как факторов риска развития атеросклероза хорошо изучена и имеет огромную доказательную базу [9, 10].

Рис. 1. Вторичные конечные точки в исследовании ASCOT-BPLA.
Фатальный и нефатальный инсульт (а), все сердечно-сосудистые события (в), сердечно-сосудистая смертность (с), общая смертность (d).

Рис. 2. Относительный риск развития коронарных событий в разные периоды наблюдения в ASCOT-LLA.
*Количество событий на 1000 человеколет.

 

Рис. 3. Относительный риск развития инсульта в различные периоды наблюдения в ASCOT-LLA.
*Количество событий на 1000 человеколет.

Рис. 4. Влияние аторвастатина на уровень ОХС (а) и ХС ЛПНП (b) в исследовании ASCOT-BPLA.

Рис. 5. Влияние аторвастатина по сравнению с плацебо на конечную точку в исследовании ASCOT-BPLA при применении амлодипина (а) и атенолола (b).

Таблица 1. Относительный риск первичных и вторичных конечных точек в исследовании SPARCL

Конечные точки Аторвастатин (n=2365) Плацебо (n=2366) p* HR (95% CI) p
Первичные конечные точки
Нефатальный или фатальный инсульт 265 (11,2%) 311 (13,1%) 0,05 0,84 (0,71-0,99) 0,03
Нефатальный инсульт 247 (10,4%) 280 (11,8%) 0,14 0,87 (0,73-1,03) 0,11
Фатальный инсульт 24 (1,0%) 41 (1,7%) 0,04 0,57 (0,35-0,95) 0,03
Вторичные конечные точки
Инсульт или ТИА 375 (15,9%) 476 (20,1%) <0,001 0,77 (0,67-0,88) <0,001
ТИА 153 (6,5%) 208 (8,8%) 0,004 0,74 (0,60-0,91) 0,004
Большие сердечно-сосудистые события 334 (14,1%) 407(17,2%) 0,005 0,80 (0,69-0,92) 0,002
Примечание. Считается только первое событие для больного. Достоверность различий считается по логарифмическому тесту.
Количество больных в субгруппах отличалось от общего, включенных в исследование, так как многие больные имели множественные явления. Реваскуляризация касалась коронарных, сонных и периферических сосудов.
*Достоверность между больными, получавшими аторвастатин или плацебо.

Таблица 2. Влияние аторвастатина и плацебо на фатальную ИБС и нефатальный инфаркт миокарда, фатальный и нефатальный инсульт при амлодипиновом и атенололовом режиме лечения

Конечные точки и режим лечения

Аторвастатин

Плацебо

HR (95%CI) p
абс. (%) число на 1000 человеколет абс. (%) число на 1000 человеколет
Нефатальный инфаркт миокарда и фатальная ИБС
амлодипин 38 (1,5) 4,6 80 (3,1) 9,8 0,47 (0,32-0,69) 0,00007
атенолол 62 (2,45) 7,5 74 (2,95) 9,0 0,84 (0,60-1,17) 0,295
Фатальный и нефатальный инсульт
амлодипин 35 (1,4) 4,2 50 (2,0) 6,1 0,69 (0,45-1,06) 0,088
атенолол 54 (2,1) 6,5 71 (2,7) 8,6 0,76 (0,53-1,08) 0,129

   Значение АГ в развитии атеросклероза исследовано в меньшей степени. При обследовании в нашей клинике 86 больных (средний возраст 48,7±5,2 года, 80 мужчин и 6 женщин) АГ II степени со средним и высоким сосудистым риском и отсутствием клиники ИБС, по данным велоэргометрии и холтеровского мониторирования ЭКГ, были выявлены значительные атеросклеротические изменения коронарных сосудов. Всем больным проводили компьютерную томографию коронарных артерий с использованием визипака в качестве контрастного вещества на спиральном компьютерном томографе "Somatom Sensation 16" ("Siemens"). Оценивали состояние стенки левой коронарной артерии, передней межжелудочковой артерии, огибающей артерии и правой коронарной артерии до сосудов третьего порядка с визуализацией "мягких" и кальцинированных атеросклеротических бляшек, приводящих к стенозированию сосуда или расположенных в стенке сосуда и не вызывающих сужение просвета сосуда и затруднение кровотока. Группой сравнения явились 60 больных ИБС без инфаркта миокарда в анамнезе, сопоставимые по полу и возрасту. Частота поражения коронарных сосудов при АГ составила 62,8% (54 больных) и не имела достоверных различий с группой сравнения. Однососудистое поражение установлено у 21 больного из 54 (38,9%), двухсосудистое - у 20 человек (37%), трехсосудистое - у 13 (24,1%). Наиболее часто изменения касались передней межжелудочковой артерии и были выявлены у 44 больных. Гемодинамически значимых стенозов обнаружено не было. У 10 (18,5%) больных были визуализированы "мягкие" атеросклеротические бляшки, которые наиболее часто являются причиной острых сосудистых катастроф. Атеросклеротических бляшек, вызывающих стеноз коронарной артерии, было достоверно больше у больных ИБС. При распределении больных АГ в 2 подгруппы по уровню общего ХС (ОХС; подгруппа А - ОХС>5,2 ммоль/л, 58 человек и подгруппа Б - ОХС<5,2 ммоль/л, 28 человек) не было выявлено достоверных различий в изменениях коронарных артерий. Этот факт подтверждает независимость АГ как фактора риска развития атеросклероза и большую важность своевременной профилактики и адекватного лечения АГ для предупреждения прогрессирования атеросклероза и всех с ним связанных сосудистых осложнений.
   Вопросам первичной и вторичной профилактики ишемического инсульта в настоящее время придается очень большое значение и, несомненно, они тесно перекликаются с профилактикой и лечением АГ и атеросклероза. В связи с этим в Европейских рекомендациях 2003 г. и в отечественных рекомендациях 2004 г. по лечению атеросклероза показания к назначению гиполипидемической терапии оцениваются по риску осложнений не только ИБС, но и цереброваскулярной болезни. Уровень ОХС и ХС ЛПНП при вторичной профилактике не играет ведущей роли для начала медикаментозного лечения. Важно снижение уровня ОХС от исходного не менее чем на 40%: в этом случае можно с большим основанием надеяться на успех лечения, снижение острых сосудистых катастроф и смертности у больных данных групп [11].
   Первичная и вторичная профилактика инфаркта миокарда и острого коронарного синдрома изучены детально, существуют общепринятые стандарты лечебной тактики. Существуют разные мнения по тактике ведения и выбору лекарственных препаратов у пациентов с цереброваскулярной болезнью и ишемическим инсультом как острым катастрофическим проявлением этой болезни.
   Принципы проведения гипотензивной терапии при церебральной сосудистой патологии в целом соответствуют общим подходам к лечению АГ и складываются из непрерывности и регулярности лечения, назначения препаратов с доказанной эффективностью и безопасностью, применения комбинации лекарственных средств, использования препаратов с максимально выраженными органопротективными свойствами.
   До настоящего времени нет единого мнения относительно оптимального уровня артериального давления (АД) для больных с выраженной цереброваскулярной болезнью. С позиций неврологов эти цифры значительно выше (160-180/ 95-105 мм рт. ст.), чем нормальное АД по Российским рекомендациям 2004 г. (АД) [12], и необходимы для поддержания нормальной перфузии головного мозга [13]. С позиций кардиологов более активное снижение АД связано прежде всего с уменьшением риска развития цереброваскулярных осложнений и ишемического инсульта. Так, по данным исследования UK-TIA [14], уменьшение систолического АД на 12 мм рт. ст., а диастолического АД на 5 мм рт. ст. способствует уменьшению риска повторного ишемического инсульта на 34%.
   В распоряжении практикующих врачей в настоящее время имеется огромное количество лекарственных препаратов различного механизма действия, позволяющих снизить систолическое и диастолическое АД и уровень атерогенных фракций липидного спектра. Учитывая возможность разных комбинаций данных препаратов, бывает очень трудно правильно сориентироваться в этом разнообразии и выбрать максимально эффективную тактику лечения.
   Одним из самых крупномасштабных многоцентровых исследований последних лет, позволяющих выяснить наиболее оптимальную тактику лечения больных АГ, является исследование ASCOT (The Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial) [15]. В исследовании наблюдались 19257 больных АГ в возрасте от 40 до 79 лет. Все включенные больные, кроме АГ, имели не менее трех дополнительных фактора риска: гипертрофию миокарда левого желудочка, сахарный диабет типа 2, инсульт или ТИА в анамнезе, мужской пол, возраст старше 55 лет, микроальбуминурию (МАУ) или протеинурию, курение, коэффициент атерогенности более 6,0, семейный анамнез ранней ИБС. Дизайн исследования организован таким образом, чтобы выяснить, какой режим лечения АГ способствует наиболее эффективному снижению частоты нефатальных инфарктов миокарда и фатальной ИБС. Кроме того, анализировалось влияние лечения на общую смертность, частоту инсультов, коронарные эпизоды, сердечно-сосудистую смертность и др. Все больные были рандомизированы дважды в соответствии двум направлениям исследования: ASCOT-BPLA - гипотензивная ветвь и ASCOT-LLA - гиполипидемическая ветвь. При первой рандомизации (BPLA) больные были разделены на две группы: группа лечения на основе амлодипина (9639 больных) и группа лечения на основе атенолола (9618 больных). Лечение проводилось открытым способом, для достижения целевого уровня АД менее 140/90 мм рт. ст. сначала титровали дозу основных препаратов, затем в амлодипиновой группе добавляли ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) периндоприл, а в атенололовой группе - тиазидный мочегонный препарат. Вторая рандомизация проводилась среди 10 305 больных АГ с тремя или более перечисленными выше факторами риска и ОХС>6,5 ммоль/л. Половина больных получали 10 мг аторвастатина, остальные - плацебо. Уровень ХС ЛПНП в обеих подгруппах составил 3,4 ммоль/л. Этот уровень является пороговым для начала гиполипидемической терапии больных с высоким риском согласно ATP III. То есть для большинства больных в исследовании ASCOT назначение аторвастатина было необязательным согласно стандартам ATP III по уровню ХС ЛПНП, и этим была обоснована возможность проведения плацебо-контролируемого исследования ветви ASCOT-LLA [16]. Обе ветви исследования были остановлены досрочно через 3,3 года в связи с достоверно меньшим количеством первичных конечных точек в группе лечения, основанной на амлодипине, и в группе больных, получавших аторвастатин. Относительный риск нефатального инфаркта миокарда и фатальной ИБС был на 36% (p=0,005) ниже у больных, получавших аторвастатин. Эти данные подтверждают, что клиническое состояние больного (наличие ИБС или ишемической болезни головного мозга), а не уровень ОХС и ХС ЛПНП, должно быть решающим моментом в инициации антиатеросклеротической терапии статинами при вторичной профилактике ИБС и цереброваскулярной болезни (ЦВБ). Кроме того, результаты исследования ASCOT явились поводом для ужесточения целевых уровней ХС ЛПНП: для больных с очень высоким риском менее - 1,8 ммоль/л, а для больных с высоким риском - менее 2,6 ммоль/л [17].
   При анализе результатов гипотензивной части ASCOT-BPLA, которая включила 106 153 человеколет наблюдений, было установлено, что различный режим гипотензивной терапии почти не влиял на уровень АД. Терапия, основанная на амлодипине, оказывала недостоверное 10% снижение частоты исходов комбинированной первичной конечной точки. При проведении субанализа результатов этой части ASCOT относительно влияния разных режимов гипотензивной терапии на снижение частоты инсульта ситуация оказалась совершенно иной. В группе амлодипина было достигнуто достоверное снижение относительного риска развития инсульта на 23% (327 случаев в группе амлодипина против 422 случаев в группе атенолола), HR 0,77; CI 0,66-0,89; p=0,0003 (рис. 1).
   Это влияние на развитие инсульта нельзя объяснить только гипотензивным действием амлодипинового режима лечения. Возможно, имеет значение разное влияние лечения на центральное давление в аорте. В рамках ASCOT было проведено дополнительное исследование CAF_ (The Conduit Artery Functional Endpoin Study), в результате которого были подтверждены два важных момента. Во-первых, давление в периферических сосудах (на плече) часто не соответствует давлению в аорте, а именно давление крови в аорте более сильно влияет на частоту развития сердечно-сосудистых осложнений, таких как инфаркт миокарда и ишемический инсульт. Во-вторых, были проанализированы данные 2073 пациентов из исследования ASCOT и установлено, что в группе амлодипина центральное давление было на 4,3 мм рт. ст. ниже, чем в группе атенолола. По-видимому, этого хватило для влияния на первичные конечные точки и инсульт.
   Кроме того, в ряде исследований (PREVENT, INSIGHT, ELSA), проведенных с разными блокаторами кальциевых каналов, было показано их положительное влияние на торможение IMT, что прежде всего является независимым фактором риска ишемического инсульта. В исследовании PREVENT 417 больных с ангиографически подтвержденной ИБС и АГ в течение 3 лет применяли амлодипин в дозе 10 мг/сут. По окончании исследования было установлено достоверное (p=0,007) уменьшение прогрессирования IMT сонной артерии почти в 4 раза у больных, получающих амлодипин (-0,0126 мм) по сравнению с группой плацебо (+0,033 мм) [18]. Таким образом, установлено, что адекватная гипотензивная терапия, основанная на амлодипине, предупреждает развитие и прогрессирование ЦВБ, в том числе первичных и повторных ТИА и ишемического инсульта.
   При анализе гиполипидемической ветви ASCOT-LLA было получено достоверное положительное влияние на первичную конечную точку. Снижение риска развития нефатального инфаркта миокарда и фатальной ИБС наблюдалось с 30-го дня приема аторвастатина и составило 83% (p=0,058). Со временем (через 90, 180 дней, 1, 2 и 3,3 года) эффект снижения риска несколько уменьшился и составил 36% к концу исследования, но всегда оставался высокодостоверным (рис. 2).
   Влияние на частоту развития инсульта было иным. Снижение относительного риска частоты развития ишемического инсульта появлялось в начале исследования (-34%) и было постоянным в течение всего наблюдения. Через 2 года снижение риска составило 29% (p=0,05), а к концу исследования - 27% (p=0,02) (рис. 3).
   Большое значение в действии аторвастатина имеют так называемые нелипидные, плейотропные эффекты, с которыми связаны эффекты исследования ASCOT-LLA. К ним относятся ранняя стабилизация атеросклеротической бляшки, восстановление нормальной функции эндотелия, положительное влияние на синтез эндотелийзависимого фактора релаксации сосудов и уменьшение оксидативного стресса, противовоспалительный эффект.
   Данные, полученные в ASCOT-LLA, подтверждают различный эффект статинов на коронарные и церебральные сосуды, что требует дальнейшего изучения. Положительное влияние аторвастатина на частоту развития инсульта подтверждается и в других исследованиях, особенно это важно для больных с очень высоким сосудистым риском и наличием сахарного диабета типа 2. Так, в исследовании CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study) было показано снижение на 48% риска развития инсульта у 3000 больных сахарным диабетом типа 2 на фоне терапии аторвастатином [19].
   В более позднем исследовании SPARCL (The Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels) по вторичной профилактике инсульта было показано влияние 80 мг/сут аторвастатина у больных, которое за 1-6 мес до включения в исследование перенесли ишемический инсульт или ТИА. Все больные имели уровень ХС ЛПНП от 2,6 до 4,9 ммоль/л и не страдали ИБС. Средняя длительность наблюдения составила 4,9 года. К концу наблюдения уровень ХС ЛПНП в группе получавших аторвастатин составил 1,9 ммоль/л, а в группе плацебо - 3,3 ммоль/л. При этом за время наблюдения фатальный и нефатальный инсульт перенесли 265(11,2%) больных, получавших аторвастатин, и 311 (13,1%) больных, получавших плацебо (HR 0,84; CI 0,71-0,99; p=0,03). Из них в группе аторвастатина ишемический инсульт диагностирован у 82% больных (218 человек), а в группе плацебо - у 88% больных (274 человека). Относительное снижение риска смертельного инсульта составило 43% (p=0,03), риск снижения ТИА - 26% (p=0,004), риск снижения инсульта и ТИА - 27% (p<0,001) (табл. 1).
   Таким образом, раннее назначение аторвастатина после перенесенного ишемического инсульта или ТИА даже при отсутствии ИБС оказывает достоверное положительное влияние на прогноз больных [19].
   Обе ветви исследования ASCOT показали, что снижение АД с применением блокатора кальциевых каналов амлодипина и применение аторвастатина у больных АГ приводит к достоверному снижению риска развития коронарных событий и инсульта. Несомненно, большое значение в первичной и вторичной профилактике инсульта имеет применение гипотензивной терапии препаратами, оказывающими выраженный органо- и, особенно, нейропротективный эффект и применение статинов. Причем, речь идет не о простом суммировании эффектов разных препаратов, а о синергизме гипотензивной терапии, основанной на амлодипине, и противоатеросклеротической терапии, основанной на аторвастатине [20]. Между амлодипиновой и атенололовой группами не было выявлено значимой разницы в степени снижения ОХС и ХС ЛПНП (рис. 4). У получавших гипотензивную терапию на основе амлодипина наблюдалась тенденция к увеличению ХС ЛПВП независимо от назначения аторвастатина, а в группе атенолола имело место небольшое снижение ХС ЛПВП, которое не завесило от приема аторвастатина. Вместе с тем по сравнению с плацебо аторвастатин приводил к небольшому повышению ХС ЛПВП независимо от режима гипотензивной терапии. Среди тех, кто получал лечение, основанное на амлодипине, отмечалось быстрое снижение уровня триглицеридов (ТГ), которое сохранялось в течение всего исследования. На фоне терапии, основанной на атенололе, средний уровень ТГ сначала возрастал и начинал снижаться лишь через год лечения. При этом в сравнении с плацебо аторвастатин вызывал сходное снижение ТГ при обоих гипотензивных режимах.
   К концу исследования уровень АД не зависел от применения аторвастатина или плацебо и составлял 138,3/80,4 мм рт. ст. против 138,4/80,4 мм рт. ст. соответственно. Независимо от режима гипотензивной терапии применение аторвастатина приводило к достоверному снижению первичной конечной точки по сравнению с плацебо (HR 0,64; CI 0,50-0,83; p=0,0005). При сравнении разных режимов гипотензивной терапии в амлодипиновой группе на фоне приема аторвастатина отмечено уменьшение первичной конечной точки на 53% (HR 0,47; CI 0,32-0,69; p<0,0001), а у получавших терапию, основанную на атенололе, наблюдалось недостоверное снижение лишь на 16% (HR 0,84; CI 0,61-1,17; p=0,3; табл. 2). Разница в снижении рисков была достоверной (p=0,025; рис. 5).
   Эффект аторвастатина на развитие нефатальных и фатальных инсультов у получавших терапию, основанную на амлодипине, был более выражен, чем у больных из группы атенолола (табл. 2), однако различия между группами не были достоверными.
   Полученные результаты можно объяснить следующим образом. Во-первых, в группе получавших амлодипин с аторвастатином был выше уровень ХС ЛПВП. Во-вторых, есть данные, свидетельствующие о том, что дигидропиридины подавляют экспериментальный атеросклероз [21] и имеют самостоятельный антиатеросклеротический эффект, доказанный в клинических исследованиях [22]. В-третьих, очень интересно прямое взаимодействие между блокаторами кальциевых каналов и аторвастатином, которое подтверждается достоверным влиянием аторвастатина на уменьшение риска фатального и нефатального инсульта в группе лечения, основанного на амлодипине, в течение первых трех месяцев, до присоединения ингибитора АПФ [23].
   Результаты многочисленных исследований влияния статинов на частоту сердечно-сосудистых событий [24] подтверждают безусловное преимущество этих препаратов при первичной и вторичной профилактике коронарной болезни и ЦВБ. Лечение АГ с достижением целевого уровня АД и регрессией IMT, как основных факторов риска, является основной задачей первичной и вторичной профилактики инсульта [25]. Сочетанное влияние на эти патологические процессы (атеросклероз и АГ) может внести весомый вклад в снижение количества первичного и повторного ишемического инсульта и ТИА, снизить инвалидность и смертность в этой группе больных. Вопрос о взаимодействии статинов с различными гипотензивными препаратами в плане профилактики коронарной болезни и ЦВБ окончательно не решен. По-видимому, несмотря на множество сходных патогенетических механизмов развития инфаркта миокарда и ишемического инсульта, есть и существенные различия, которые сказываются на эффективности комбинаций лекарственных препаратов. Результаты исследования ASCOT подтверждают приоритет сочетания гипотензивной терапии, основанной на амлодипине, и аторвастатина для первичной и вторичной профилактики инсульта. Тонкие механизмы взаимодействия статинов и блокаторов кальциевых каналов требуют дальнейшего изучения и новых клинических исследований.   

Литература
1. Гусев Е.И. Проблема инсульта в России. Журн. неврол. и психиат. (Прил. "Инсульт") 2003; 9: 3-7.
2. The PHYLLIS project group. Plaque Hypertension Lipid-Lowering Italian Study (PHYLLIS): a protocol for non-invasive evaluation of carotid atherosclerosis in hypercholesterolaemic hypertensive subjects. J Hypertens 1993; 11 (Suppl. 5): S314-5.
3. Скворцова В.И., Стаховская Л.В., Айриян Н.Ю. Проблема инсульта в Российской Федерации. Сердце. 2005; 6: 309-11.
4. Asymptomatic Carotid Atherosclerosis Study. JAMA 1995; 273: 1421-8.
5. Dijk JM, van der Graat G, Bots ML et al. Carotid intima-media thickness and the risk of new vascular events in patients with manifest atherosclerotic disease: the SMART study. Eur Heart J 2006; 24: 1971-8.
6. Waters DD, Schwartz GG, Olsson AG et al. Effects of atorvastatin on stroke in patients with unstable angina or non-Q-wave myocardial infarction. Circulation 2002; 106: 1695-5.
7. Athyros VG, Papageorgiou AA, Mercouris BR et al. Treatment with atorvastatin to the National Cholesterol Education Program goal versus "usual" care in secondary coronary heart disease prevention. Cur Med Res Opin 2002; 18: 220-8.
8. Taylor AJ, Kent SM, Flaherty PJ et al. ARBITER: Arterial Biology for the Investigation on the Treatment Effects of Reducing Cholesterol. Circulation 2002; 106: 2055-60.
9. Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease (LIPID) Study Group. Prevention of cardiovascular events and death with pravastatin in patients with coronary heart disease and a broad range in initial cholesterol levels. N Engl J Med 1998; 339: 1349-57.
10. Stamler J, Wentworth D, Neaton JD et al. Is relationship between serum cholesterol and risk of premature death from coronary heart disease continuous and graded? Findings in 365222 primary screenees of the Multiple Risk Factor Intervention Trial (MRFIT). JAMA 1986; 256: 2823-8.
11. Broedl UC, Geiss A-C, Parhofer KG, Comparison of current guidelines for primary prevention of coronary disease. J Gen Intern Med 2003; 18: 190-5.
12 Профилактика, диагностика и лечение артериальной гипертензии. Российские рекомендации, 2-й пересмотр. ВНОК, Секция артериальной гипертензии, 2004.
13. Mac Mahon S, Peto R, Cutler J et al. Blood pressure, stroke and coronary heart disease. Part 1. Prolonged differences in blood pressure: prospective observation studies corrected for the regression dilution bias. Lancet 1990; 335: 765-74.
14. Kjeldsen SE. Effects of losartan on cardiovascular morbidity and mortality in patients with isolated systolic hypertension. JAMA 2002; 288: 1491-8.
15. Dahlof B, Sever PS, Poulter NR. For the ASCOT investigator. Prevention of cardiovascular events with a antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial. Lancet 2005; 366: 895-906.
16. Sever PS, Dahlof B, Poulter NR et al. Prevention of coronary and stroke events with atorvastatin in hypertensive patients who have average or lower-then-average cholesterol concentration, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial - Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA): a multicentre randomized controlled trial. Lancet 2003; 361: 1149-58.
17. Ballantyne CM. Changing lipid-lowering guidelines: whom to treat and how low to go. Eur Heart J 2005; 7 (suppl. A): A13-A19.
18. Pitt B, Byington RP, Furberg CD et al. Effect of amlodipine on the progression of atherosclerosis and the occurrence of clinical events. Circulation 2000; 102: 1503-10.
19. High-Dose Atorvastatin after Stroke or Transient Ischemic Attack. The StrokeHigh-Dose Atorvastatin after Stroke or Transient Ischemic Attack. The Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL) Investigators. N Engl J Med 2006; 355: 549-59.
20. Sever PS, Dahlof B, Poulter NR et al. Potential synergy between lipid-lowering and blood-pressure-lowering in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial. Eur Heart J 2006; 24: 2982-8.
21. Henry PD. Calcium Channel Blockers and Atherosclerosis. J Cardiovasc Pharmacol 1990; 16 (Suppl. 1): S12-S15.
22. Nissen SE, Murat Tuzcu E, Libby P et al. Effect of antihypertensive agents on cardiovascular events in patients with coronary disease and normal blood pressure. The CAMELOT Study: a randomized controlled trial. JAMA 2004; 292: 2217-25.
23. Sever PS. Lipid-lowering Therapy and the Patients with Multiple Risk Factor: What Have We Learned from the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial (ASCOT). Am J Med 2005; 118 (Suppl. 12A): 3S-9S.
24. Cholesterol Treatment Trialists (CTT) Collaboration. Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment: prospective meta-analysis of data from 90056 participants in 14 randomized trials of statins. Lancet 2005; 366: 1267-78.
25. Poulter NR, Wedel H, Dahlof B et al. Role of blood pressure and other variables in the differential cardiovascular event rates noted in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial - Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA). Lancet 2005; 366: 907-13.



В начало
/media/consilium/07_02/72.shtml :: Wednesday, 23-May-2007 12:16:28 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster