Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

CONSILIUM-MEDICUM  
Том 09/N 2/2007 НЕВРОЛОГИЯ / ЦЕРЕБРОВАСКУЛЯРНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ

Роль амлодипина в современном лечении сердечно-сосудистых заболеваний и снижении ассоциируемой с ними смертности


Г.Н.Гороховская, М.М.Петина, А.И.Мартынов

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Московский государственный медико-стоматологический университет" МЗ и СР РФ, Москва

В течение последних двух десятилетий достигнуты значительные успехи в медикаментозной терапии артериальной гипертонии (АГ). Тем не менее это заболевание остается серьезной медицинской проблемой во многих странах мира. В настоящее время в России 23-30% населения (около 30 млн человек) страдает АГ. Между тем АГ, являясь весьма серьезным заболеванием, представляет один из факторов риска других заболеваний сердечно-сосудистой системы. Результаты эпидемиологических исследований показали значимую связь между АГ и ишемической болезнью сердца (ИБС), мозговым инсультом, хронической сердечной недостаточностью и хронической почечной недостаточностью [1]. Так, данные исследования MRFIT продемонстрировали четкую зависимость риска ИБС от уровня артериального давления (АД) [2]. Необходимость длительной терапии АГ для снижения распространенности сердечно-сосудистых заболеваний и ассоциируемой с ними смертности не вызывает сомнений. Однако, несмотря на множество эффективных антигипертензивных препаратов, лечение АГ по ряду причин остается очень сложной проблемой. Прежде всего это касается осведомленности пациента о наличии у него повышенного АД. Так, по данным обследования 14 тыс. лиц обоего пола старше 15 лет, знают о наличии у них повышенного АД 57% обследуемых, из них лечение получают 17%, а эффективность лечения отмечено лишь у 8% [3].
   В настоящее время для длительного лечения АГ используют несколько классов антигипертензивных препаратов. К ним относятся тиазидные (и тиазидоподобные) диуретики, b-адреноблокаторы, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), антагонисты кальция (АК), блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов, блокаторы a1-адренергических рецепторов, агонисты I1-имидазолиновых рецепторов, агонисты центральных a2-адренергических рецепторов.
   АК используются в кардиологии с середины 70-х годов прошлого века, вследствие высокой эффективности и хорошей переносимости они быстро завоевали популярность среди врачей. Термин "антагонисты кальция" был впервые предложен Fleckenstein в 1969 г. для обозначения фармакологических свойств препаратов, которые обладали одновременно коронарным вазодилатирующим и отрицательным инотропным эффектами [4]. Действие этих препаратов на миокард очень напоминало признаки дефицита кальция, описанные Ringer в 1882 г. [5]. Первый представитель АК - верапамил - был синтезирован 21 мая 1959 г. доктором F.Dengel, на 10 лет раньше, чем появился термин "антагонисты кальция". В 1963 г. было начато использование верапамила в клинике для лечения стенокардии. В 70-е годы прошлого века были созданы и начали использоваться в клинике два других представителя АК - нифедипин и дилтиазем. АК - неоднородная группа препаратов. По химической структуре эти препараты делятся на две большие подгруппы - дигидропиридины (нифедипин, амлодипин, фелодипин и др.), в свойствах которых преобладает эффект периферической вазодилатации, и недигидропиридины (верапамил и дилтиазем), в свойствах которых преобладает отрицательное хроно- и инотропное действие, а также способность уменьшать атриовентрикулярную проводимость. АК подразделяют также на три поколения. К I поколению относят таблетки обычной продолжительности действия, которые для поддержания постоянного эффекта необходимо назначать 3 или даже 4 раза в день. Ко II поколению относят препараты с более высокой вазоселективностью (поколение IIб) и специальные лекарственные формы тех же самых нифедипинов, обладающие способностью постепенно поступать в организм (поколение IIа - лекарственные формы замедленного высвобождения). Примером последних служат многочисленные лекарственные формы нифедипина пролонгированного действия. III поколение составляют молекулы дигидропиридины иной молекулярной структуры - амлодипины [6].
   С начала 80-х годов стали проводиться исследования, целью которых было изучение влияния АК на прогноз заболевания. В декабре 2000 г. в одном и том же номере журнала Lancet были опубликованы результаты двух метаанализов. В метаанализ M.Pahor и соавт. включили 6 крупных контролируемых исследований [7]. Было показано, что АК вызывают такое же, как и другие гипотензивные препараты, снижение АД, при этом они достоверно увеличивают риск инфаркта миокарда и риск основных сердечно-сосудистых событий. Авторы сделали вывод о том, что АК уступают по безопасности другим группам препаратов (в первую очередь ИАПФ) и не должны использоваться в качестве препаратов первой линии. В результате метаанализа, выполненного коллективом ученых, представлявших Всемирную организацию здравоохранения и Международное общество изучения гипертонии, участвовавших в исследованиях по снижению АД (World Health Organization/International Society of Hypertension Blood Pressure Lowering Treatment Trialists' Collaboration), был сделан вывод о том, что АК ничем не уступают другим гипотензивным препаратам во влиянии на основные осложнения АГ и должны использоваться наравне с другими препаратами при лечении АГ [8]. Интересно, что большая часть исследований, включенных в оба метаанализа, совпала. Результаты закончившихся за последние годы крупных контролируемых исследований подтвердили безопасность АК [9-11]. В таблице представлены основные результаты исследований, в которых изучали влияние на "конечные точки" АК с участием более 2 тыс. больных. АК сравнивали с самыми разнообразным препаратами: ИАПФ, диуретиками, b-адреноблокаторами. Очевидно, что ни в одном из этих исследований не было выявлено никакого отрицательного влияния АК на прогноз жизни больных по сравнению с другими гипотензивными препаратами, а при сравнении АК с плацебо их положительный эффект на прогноз заболевания был совершенно очевиден.
   Достаточно многочисленные международные многоцентровые исследования показали несомненную эффективность использования АК при лечении АГ, ИБС, атеросклеротического поражения сосудов. Так, в наиболее представительном исследовании HOT (около 19 тыс. больных АГ) было показано, что вызванное фелодипином снижение АД приводило к значительному снижению сердечно-сосудистых осложнений. Необходимо отметить, что в данном исследовании достижение целевого АД было возможно лишь при комбинации АК с другими антигипертензивными препаратами (диуретики, b-адреноблокаторы). Тем не менее данное исследование продемонстрировало высокую эффективность АК. В исследовании пожилых больных (возраст исследованных был в пределах 70-84 лет) STOP-Hypertension 2, в котором использовались диуретики, b-адреноблокаторы, а также АК (фелодипин или исрадипин) и ИАПФ (эналаприл или лизиноприл), уровень АД снижался примерно одинаково во всех группах. Был сделан вывод, что все используемые препараты одинаково снижают АД и предупреждают осложнения и смертность при АГ. В контролируемом исследовании INSIGHT использовали нифедипин ГИТС (гастроинтестинальная терапевтическая система), суммарные конечные и первичные точки не отличались от группы больных, получавших диуретики. Наконец, в исследовании SYST-EUR использование нитрендипина подтвердило высокую эффективность АК в отношении снижения частоты мозгового инсульта, а также других фатальных и нефатальных сердечно-сосудистых осложнений.
   Эффективность амлодипина в снижении уровня АД доказана и при сравнении его с другими АК. Так, в исследовании Watts и соавт. амлодипин снижал АД в большей степени, чем дилтиазем (форма с контролируемым освобождением) [12]. Длительность действия препарата (период полувыведения составляет 35-50 ч) позволяет принимать его 1 раз в сутки, а это существенно способствует приверженности пациентов к лечению. В исследовании АССТ проводили изучение эффективности амлодипина у лиц различного возраста, пола и рас. Существенно, что препарат более эффективен у женщин и одинаково эффективен у лиц белой и черной расы. В большом исследовании ALLHAT, в котором среди 33 357 больных (средний возраст 67 лет) было 35% лиц черной расы, 19% белой, 36% страдающих сахарным диабетом, величины АД в группах больных, в которых базовым препаратом был амлодипин, лизиноприл и хлорталидон, спустя 5 лет лечения достигнутые величины АД были практически одинаковы [13].
   Известно, что контроль АД особенно важен в утренние часы, когда значительно возрастает риск развития сердечно-сосудистых осложнений. В настоящее время для антигипертензивных препаратов, предназначенных для приема 1 раз в сутки, обсуждается соотношение "trough/peak", в котором под "trough"-эффектом понимают снижение АД в конце интервала между приемами препарата, т.е. непосредственно перед назначением следующей дозы (обычно это в утренние часы), а под "peak"-эффектом понимают снижение АД после приема препарата (обычно менее чем через 8 ч после приема). Для оптимального 24-часового контроля АД соотношение "trough/peak" должно быть выше 50% [14]. Амлодипин не меняет профиль суточных циркадных колебаний АД и частоты сердечных сокращений. По данным 6 клинических исследований, средняя величина соотношения "trough/peak" для амлодипина составляет 63% [15].
   Не меньшее внимание уделяется влиянию АК на ишемию миокарда, регрессию гипертрофии левого желудочка, замедление прогрессирования атеросклероза сосудов у больных АГ. Так, в уже упоминавшемся исследовании TOMHS при лечении АГ в течение более четырех лет наибольшее снижение индекса массы миокарда левого желудочка было отмечено в группе больных, лечившихся амлодипином или хлорталидоном. В исследовании Е.А.Малышевой уменьшение массы миокарда на 15% свидетельствует о возможности применения амлодипина у больных с гипертрофией левого желудочка [16]. Антиангинальное действие амлодипина обусловлено коронаролитическим эффектом, поэтому естественно, что этот препарат более оправдан у больных со стабильными формами ИБС при преобладании в патогенезе приступов стенокардии вазоспастического компонента. Существенно, что амлодипин не вызывает рефлекторную тахикардию, что не приводит к повышению потребности миокарда в кислороде. В исследование САРЕ, длившемся 8 нед, были включены 315 больных, страдающих стабильной стенокардией и получавших амлодипин в дозе 5-10 мг/сут или плацебо. Было показано, что амлодипин значительно снижал частоту эпизодов ишемической депрессии сегмента ST, по данным Холтеровского мониторирования, а также частоту болевых приступов и необходимость применения короткодействующих нитратов [17]. В исследовании CAMELOT оценивали влияние применения амлодипина или эналаприла по сравнению с плацебо на частоту развития осложнений сердечно-сосудистых заболеваний у больных ИБС [18]. В исследование были включены 1997 больных ИБС (в возрасте от 32 до 82 лет) с ангиографическими признаками стенозирования хотя бы одной коронарной артерии (>20% ее просвета) и уровнем диастолического АД<100 мм рт. ст. Основным критерием оценки являлся комбинированный показатель частоты развития осложнений сердечно-сосудистых заболеваний (несмертельный инфаркт миокарда, остановка кровообращения с успешной реанимацией, выполнение реваскуляризации миокарда, возникновение стенокардии или застойной сердечной недостаточности, при которых потребовалась госпитализация, смертельный или несмертельный инсульт или преходящее нарушение мозгового кровообращения, любое впервые выявленное заболевание периферических сосудов). В результате исследования на фоне применения амлодипина по сравнению с плацебо у больных ИБС с нормальным уровнем АД статистически значимо снизился комбинированный показатель частоты развития осложнений сердечно-сосудистых заболеваний и смертности от них. Прием эналаприла по сравнению с плацебо статистически значимо на этот показатель не влиял.
   Существенный интерес представляет возможность влияния АК на обратное развитие атеросклероза (или по крайней мере замедление темпов его прогрессирования). Известно, что АГ и дислипопротеинемия являются факторами риска атеросклероза [19, 20]. По данным Фрамингемского исследования, гиперхолестеринемия у больных мягкой формой АГ встречается в 2 раза чаще, включая снижение уровня липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) и гипертриглицеридемию, чем при нормальном АД. Коррекция липидных сдвигов при АГ является обязательной частью стратегии профилактики множественных факторов риска. Важно, что АК не оказывают неблагоприятного воздействия на плазменную концентрацию липидов (холестерин, триглицериды и др.). Имеются сообщения об улучшении липидного состава крови под влиянием АК - снижение атерогенного холестерина (липопротеины низкой плотности) и увеличение антиатерогенного холестерина (ЛПВП) [21]. Способность АК замедлять прогрессирование коронарного и периферического атеросклероза показана в ряде контролируемых исследований и на модели экспериментального атеросклероза [22].
   Так, в уже упомянутом исследовании INSIGHT ультразвуковым методом определяли толщину сонных артерий у больных, получавших нифедипин ГИТС [23]. Было показано, что препарат значительно замедлял развитие атеросклероза. В том же исследовании у больных, получавших АК, отмечено более медленное увеличение кальцификации коронарных артерий по сравнению с больными, получавшими диуретики [24]. В недавно завершенном исследовании ELSA сравнивали действие атенолола и лацидипина у больных АГ без дополнительных факторов риска и анамнеза эндартерэктомии и сердечно-сосудистых осложнений (4-летнее наблюдение за 3700 больными с систолическим АД<215 мм рт. ст. и диастолическим АД 95-115 мм рт. ст.) [25]. Ультразвуковой контроль толщины средней оболочки стенки сонной артерии продемонстрировал достоверное замедление прогрессирования атеросклероза сонных артерий в группе больных, получавших лацидипин, по сравнению с атенололом. Кроме того, если частота сердечно-сосудистых осложнений достоверно не различалась на фоне двух режимов терапии, частота инсультов была на 37% ниже у больных на фоне приема лацидипина, чем у больных, леченных атенололом.

Результаты исследований по безопасности АК (С.Ю.Марцевич, 2003)

Исследование Число больных Начальная терапия Первичная конечная точка Влияние на возникновение первичных конечных точек
Syst-Eur 4695 Нитрендипин-плацебо Любой инсульт Уменьшение на 42%
STOP-2 6614 Фелодипин/израдипин- ИАПФ-b-блокатор-диуретик Сердечно-сосудистая смертность Нет существенных различий
NORDIL 10 881 Дилтиазем-диуретик/b-блокатор Фатальный и нефатальный ИМ, инсульт, любая сердечно-сосудистая смертность То же
INSIGHT 6321 Нифедипин-ГИТС-диуретик Смерть от любого сердечно-сосудистого заболевания, нефатальный инсульт, инфаркт миокарда, сердечная недостаточность "
ALLHAT 33 357 Амлодипин-диуретик-ИАПФ Фатальная ИБС, нефатальный инфаркт миокарда "
INVEST 27 000 Верапамил+трандораприл- атенолол+гидрохлортиазид Общая смертность, нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт "
Примечание. INVEST - International Verapamil SR/trandalopril Study; ALLHAT - Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Treal; INSIGHT - International Nifedipine GITS Intervention as a Goal in Hypertension Treatment; Syst-Eur - Systolic hypertension - Europe; STOP-2 - Swedish Treal in Old Patients with hypertension-2.

   Таким образом, имеется весьма солидная база экспериментальных данных о возможности замедлить поражение сосудистой стенки с помощью АК, особенно на ранних этапах развития атеросклероза. Это относится к препаратам дигидропиридиновой группы III поколения лацидипину и особенно амлодипину. Описанные ранее такие антиатеросклеротические свойства амлодипина, как ингибирование миграции и пролиферации гладкомышечных клеток сосудистой стенки, снижение внутриклеточной аккумуляции липидов, антиоксидантное действие и др., необходимо было проверить в специальных клинических исследованиях [26]. В этом плане важны результаты подисследования NORMALISE, которое проводили в рамках уже упомянутого исследования CAMELOT. Целью подисследования NORMALISE было изучение влияния плейотропного действия амлодипина на объем атеросклеротической бляшки в коронарных артериях с применением внутрисосудистого ультразвукового исследования (ВСУЗИ). Различия в процентном объеме атеромы по сравнению с исходными по результатам ВСУЗИ составили в группе плацебо 2,3, в группе эналаприла - 0,8, в группе пациентов, получавших амлодипин, -0,2. Таким образом, в замедлении прогрессирования атеросклероза амлодипин в 4 раза эффективнее эналаприла. Не менее интересны результаты недавно представленного исследования PREVENT (Проспективная рандомизированная оценка сосудистых эффектов норваска) [27]. В этом исследовании, выполненном в условиях двойного слепого метода, участвовали 825 больных с различными формами ИБС, верифицированной с помощью количественной коронарной ангиографии (КАГ). После детального клинического обследования, оценки состояния коронарного русла и определения с помощью ультразвукового метода показателя "толщина интимы/медии сонной артерии" больных рандомизировали в группы получающих либо амлодипин, либо плацебо. Анализ клинических и повторно выполненных инструментальных данных через 3 года показал, что в группе, получавшей амлодипин, частота повторных госпитализаций в связи с ухудшением состояния была меньше на 35%, необходимость в проведении операций по реваскуляризации миокарда - на 46% меньше. Частота всех клинических осложнений в целом была на 31% ниже по сравнению с контрольной группой (все различия достоверны). Такой благоприятный клинический результат не подкреплялся достоверным влиянием на прогрессирование начальных атеросклеротических изменений коронарных артерий, что может быть связано с недостаточно высокой разрешающей способностью применяемого в этом исследовании метода количественной КАГ. В то же время амлодипин значимо замедлил прогрессирование атеросклероза в сонных артериях: по результатам ультразвукового исследования у леченых больных толщина стенки сонной артерии уменьшилась на 0,0024 мм/год, а в группе плацебо увеличилась на 0,0121 мм/год (p=0,013). Эти данные представляются чрезвычайно важными, поскольку недавно было показано, что показатель "толщина интимы/медии сонной артерии" является независимым от других факторов риска предиктором развития инфаркта миокарда и мозгового инсульта. Необходимо подчеркнуть, что уменьшение толщины стенки сонной артерии на фоне амлодипина не зависело от влияния на уровень АД, что служит дополнительным доказательством прямого антиатеросклеротического действия АК.
   Как отмечено ранее, основной стратегией лечения АГ является снижение риска сердечно-сосудистых осложнений и ассоциируемой с ними смертности. В связи с этим особый интерес представляют результаты исследований VALUE и ASCOT. В исследовании VALUE изучали комбинированную первичную конечную точку, которая включала в себя внезапную сердечную смерть, фатальный и нефатальный инфаркт миокарда, смерть во время или после реваскуляризации коронарных артерий, смерть от сердечной недостаточности или госпитализацию по поводу этого состояния, неотложные вмешательства с целью предупреждения инфаркта миокарда [28]. В исследование были включены 15 313 больных. Лечение проводили валсартаном и амлодипином. Начальную дозу 80 и 5 мг соответственно через 1 мес удваивали с учетом достигнутого эффекта (целевое АД составляло 140/90 мм рт. ст.). В последующем к терапии присоединяли гидрохлортиазид в дозе 12,5-25мг. После завершения титрования дозы допускали назначение антигипертензивных препаратов других классов. Переносимость антигипертензивной терапии была хорошей. В конце исследования уровень АД в группе валсартана составил 139,3/79,2 мм рт. ст., в группе амлодипина - 137,5/77,7 мм рт. ст. В результате лечения АД снизилось на 15,2/8,2 и 17,3/9,9 мм рт. ст. (p<0,0001). Целевое систолическое АД (140 мм рт. ст.) достигнуто у 58 и 64% больных групп валсартана и амлодипина, целевое диастолическое АД (90 мм рт. ст.) - у 88 и 92% соответственно. При этом было отмечено, что в группе пациентов, принимавших амлодипин, плавное и быстрое (на 10 мм рт.ст. в течение первого месяца) снижение АД позволяло уменьшить риск развития сердечно-сосудистых осложнений уже в первые 3 мес терапии. Результаты исследования VALUE еще раз подтвердили, что основным АД-зависимым осложнением АГ является инсульт. В группе амлодипина была меньшая частота инсультов, что свидетельствует о выраженном церебропротективном действии АК.
   Одним из наиболее влиятельных клинических исследований за последние годы является ASCOT - англо-скандинавское исследование кардиоваскулярных исходов, которое включает две ветви АSCOT-BPLA (Blood Pressure Lowering Arm) и ASCOT-LLA (Lipid-Lowering Arm). В исследовании ASCOT-BPLA участвовали 19 257 пациентов с АГ и дополнительными факторами риска развития ИБС (курение, сахарный диабет, протеинурия и др.). В исследовании сравнивали эффективность двух различных стратегий лечения для снижения риска кардиоваскулярных осложнений. Более новая стратегия лечения (блокатор кальциевых каналов амлодипин и ИАПФ престариум) обеспечила настолько существенные преимущества по сравнению с традиционной стратегией (b-блокатор атенолол и тиазидный диуретик бендрофлюметиазид), что исследование прекращено досрочно, в декабре 2004 г., комиссией по контролю безопасности лечения. Представление окончательных результатов исследования ASCOT свидетельствовало, что в группе амлодипина по сравнению с группой атенолола достоверно снизились риски сердечно-сосудистых осложнений: общей смертности на 11%, кардиоваскулярной смертности на 24%, инсульта на 23%, осложнений ИБС на 13%, новых случаев сахарного диабета типа 2 на 30%, новых случаев почечной недостаточности на 15%. Данные преимущества терапии в группе амлодипина сохранялись у всех групп пациентов. В рамках исследования ASCOT-LLA участвовали 10 305 пациентов, рандомизированных в группы амлодипина и атенолола. Уровень общего холестерина натощак у этих пациентов не превышал 6,5 ммоль/л, они не получали исходно статины или фибраты и дополнительно были рандомизированы в группы аторвастатина (10 мг/сут) либо плацебо. Гиполипидемическая ветвь исследования ASCOT также была прекращена досрочно вследствие явных преимуществ терапии статинами перед плацебо. При этом за 3,3 года наблюдений аторвастатин снижал относительный риск первичной конечной точки (нефатальный инфаркт миокарда, фатальные коронарные события) на 36%. В частности, аторвастатин достоверно снижал риск на 53% в группе амлодипина и лишь на 16% в группе атенолола (статистически недостоверно). По мнению ученых, возможно взаимодействие АК и статинов на молекулярном уровне, которое приводит к стабилизации атеросклеротической бляшки и обусловливает более выраженное снижение риска коронарных событий.
   Не вызывает сомнений, что АК могут рассматриваться как препараты первого выбора для лечения пациентов с АГ. Однако возникает весьма существенный вопрос: каким пациентам с АГ следует назначать АК? Вероятно, следует руководствоваться отечественными Рекомендациями по диагностике и лечению АГ, из которых следует, что первым выбором (при отсутствии противопоказаний) является назначение b-адреноблокаторов и диуретиков. Однако имеется ряд положений, не позволяющих следовать этим рекомендациям. К ним относятся известные противопоказания к применению b-адреноблокаторов, а также недостаточная их эффективность и плохая переносимость препарата. В этих случаях следует назначать АК. Кроме того, АК показаны пациентам старшего возраста, страдающим систолической АГ, что убедительно показано в исследовании SYST-EUR. Согласно рекомендациям Европейского общества гипертонии и Европейского общества кардиологов (2003 г.) АК присутствуют в списке основных групп гипотензивных препаратов [29]. В этих рекомендациях приводятся дополнительные показания к назначению АК, заставляющие врача отдавать предпочтение именно этой группе препаратов. Для дигидропиридиновых АК такими дополнительными показаниями являются: наличие сопутствующей стенокардии напряжения, сопутствующие заболевания периферических артерий, признаки атеросклеротических изменений в сонных артериях, беременность. Важно, что к назначению дигидропиридиновых АК не существует абсолютных противопоказаний, относительными противопоказаниями к их назначению называют тахиаритмии и застойную сердечную недостаточность. АК хорошо сочетаются с тиазидными диуретиками, b-адреноблокаторами, ИАПФ, нитратами и дигоксином.
   Среди АК привлекает особое внимание препарат III поколения амлодипин. Амлодипин - блокатор кальциевых каналов дигидропиридинового ряда III поколения, блокирующий медленные кальциевые каналы (L-типа). Можно выделить следующие важнейшие фармакокинетические свойства амлодипина. Он хорошо и полностью всасывается при приеме внутрь, время достижения максимальной концентрации в плазме крови - 6-12 ч, что значительно больше, чем у препаратов II поколения. Биодоступность амлодипина составляет в среднем 64% и гораздо выше, чем у других АК. Амлодипин имеет низкий клиренс, а чем ниже клиренс, тем дольше препарат остается в организме. Период полувыведения у него самый высокий - 35-50 ч. Препарат постепенно метаболизируется в печени, поэтому у него нет вариабельной степени биодоступности. Клиническое значение названных фармакокинетических свойств сводится к тому, что антигипертензивное и антиангинальное действия препарата начинаются плавно и постепенно, сохраняются в течение суток и более после приема 1 таблетки. Побочные действия (головная боль, тахикардия, покраснение лица, отеки голеней и др.) минимальные или не наблюдаются вовсе. Амлодипин не является средством неотложной помощи. Это препарат не быстрого действия, а пролонгированного, т. е. лечит "не сразу", поэтому если возникает необходимость в более быстром фармакологическом реагировании (появление характерной клинической симптоматики при ИБС, АГ), то можно добавить, по показаниям, b-адреноблокаторы, ИАПФ или диуретики. Амлодипин хорошо сочетается с этими препаратами. К положительным качествам амлодипина следует отнести неплохую переносимость, в том числе и пациентами пожилого возраста, отсутствие синдрома отмены и резких колебаний гемодинамических параметров, рефлекторной тахикардии, гипотонии. Удобный режим приема амлодипина - 1 раз в сутки (иногда допускаются интервалы 1-2 сут) - повышает приверженность больных к проведению длительного лечения и монотерапии. Амлодипин при приеме в вечернее время в дозе 5-10 мг надежно защищает больного от утренних пиков подъема АД и ишемии миокарда, акрофазы которых совпадают с возникновением инфаркта миокарда, мозговых инсультов, нарушений ритма и внезапной сердечной смерти, уменьшая утренний прирост концентрации катехоламинов, внутриклеточного кальция и содержания предсердного натрийуретического пептида. Характерными фармакологическими особенностями амлодипина являются нормализация и восстановление циркадианного ритма АД. Амлодипин вызывает более выраженное ночное снижение АД у non-dipper, чем эналаприл (ИАПФ), хотя оба препарата одинаково влияют на нарушенный циркадианный ритм АД. Основным показанием к применению амлодипина следует считать мягкую и умеренную АГ без отягощающей клинической симптоматики, в том числе с сопутствующими явлениями: почечной недостаточностью, сахарном диабете и диабетическим гломерулосклерозом, ИБС стабильного течения. Клинически важно, что препарат не влияет на уровень дигоксина в сыворотке крови. Амлодипин способен нормализовать липидный профиль крови, что было показано в рандомизированном контролированном клиническом исследовании PREVENT (Promized Evalution of the Vascular Effects of Norvasc). При длительном лечении амлодипином наблюдается снижение частоты случаев нестабильной стенокардии и госпитализации, нет необходимости в проведении коронарной реваскуляризации.   

Заключение
   
Повышение АД является главным фактором риска развития сердечно-сосудистых осложнений. Препарат для лечения АГ должен не только эффективно и продолжительно снижать АД, но и уменьшать риск сердечно-сосудистых осложнений, таких как ИБС и инсульт. Кроме того, антигипертензивные препараты должны иметь возможность влиять на развитие атеросклероза как фактора риска сердечно-сосудистых заболеваний. На сегодняшний день этим требованиям соответствует АК III поколения амлодипин, эффективность которого при лечении сердечно-сосудистых заболеваний и уменьшении риска развития сердечно-сосудистых осложнений подтверждена данными доказательной медицины.  

Литература
1. Kloner RA et al. Sex- and age-related antihypertensive effect of amlodipine. Am J Card 1996; 77: 713-22.
2. Маколкин В.И. Антагонисты кальция в лечении артериальной гипертензии РМЖ. 2003; 11 (9).
3. Шальнова С.А., Деев А.Д., Вихирева О.В. и др. Распространенность артериальной гипертонии в России. Информированность, лечение, контроль. Профилактика забол. и укрепление здоровья. 2001; 2: 3-7.
4. Fleckenstein A, Tritthart H, Fleckenstein B et al. Eine neue Gruppe kompetitiver Ca++-Antagonisten (Iproveratril, D6000, Prenylamin) mit starken Hemeffekten auf die elektromekanische Koppelung im Warmbluter-myocard. Pflugers Arch 1969; 307: R25.
5. Ringer S. A further contribution regarding the influence of the different constituents of the blood on the contraction of the heart. J Physiol Lond 1882; 4: 29-42.
6. Марцевич С.Ю. Антагонисты кальция - принципы терапии в свете данных доказательных исследований. РМЖ. 2003; 11 (27).
7. Pahor M, Psaty B, Alderman M. Health outcomes associated with calcium antagonists compared with other first-line antihypertensive therapies: a meta-analysis of randomized controlled trials. Lancet 2000; 356: 1949-54.
8. Blood Pressure Lowering Treatment Trialists' Collaboration. Effects of ACE-inhibitors, calcium antagonists, and other blood-pressure-lowering drugs: results of prospectively designed overviews of randomized trials. Lancet 200; 355: 1955-64.
9. Brown MJ, Palmer CR, Castaigne A et al. Morbidity and mortality in patients randomised to double-blind treatment with a long-acting calcium channel blocker or diuretic in the international nifedipine GITS study: Intervention as a Goal in Hypertension Treatment (INSIGHT). Lancet 2000; 356: 366-72.
10. Kolloch RE. INVEST: Results of combined strategies to control blood pressure. Clin Cardiol 2001; 24 (Suppl. V): 12-3.
11. The ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic. JAMA 2002; 288: 2981-97.
12. Watts RW et al. A placebo-controlled comparison of diltiazem and amlodipine monotherapy in essentional hypertension using 24-h ambulatory monitoring. Blood Press 1998; 7 (1): 25-30.
13. Maior Outcomes in High-Risk Hypertensive Patients Randomised to Angiotensin-Converting Ensyme Inhibitor or Calcium Channel Blocker vs Diuretic. The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMMA 2002; 288 (23): 2981-98.
14. Lipicky R. Trough/peak ratio: the rational behind the United States FDA recommendations. J Hypertens 1994; 12 (suppl. 8): S17-9.
15. Zannad et al. Trough/peak ratios of ACE inhibitors and Ca antagonists. Am J Hypertens 1996; 9 (7).
16. Малышева Е.А. Влияние амлодипина на массу миокарда левого желудочка и показатели центральной гемодинамики у больных с артериальной гипертонией и атеросклерозом сонных артерий. Клин. фармакол. и тер. 1997; 6 (3): 2-4.
17. Detry JM. Amlodipine and the total ischemic burden: Circadian Anti-Ischemia Program in Europe (CAPE) trial - Methodology, safety and toleration. Cardiology 1994; 85 (Suppl. 2): 24-30.
18. Nessen SE, Tuzcu EM, Libby P et al. Effect of antihypertensive agents on cardiovascular events in patients with coronary disease and normal blood pressure. JAMA 2004; 292 (18): 2217-26.
19. Gastell W, Anderson K. Apopulation at risk prevalence of high cholesterol levels in the hypertensive patients in the Framingham study. Am J Med 1986; 2 (80): 23-32.
20. Van Zwienten A. Protective affect of calcium antagonists in different organs and tissues. Am Heart J 1993; 2 (125): 223-6.
21. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В. Диапазон применения современных антагонистов кальция при сердечно-сосудистых заболеваниях. Тер. арх. 1998; 2: 80-4.
22. Гуревич М.А. Спорные вопросы использования антагонистов кальция при ишемической болезни сердца. Рос. кардиол. журн. 1997; 2: 3-12.
23. Simon A, Gariepy J, Moyse D et al. Differential effect of nifedipine and co-amilozide on the progression of early carotid wall changes. Circulation 2001; 103: 2949-54.
24. Montro M, Shemesh J. Calcium channel blocker nifedipine slows down progression of coronary calcification in hypertensive patients compared with diuretics. Hypertension 2001; 37: 1410-3.
25. Reichardt B. Antiatherosclerotic effect of lacidipine. Pharmocotherap 1995; 6: 37-43.
26. Mason RP, Walter MF, Trumbore MW et al. Membrane antioxidant effects of the charged dihydropyridine calcium antagonist amlodipine. J Mol Cell Cardiol 1990; 31: 275-81.
27. Buington RP, Chen J, Furberg CD, Pitt B. Effect of amlodipine on cardiovascular events and procedures (abstr). J Am Coll Cardiol 1999; 31 (Suppl. A): 314 A.
28. Кобалава Ж.Д. Ранний, стабильный контроль АД - гарант улучшения прогноза при артериальной гипертонии высокого риска: результаты мега-исследования VALUE. РМЖ. 2004; 12 (15): 922-6.
29. Guidelines Committee. 2003 European Society of Hypertension-European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension. J Hypertens 2003; 21: 1011-53.



В начало
/media/consilium/07_02/91.shtml :: Wednesday, 23-May-2007 12:16:36 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster