Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

CONSILIUM-MEDICUM  
Том 09/N 2/2007 НЕВРОЛОГИЯ / ЦЕРЕБРОВАСКУЛЯРНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ

Эффективность мемантина для лечения больных с дисциркуляторной энцефалопатией, перенесших инсульт


В.И.Скворцова, Л.В.Стаховская, И.А.Денисова, К.В.Шеховцова, О.Б.Кербиков, Г.С.Алексеева

Кафедра фундаментальной и клинической неврологии (зав. - чл.-корр. РАМН, проф. В.И.Скворцова) РГМУ, Научно-исследовательский институт инсульта РГМУ, Москва

Введение
   
Проблема церебрального инсульта имеет важное медицинское и социальное значение. В последние годы сосудистые заболевания головного мозга в России занимают второе место (после кардиоваскулярных заболеваний) среди всех причин смерти населения.
   В России ежегодно переносят инсульт более 450 тыс. человек, т.е. новый случай заболевания регистрируется каждые 1,5 мин, при этом до 200 тыс. случаев заканчиваются летальным исходом, а из выживших пациентов до 80% остаются инвалидами разной степени тяжести [1]. Доля острых нарушений мозгового кровообращения в структуре общей смертности в нашей стране составляет 21,4% и уступает лишь смертности от ишемической болезни сердца, а инвалидизация после перенесенного инсульта достигает 3,2 на 1 тыс. и занимает первое место среди всех причин первичной инвалидизации. Лишь около 20% выживших больных могут вернуться к работе.
   В настоящее время достигнуты значительные успехи в изучении патогенеза сосудистых заболеваний мозга. Благодаря использованию достижений молекулярной биологии, нейрохимии, нейроэндокринологии расшифрован сложный каскад биохимических реакций, возникающих при церебральной ишемии и гипоксии, изучена фармакология мозгового кровообращения, создано большое количество лекарственных средств, способных воздействовать на кровоток и метаболизм мозга. Внедрение современных технологий значительно улучшило диагностику и лечение, способствовало снижению смертности в острейшем и остром периоде инсульта.

Рис. 1. Число пациентов с улучшением степени выраженности когнитивных функций по шкале MMSE в основной группе по сравнению с начальным уровнем.

Таблица 1. Сравнение пациентов основной и контрольной групп на момент начала исследования (средний балл)

Шкала оценки

Среднее

p

Std.Dev.

основная группа контрольная группа основная группа контрольная группа
Психический статус MMSE 14,53333 18,30000 0,123484 6,653320 4,029061
IADL 18,86667 21,40000 0,434553 8,034450 7,426679
Sandos 50,80000 45,80000 0,136342 8,905857 6,124632

Таблица 2. Динамика средних суммарных значений по шкалам MMSE, IADL, Sandos у пациентов основной группы

Шкала Средний балл Изменение среднего балла (по сравнению с исходным значением) p
MMSE (исходно) 14,53333    
1 мес 17,26667 2,73334 0,257175
2 мес 21,20000 6,66667 0,004645
3 мес 25,80000 11,26667 0,000001
IADL (исходно) 18,86667    
1 мес 21,93333 3,06666 0,343686
2 мес 27,46667 8,6 0,009349
через 3 мес 33,33333 14,46666 0,000001
Sandos (исходно) 50,80000    
1 мес 45,40000 -5,4 0,131873
2 мес 36,53333 -14,2667 0,000070
3 мес 28,46667 -22,3333 0,000001

Таблица 3. Средние суммарные баллы пациентов контрольной и основной групп по шкалам MMSE, IADL, Sandos

Шкала

Среднее

p

Std.Dev.

основная группа контрольная группа   основная группа контрольная группа
Психический статус 14,53333 18,30000 0,123484 6,653320 4,029061
MMSE (исходно)          
3 мес 25,80000 20,40000 0,000555 2,704494 4,060651
IADL (исходно) 18,86667 21,40000 0,434553 8,034450 7,426679
3 мес 33,33333 23,00000 0,000074 4,434712 6,324555
Sandos (исходно) 50,80000 45,80000 0,136342 8,905857 6,124632
3 мес 28,46667 45,80000 0,000008 6,092931 9,089677

Рис. 2. Динамика средних значений показателей по шкале IADL у пациентов основной группы.

Таблица 4. Число пациентов с неврологической симптоматикой в начале исследования и через 3 мес в основной группе и группе контроля.

 

Основная группа

Контрольная группа

начало исследования 3 мес улучшение начало исследования 3 мес улучшение p
Нарушение функций ЧН 8 7 1 8 8 0 0,3458
Парезы (3-4,5 балла) 5 2 3 5 5 0 0,1336
Координаторные нарушения 12 6 6 6 6 0 0,0393
Чувствительные нарушения 8 6 2 3 3 0 0,4185

Рис. 3. Динамика средних суммарных значений по шкале MMSE.

Рис. 4. Динамика средних суммарных значений по шкале IFDL.

Рис. 5. Динамика средних суммарных значений по шкале Sandos.

   Однако постинсультное лечение и реабилитация пациентов остаются одной из важнейших, пока еще полностью не решенных проблем здравоохранения. У многих пациентов, переживших инсульт, со временем возникают все более прогрессирующие нарушения когнитивных функций, доходящие до степени деменции. По разным данным, деменция развивается у 10-32% пациентов, перенесших инсульт [9, 13]. Комбинация сосудистых когнитивных расстройств с неврологической симптоматикой составляет синдром дисциркуляторной энцефалопатии (ДЭ). В клинической картине ДЭ представлены разные сочетания когнитивных, эмоциональных, двигательных и других неврологических нарушений [2]. ДЭ приводит к снижению качества жизни, дезадаптации в профессиональной и социально-бытовой сферах.
   В настоящее время считается, что в патогенезе когнитивных нарушений и деменции как сосудистого, так и дегенеративного (болезнь Альцгеймера) характера играют роль одни и те же механизмы. Особое значение придается избыточной активации глутаматергической системы [5, 7, 10]. Глутамат - быстрый нейротрансмиттер в структурах, связанных с мышлением и памятью, в коре головного мозга и гиппокампе [14]. Его взаимодействие с глутаматными рецепторами открывает мембранные кальциевые каналы. При патологических состояниях избыточная активация глутаматных рецепторов сопровождается массивным поступлением ионов кальция, стойкой деполяризацией мембраны, повышением активности ряда ферментов. Все это ведет к накоплению в клетке свободных радикалов [8]. Результатом является тяжелый функциональный дефицит и гибель нейронов.
   Одним из препаратов, воздействующих на глутаматергическую систему, является мемантин. Мемантин - неконкурентный антагонист глутаматрегулируемых NMDA-рецепторов (N-метил-D-аспартат). Имеются данные об эффективности мемантина как при умеренной и умеренно-тяжелой деменции, вызванной болезнью Альцгеймера [4, 6, 11], так и при деменции сосудистого происхождения [12]. В то же время большой интерес представляет комплексная оценка влияния мемантина на когнитивные нарушения, эмоциональное состояние, повседневную активность и неврологический статус пациентов с ДЭ в восстановительном после инсульта периоде.
   Целью исследования явилась оценка эффективности и безопасности применения препарата Мемантин у пациентов с ДЭ II-III стадии, перенесших инсульт.   

Материалы и методы
   
В исследование были включены 25 пациентов с установленным диагнозом "ДЭ II-III стадии", с инсультом в анамнезе (не менее 3 мес после последнего инсульта), получавших лечение на базе 20-й ГКБ в 2004-2006 гг.
   Методом простой рандомизации все пациенты были разделены на две группы. В основную группу вошли 15 пациентов, которые получали мемантин; группу контроля - 10 человек. Больные в обеих группах были сопоставимы по полу, возрасту, характеру и локализации инсульта. Основная группа состояла из 9 мужчин и 6 женщин 47-74 лет, группа контроля - 3 мужчин и 7 женщин в возрасте от 43 до 77 лет. В основной группе было 6 пациентов с локализацией инсульта в правом полушарии и 9 - с локализацией в левом полушарии, у 2 больных наблюдался инсульт в вертебробазилярной системе, в 2 случаях имело место повторное нарушение мозгового кровообращения. Медиана времени от даты последнего инсульта составила 2 года (1-12). Группа контроля состояла из 3 пациентов с правополушарным инсультом, 5 - с левополушарным инсультом и 5 пациентов с инсультом в вертебробазилярной системе, в 3 случаях был зарегистрирован повторный инсульт. Медиана времени от даты последнего инсульта равнялась 2,5 года (1-4). Группы не отличались по соматическому состоянию, неврологическому статусу, оцененному по шкале Рэнкина (3,0 - основная группа; 2,6 - группа контроля, p=0,257822).
   Для оценки когнитивных функций использовалась краткая шкала оценки психического статуса (Mini-mental State Examination, MMSE). Повседневная активность оценивалась с помощью Ноттингемского расширенного индекса активности повседневной жизни (IADL). Для комплексной оценки когнитивных функций, эмоционального и соматического состояния применялась гериартрическая шкала фирмы "Sandos". Также проводилась оценка неврологического статуса.
   В начале исследования пациенты значимо не различались по степени когнитивных нарушений (шкала MMSE), уровню активности в повседневной жизни (шкала IADL) и общему уровню когнитивных функций, эмоционального и соматического состояния (шкала Sandos; табл. 1).
   Все пациенты получали терапию по поводу сопутствующих заболеваний и средства вторичной профилактики инсульта. Пациенты основной группы принимали мемантин в течение 90 дней по следующей схеме: 5 мг - 1-3-й дни, 10 мг - 3-10-й дни, 20 мг - 10-90-й дни.
   Статистический анализ проводился с помощью программы "Statistica 6.0".   

Результаты
   
Степень нарушения когнитивных функций (оценка по шкале MMSE) у пациентов основной группы в начале исследования варьировалась от "тяжелого нарушения" до "преддементных изменений". "Тяжелые нарушения" наблюдались у 4 пациентов, "умеренные нарушения" - у 5, "легкие нарушения" - у 4, "преддементные изменения" - у одного пациента.
   Уже к концу 1-го месяца терапии у 4 пациентов уменьшилась степень выраженности когнитивных нарушений (рис. 1), к концу курса лечения (3 мес) улучшение в той или иной степени проявлялось у всех 15 пациентов, причем у 5 из них (30%) не выявлялось каких-либо когнитивных расстройств. Следует подчеркнуть, что к 6-му месяцу улучшение имело место у 14 пациентов, т.е. даже через 3 мес после прекращения приема препарата достигнутый эффект сохранялся.
   Достоверное уменьшение выраженности когнитивных нарушений у пациентов основной группы наблюдалось ко 2-му месяцу терапии (p<0,01). К 3-му месяцу этот эффект значительно усилился (p<0,001). Среднее суммарное значение по шкале MMSE на 2-й месяц составило 21,2 балла, его прирост равнялся 6,7 балла. К 3-му месяцу значение среднего суммарного балла выросло на 11,3 балла.
   Оценка повседневной активности с помощью Ноттингемского индекса активности повседневной жизни IADL также свидетельствует о постепенном улучшении состояния пациентов. Достоверные различия и здесь появились на 2-й месяц. К концу срока лечения (3 мес) прирост среднего суммарного значения составил 14,5 балла. Та же картина наблюдалась при анализе значений комплексной оценки когнитивных функций, эмоционального и соматического состояния пациентов по шкале Sandos. Статистически значимые различия появлялись на 2-й месяц (табл. 2).
   Большой интерес представляет анализ динамики отдельных значений показателей по шкале IADL, демонстрирующий изменение функциональной активности пациента в повседневной жизни под влиянием мемантина (рис. 2): выявлен постепенный рост значений по всем параметрам. В наибольшей степени увелиличилось значение таких показателей, как возможность пользоваться транспортом (прирост составил 1,13 балла), возможность производить финансовые расчеты (1,0 балла), участвовать в общественных мероприятиях (прирост 1,1 балла). Важно отметить достаточную продолжительность эффекта мемантина: значения показателей на 6-м (через 3 мес после окончания курса терапии) и 3-м (момент окончания лечения) месяце практически не различаются.
   В целом у пациентов основной группы наблюдается устойчивая положительная динамика когнитивных функций, повседневной активности, эмоционального и соматического состояния. Начиная со 2-го месяца изменения по всем шкалам становятся статистически достоверными. Кроме того, обращает на себя внимание сравнительно высокая скорость положительных изменений.
   Сравнительный анализ суммарных средних значений по всем шкалам (MMSE, IADL, Sandos) пациентов контрольной и основной группы на 3-й месяц демонстрирует статистически достоверные различия (табл. 3), при исходно не различающихся показателях.
   Важным является вопрос об устойчивости положительных изменений после прекращения курса терапии. Наши данные свидетельствуют о сохранении положительных результатов в течение 3 мес после прекращения приема препарата (рис. 3-5): значения на 6-й месяц практически не отличаются от величин на 3 мес.
   Оценка неврологического статуса свидетельствует о его улучшении у больных основной группы по сравнению с пациентами контрольной (табл. 4). Наиболее значимыми являются различия динамики координаторных нарушений. Данный эффект, вероятно, обусловлен вызванным мемантином уменьшением степени выраженности когнитивных нарушений, улучшением эмоционального состояния и повышением уровня повседневной активности. Все это способствует наблюдаемому регрессу неврологической симптоматики.
   Наше исследование демонстрирует, что применение препарата Мемантин в указанных дозировках является безопасным. За все время наблюдения не было зарегистрировано ни одного побочного явления, связанного с приемом данного препарата.   

Обсуждение
   
Результаты проведенного исследования наглядно демонстрируют, что у пациентов с ДЭ II-III после перенесенного инсульта на фоне приема мемантина происходит постепенное уменьшение степени выраженности когнитивных изменений, увеличение повседневной активности, улучшение эмоционального и соматического состояния. Улучшение когнитивных функций, выявляющееся уже к концу 1-го месяца терапии, достигает достоверных различий ко 2-му месяцу и нарастает к 3-му месяцу лечения. Положительный эффект сохраняется как минимум в течение 3 мес после окончания терапии мемантином. Таким образом, для получения устойчивого эффекта необходим достаточно продолжительный курс лечения, занимающий не менее 2 мес. Важно отметить устойчивый положительный эффект в течение как минимум 3 мес с момента прекращения приема препарата.
   Обращает на себя внимание комплексность воздействия мемантина не только на когнитивные функции, но на эмоциональное и общесоматическое состояние, что способствует регрессу неврологической симптоматики, обусловленной, скорее всего, происходящим под влиянием мемантина улучшением повседневной активности.
   Большая выраженность эффекта мемантина у пациентов с ДЭ после перенесенного инсульта подтверждается при сравнении с данными, полученными при исследовании влияния мемантина на деменцию, вызванную болезнью Альцгеймера. В последнем случае увеличение среднего суммарного значения по шкале MMSE не превышало 1,5 балла [3]. Наличие достаточно выраженного и длительного эффекта мемантина свидетельствует в пользу предположения о потенциальной обратимости когнитивных нарушений, возникающих вследствие перенесенного инсульта.
   Применение мемантина является достаточно безопасным и не сопровождается выраженными побочными эффектами.
   В целом полученные результаты свидетельствуют о высокой эффективности, хорошей переносимости и достаточно длительном терапевтическом эффекте мемантина у пациентов с ДЭ в восстановительном периоде инсульта. Учитывая комплексный характер действия препарата на когнитивные функции, повседневную активность, эмоциональное и соматическое состояние, его применение в постинсультной реабилитации представляется достаточно перспективным.   

Литература
1. Гусев Е.И., Скворцова В.И. Ишемия головного мозга. М., 2001.
2. Захаров В.В., Яхно Н.Н. Когнитивные расстройства в пожилом и старческом возрасте. М., 2005.
3. Преображенская И.С., Мхитарян Э.А., Дамулин И.В. Влияния мемантина на когнитивные функции у больных деменцией различной этиологии. Consilium Medicum. 2006.
4. Androsova LV, Selezneva ND. Akatinol memantin in Alzheimer's disease: clinico-immunological correlates Zh Nevrol Psikhiatr Im S S Korsakova. 2000; 100 (9): 36-8.
5. Danysz W, Parsons CG, Mobius HJ et al. Neuroprotective and symptomatological action of memantine relevant for Alzheimer's disease - a unified glutamatergic hypothesis on the mechanism of action. Neurotox Res. 2000; 2 (2-3): 85-97.
6. Danysz W, Parsons CG, Quack G. NMDA channel blockers: memantine and amino-aklylcyclohexanes--in vivo characterization. Amino Acids 2000; 19 (1): 167-72. Review.
7. Dingledine R, Borges K, Bowie D, Traynelis SF. The glutamate receptor ion channels. Pharmacol Rev 1999; 51 (1): 7-61. Review.
8. Foy CJ, Passmore AP, Vahidassr MD et al. Plasma chain-breaking antioxidants in Alzheimer's disease, vascular dementia and Parkinson's disease. QJM 1999; 92 (1): 39-45.
9. Kase CS, Wolf PA, Kelly-Hayes M et al. Intellectual decline after stroke: the Framingham Study. Stroke 1998; 29 (4): 805-12.
10. Mark LP, Prost RW, Ulmer JL et al. Pictorial review of glutamate excitotoxicity: fundamental concepts for neuroimaging. AJNR Am J Neuroradiol 2001; 22 (10): 1813-24. Review.
11. Muller WE, Mutschler E, Riederer P. Noncompetitive NMDA receptor antagonists with fast open-channel blocking kinetics and strong voltage-dependency as potential therapeutic agents for Alzheimer's dementia. Pharmacopsychiatry 1995; 28 (4): 113-24. Review.
12. Orgogozo JM, Rigaud AS, Stoffler A et al. Efficacy and safety of memantine in patients with mild to moderate vascular dementia: a randomized, placebo-controlled trial (MMM 300).1: Stroke 2002; 33 (7): 1834-9.
13. Pohjasvaara T, Erkinjuntti T, Ylikoski R et al. Clinical determinants of poststroke dementia. Stroke 1998; 29 (1): 75-81.
14. Winblad B, Portis N. Memantine in severe dementia: results of the 9M-Best study. Int J Geriatr Psychiatry 1999; 14: 135-46.



В начало
/media/consilium/07_02/82.shtml :: Wednesday, 23-May-2007 12:16:32 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster