Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

CONSILIUM-MEDICUM  
Том 09/N 3/2007 БРОНХООБСТРУКТИВНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ

Бронхиальная астма и симпатомиметики


И.Л.Клячкина, В.А.Решетников

Государственный институт усовершенствования врачей МО РФ, Москва

В настоящее время программа лечения бронхиальной астмы (БА) включает в себя два основных компонента: противовоспалительный (так называемая базисная терапия - глюкокортикостероиды, кромоны) и бронхолитический (симпатомиметики, холинолитики и метилксантины) [1]. Поиски новых методов лечения заболевания и предпочтения в назначении тех или иных препаратов/групп препаратов тесно связаны с эволюцией учения об этиологии и патогенезе БА. Внедрение в клиническую практику новых лекарственных средств и методов лечения приводит к отчетливому изменению характера течения заболевания и его прогноза.
   Заболевание известно многие тысячелетия. Описание приступов мы находим у Гиппократа, Авиценны, Цельса, Галена. В XVII в. Van Helmont и Willis ввели понятие "нервной" или "спазматической" астмы, характеризующейся внезапными приступами, аналогичными эпилепсии. Как самостоятельная нозологическая единица БА стала рассматриваться в XVIII в., когда Floyer, страдающий этим заболеванием, описал конвульсивную астму, обусловленную "сокращением мышечных волокон бронхов", и отметил роль наследственности в ее этиологии, а также провоцирующую роль ряда продуктов (яйца, мясо). Сторонником теории бронхоспазма был и Лаэннек (1819 г.), несмотря на то что мышечные элементы в стенках бронхов и бронхиол были открыты только в 1822 г.
   В последующие десятилетия высказывались сомнения в справедливости теории бронхоконстрикции гладких мышц бронхов: многие исследователи не находили гипертрофии мышц при аутопсии лиц, умерших на высоте астматического приступа. Beau (1848 г.), Berkart (1878 г.) и другие предполагали, что ведущим звеном патогенеза приступа удушья является отек слизистой оболочки и закупорка мелких бронхов и бронхиол слизью. Не исключалась и роль аллергии как провоцирующего фактора развития приступа удушья на фоне гиперреактивности дыхательных путей в связи с нарушениями нервной регуляции, в том числе и гиперфункции n. vagus.
   К середине XX в. под БА понимали "аллергическое заболевание с более или менее очерченной, типичной клинической картиной, в которой центральное место занимает удушье, обусловленное нарушением проходимости бронхов" [2]. Таким образом, БА еще не рассматривалась как хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей, хотя еще в XIX в. Лейден (1872 г.) и Куршман (1882 г.) придавали решающее значение спазму бронхов как основе астматического приступа и справедливо считали его следствием первичного воспалительного процесса в слизистой бронхов.
   В дальнейшем в медицинской литературе периодически обсуждалась роль воспаления в патогенезе заболевания, чему в немалой степени способствовали и соответствующие "находки" при аутопсиях умерших больных БА. Однако многие исследователи в тот период расценивали воспалительный процесс в слизистой оболочке дыхательных путей не как первопричину, а как следствие бронхиальной обструкции.
   Только к концу 1980-х гг. была окончательно установлена роль воспаления слизистой бронхов в патогенезе БА, что было закреплено в "Отчете о международном соглашении по диагностике и лечению бронхиальной астмы" в 1992 г. [3]: "БА - это хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей, в котором участвуют различные виды клеток, включая тучные клетки и эозинофилы. У предрасположенных индивидуумов это воспаление вызывает развитие симптомов, обычно связанных с распространенной, но непостоянной обструкцией дыхательных путей, которая часто обратима спонтанно или под влиянием терапии, а также сопровождается повышением чувствительности дыхательных путей к различным внешним раздражителям". В дальнейшем формулировка определения БА претерпела определенные изменения, но первичная роль воспаления в патогенезе больше сомнению не подвергалась Современное определение БА: "Бронхиальная астма - это хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей, в котором играют роль многие клетки и клеточные элементы. Хроническое воспаление вызывает сопутствующее повышение гиперреактивности дыхательных путей, приводящее к повторяющимся эпизодам свистящих хрипов, одышки, чувства стеснения в груди и кашля, особенно ночью или ранним утром. Эти эпизоды обычно связаны с распространенной, но изменяющейся по своей выраженности бронхиальной обструкцией, которая часто является обратимой либо спонтанно, либо под влиянием лечения" [1]. [1].
   Происходящие изменения наших представлений об этиологии и патогенезе БА обусловили и изменения в подходах к ведению данного заболевания.
   Признание на определенном этапе формирования наших представлений о БА главенствующей роли нервной системы в патогенезе приступа удушья предполагало назначение седативной терапии. Наиболее яркими представителями этой группы препаратов были опиаты (морфий). Способность морфия уменьшать частоту дыхания объясняла его "популярность" у этих больных. Однако в единичных случаях отмечались летальные исходы, что обусловливалось подавлением дыхательного центра, противокашлевым действием, способностью усиливать секрецию бронхиальной слизи, что способствовало нарастанию закупорки бронхов вязкой бронхиальной слизью. Кроме того, к морфию развивалось привыкание.
   Колонизация Индии англичанами в начале ХIХ в. способствовала развитию нового направления терапии БА - бронхолитического. Британские врачи, часть из которых страдали БА, узнали о "чудодейственном" эффекте ряда растений семейства пасленовых - красавки (Atropa belladonna), дурмана (Datura stramonium), белены (Hyoscyamus niger), - тысячелетиями применявшихся в народной медицине Индии. Вскоре эти препараты стали широко применяться в Европе: вдыхание дымов при сжигании порошков из сушеных листьев этих растений в курильницах, курение сигарет, скрученных из высушенных листьев. В 1930-е гг. были выделены алкалоиды атропин, датурин, доказано их холинолитическое действие, синтезированы атропин, а затем и платифиллин. Использование холинолитического действия атропина соответствовало господствовавшей в то время теории о главенствующей роли парасимпатической нервной системы в патогенезе приступов удушья при БА. К середине XIX в. атропин стал "золотым стандартом" при лечении БА. В то же время отмечались и ограничения парентерального применения холинолитиков: тахикардия, сухость слизистых, затруднение отхождения мокроты. Курение сигарет вызывало меньшее количество нежелательных явлений, а по бронхолитическому эффекту было вполне сопоставимо с ингаляциями b2-агонистов [4].

Место основных препаратов в лечении БА.

Таблица 1. Влияние симпатомиметиков на классы адренорецепторов

Агонист

Адренорецепторы

Продолжительность действия
a b1 b2  
Адреналин +++ ++++ +++ +
Эфедрин + +++ ++ +
Изопреналин - ++ ++ ++
Орципреналин - + +++ ++++
Сальбутамол - + +++ ++++
Тербуталин - + +++ ++++

Таблица 2. Фармакологические эффекты b2-адреномиметиков

Эффекторные органы и клетки, преобладающий тип b-рецепторов Фармакологические эффекты
Тучные клетки (b2) Уменьшение секреции медиаторов аллергии
Мышцы бронхов (b2) Расслабление
Сердце (b1) Увеличение частоты и силы сердечных сокращений
Миометрий (b2) Расслабление
Сосуды (b2) Вазодилатация
Скелетная мускулатура (b2) Сокращение, тремор, гликогенолиз
Почки (b1) Увеличение секреции ренина
Печень (b2) Гликогенолиз
Желудочно-кишечный тракт (b2) Уменьшение моторики
Жировая ткань (b1, b2) Липолиз
Щитовидная железа (b2) гормонов Повышение секреции йодсодержащих
Клетки Лейдига (b2) Усиление стероидогенеза

Таблица 3. Характеристика b-агонистов

b-агонист Взаимодействие с b2-АР мускулатуры ДП Взаимодействие с b1-АР сердечной ткани Селективность b1/b2 Бронхолитическое действие Взаимодействие с рецепторами
Короткодействующие
Изопреналин 1,0 1,0 1,0 1,0 Полный агонист
Сальбутамол 0,55 0,0004 1375 0,91 Неполный агонист
Фенотерол 0,6 0,005 120 0,99 Полный агонист
Длительнодействующие
Сальметерол 8,5 0,0001 85000 0,70 Неполный агонист
Формотерол 20,0 0,05 400 0,94 Полный агонист
Примечание. АР - адренорецепторы, ДП - дыхательные пути.

Таблица 4. Сравнительная характеристика техники использования ингаляторов

ДАИ ДАИ+спейсер ДПИ ДАИ "Легкое Дыхание"

Этап ингаляции - подготовка к ингаляции

1) снять колпачок, 2) встряхнуть, 3) перевернуть вверх дном 1) снять колпачок, 2) встряхнуть, 3) перевернуть вверх дном,
4) присоединить спейсер и закрыть его колпачком
1) снять крышку, 2) высвободить дозу по инструкции 1) открыть крышку, 2) присоединить спейсер (при необходимости)

Этап ингаляции - ингаляция препарата

Сложная координация движений: 1) начать вдох, 2) нажать на канистру, 3) продолжить медленный вдох 1) высвободить дозу препарата в спейсер, 2) снять крышку со спейсера, 3) сделать вдох не позднее 5 с Вдохнуть порошок с максимально возможной ОСВ Сделать вдох из ДАИ

Средняя ОСВ, необходимая для эффективной ингаляции

25-30 л/мин 25-30 л/мин 60-90 л/мин(не менее 30) 10-25 л/мин

  С появлением адреналина атропин и платифиллин стали использоваться реже, однако интерес к холинолитикам не исчез. В середине XX в. был разработан принципиально новый препарат ипратропия бромид (четвертичное производное атропина). Хотя препарат создавался в расчете на купирование приступов БА, в этом плане он оказался малоэффективным. Впрочем, главным результатом этого события явилось открытие обратимости бронхиальной обструкции при хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ). Следует отметить, что упоминаний о летальных исходах в связи с лечением холинолитиками в литературе не отмечалось, однако роль их в лечении БА в настоящее время невелика.
   В 1859 г. появилось сообщение доктора H.Salter о том, что чашка крепкого кофе способна купировать приступ БА. В 1888 г. из листьев чая был выделен теофиллин. Однако только после уточнения механизма его действия в конце 1930-х гг. теофиллин, эуфиллин, диафиллин и другие метилксантины получили широкое распространение (применялись в разных лекарственных формах - внутримышечные инъекции, свечи, таблетки). Но небольшая терапевтическая широта действия препаратов, развитие тяжелых нежелательных явлений, нередко приводящих к летальным исходам, при назначении эффективной бронхолитической дозы, отодвинули метилксантины на задний план, и в настоящее время они относятся к препаратам второй очереди.
   Таким образом, и холинолитики, и метилксантины, как бронхолитические препараты, имеют ограниченное применение в программе лечения БА. Только симпатомиметики, отсчитывающие свою историю с 1900 г., продолжают свой триумфальный путь.
   В настоящее время трудно себе представить терапию бронхиальной обструкции без b2-агонистов. Предпосылкой для начала клинического применения экстракта коры надпочечников (адреналина или эпинефрина) больному БА стало его сосудосуживающее действие, так как предполагалось, что в основе бронхиальной обструкции лежит отек слизистой оболочки дыхательных путей. Впоследствии адреналин широко применялся для купирования приступов бронхиальной обструкции как парентерально, так и в ингаляциях. Препарат демонстрировал высокую эффективность при купировании приступа удушья. Однако кратковременность действия (до 1-1,5 ч), большое количество нежелательных явлений (чрезмерная стимуляция деятельности сердечно-сосудистой системы, проаритмогенное действие, повреждение слизистой бронхов при ингаляционном пути введения) побудило к поискам новых препаратов (табл. 1).
   Таковым стал синтезированный в 1940 г. изопротеренол. О том, что изопротеренол является неселективным b-агонистом (табл. 1), стало известно позже. В 1948 г. была установлена гетерогенность адренорецепторов (R.P.Ahlqvist), они были разделены на две группы (a- и b-адренорецепторы). Поводом к этим исследованиям послужило различие в побочных эффектах адреналина и изопротеренола. Таким образом, стало ясно, что изопротеренол является неселективным стимулятором a- и b-адренорецепторов. Препарат с успехом применялся в ингаляционной форме, позволив больным, страдающим БА, свободно передвигаться в пространстве вначале со стеклянным небулайзером, а затем (с 1956 г.) и с дозированным аэрозольным ингалятором (ДАИ). К сожалению, продолжительность действия изопротеренола также не превышала 1,5-2-х ч, а частые ингаляции препарата способствовали развитию нежелательных явлений, в частности фатальных нарушений ритма, нередко приводящих к смерти больных БА.
   Впервые серьезные сомнения в безопасности ингаляционных b-агонистов возникли в 1960-х гг., когда в ряде стран, в том числе Англии, Австралии, Новой Зеландии разразилась "эпидемия смертей" среди больных БА, в результате бесконтрольного применения ингаляционного изопротеренола, особенно молодежью. Злоупотребление ингаляциями детьми и молодыми людьми в возрасте от 5 до 34 лет послужило причиной смерти 3500 человек в период 1961-1967 гг. В США в то время (до начала 1960-х гг.) смертность была менее 2 чел на 1 000 000. Тогда в печати стали появляться публикации о том, как больных БА находили мертвыми с аэрозольным ингалятором "пустым или почти пустым в руках больного или рядом с ним" [5]. Предполагалось, что летальные исходы могли быть связаны с развитием фатальных аритмий и блокадой b-рецепторов метаболитами изопротеренола, хотя причинно-следственные отношения между применением b-агонистов и возросшей смертностью тогда не были установлены, а по результатам ретроспективных исследований доказать их было практически невозможно.
   Последующие исследования фармакологических свойств изопротеренола позволили выявить наличие двух подтипов b-адренорецепторов: b1- и b2-адренорецепторов (табл. 2), и в 1970 г. был синтезирован сальбутамол - первый селективный b2-агонист, а несколько позже и другие - фенотерол и тербуталин (табл. 1) [6].
   b2-агонисты вызывают бронходилатацию, прежде всего, в результате непосредственной стимуляции b2-адренорецепторов гладких мышц дыхательных путей. Они рассматриваются как функциональные антагонисты, обусловливающие обратное развитие бронхоконстрикции вне зависимости от имевшего место констрикторного воздействия. Это важно в первую очередь потому, что многие медиаторы воспаления обладают бронхоконстрикторным действием.
   Эти препараты отличаются быстрым наступлением бронхолизиса (в течение 5 мин) и достаточной продолжительностью действия (до 5-6 ч), но продолжают оставаться короткодействующими, требующими повторных ингаляций несколько раз в сутки. Препараты применяются преимущественно в ингаляционной форме, и хотя существуют и другие формы - инъекционные, предназначенные для купирования тяжелого обострения БА, и пероральные, таблетированные формы (бамбутерол), позволяющие предупреждать/купировать ночные приступы БА, - они применяются крайне редко.
   В 1990 г. был синтезирован первый пролонгированный высокоселективный b2-агонист сальметерол, а несколько позже - формотерол (табл. 1). Продолжительность действия препаратов достигла 12 ч, что позволяло использовать их 2 раза в сутки и надежно предупреждать ночные приступы БА. Несмотря на идентичную продолжительность действия, между этими препаратами существует различие по времени наступления бронхолитического эффекта после ингаляции. Если сальметерол начинает действовать через 30-40 мин, то купирующее приступ бронхиальной обструкции действие формотерола способно проявляться уже через 5 мин, аналогично короткодействующим b2-агонистам. В отличие от b2-агонистов короткого действия, пролонгированные агонисты вряд ли следует рекомендовать к применению "по требованию". Ошибочное представление о возможности сальметерола купировать приступы острой астмы привело к тому, что за первые 8 мес. с момента появления препарата на фармацевтическом рынке в США было зарегистрировано не менее 20 случаев смерти от астмы. Большая продолжительность действия сальметерола и формотерола позволяет предупреждать ночные приступы БА.
   В ходе исследования SMART [7] было установлено, что монотерапия сальметеролом сопровождается увеличением количества обострений/госпитализаций и смертей больных БА. По результатам этого исследования было принято решение, что при лечении БА пролонгированные b2-агонисты могут использоваться только в сочетании с ингаляционными глюкокортикостероидами (ИГКС), что было закреплено во всех национальных и международных руководствах по диагностике и лечению БА [1]. Уже в первые годы применения пролонгированных b2-агонистов в комбинации с ИГКС было отмечено, что они способствуют урежению обострений БА, уменьшению количества госпитализаций, а также снижению потребности в ИГКС. Этому способствует и то, что добавление пролонгированных b2-агонистов равноценно удвоению дозы ИГКС. В результате применения комбинации ИГКС и пролонгированных b2-агонистов удалось снизить частоту нежелательных явлений, нередко развивающихся при проведении противовоспалительной терапии с помощью ИГКС. Этот факт послужил толчком к созданию таких комбинированных препаратов, как Серетид (комбинация сальметерола и фликсотида) и Симбикорта (комбинация формотерола и будесонида). В последние годы появились сообщения о том, что регулярное применение пролонгированных b2-агонистов может способствовать развитию десенситизации - уменьшению плотности рецепторов и снижению экспрессии гена рецептора, что, в свою очередь, может ухудшать контроль над астмой [8]. Но в то же время развитию десенситизации препятствует прием ИГКС. Сочетание пролонгированные b2-агонисты + пероральные глюкокортикостероиды не рекомендуется [1].
   Следует отметить, что селективные b2-агонисты, как короткодействующие, так и пролонгированные, способны вызвать нежелательные явления. Причем в ряде случаев к осложнениям, в том числе и фатальным, может привести достаточно высокая мощность бронхолитического действия препаратов (табл. 3). Частое использование больными с более тяжелой и плохо контролируемой БА короткодействующих b2-агонистов (более 4-5 раз в течение суток или более 1,4 баллончика в месяц) и/или монотерапия пролонгированными b2-агонистами при БА может маскировать прогрессирующее воспаление дыхательных путей, что без назначения ИГКС может послужить причиной развития тяжелого обострения БА вплоть до летального исхода [9].
   В Новой Зеландии в 1980-е гг. удалось доказать связь между приемом фенотерола и повышением смертности от БА, поскольку было установлено, что этот препарат чаще назначался в случаях фатальной БА, по сравнению с хорошо контролируемым заболеванием. Эта связь была косвенно подтверждена и снижением смертности, совпавшей с отменой широкого приема фенотерола (при общем увеличении продаж других b2-агонистов) и внедрением терапии ИГКС как базисной терапии. В этом плане показательны результаты эпидемиологического исследования в Канаде (Saskatchewan), целью которого являлось изучение возможной связи между частотой летальных исходов и назначаемыми лекарственными средствами [10]. В частности, было показано, что увеличение частоты летальных исходов ассоциируется с высокодозной терапией любым из доступных ингаляционных b2-агонистов. Риск фатального исхода был наибольшим при применении фенотерола, однако при упорядоченном сравнении с эквивалентными дозами сальбутамола показатели смертности достоверно не отличались.
   Цель применения селективных b2-адренергических средств состоит в том, чтобы обеспечить бронходилатацию и при этом избежать нежелательных явлений, индуцируемых стимуляцией a- и b1-рецепторов (табл. 2).
   b2-Адренорецепторы широко представлены в дыхательных путях (табл. 2). Плотность их увеличивается по мере уменьшения диаметра бронхов, а у больных БА плотность b2-рецепторов в дыхательных путях выше, чем у здоровых. Многочисленные b2-адренорецепторы найдены на поверхности тучных клеток, нейтрофилов, эозинофилов, лимфоцитов [11]. В то же время b2-рецепторы находят в разных тканях и органах, особенно в левом желудочке, где они составляют 14% всех b-адренорецепторов, и в правом предсердии (26% всех b-адренорецепторов) [12]. Стимуляция этих рецепторов может привести к развитию нежелательных явлений, включая тахикардию, трепетание предсердий и ишемию миокарда. Стимуляция b2-рецепторов скелетных мышц может вызвать мышечный тремор. Активация больших калиевых каналов может способствовать развитию гипокалиемии и, как следствие этого, удлинению интервала QT, и нарушениям сердечного ритма, в том числе фатальным. При системном введении больших доз препаратов могут наблюдаться метаболические эффекты (увеличение уровня свободных жирных кислот в сыворотке крови, инсулина, глюкозы, пирувата и лактата) [13].
   При стимуляции сосудистых b2-рецепторов развивается вазодилатация и возможно снижение диастолического артериального давления. Особенно выражены нежелательные кардиальные эффекты в условиях тяжелой гипоксии во время обострений БА: увеличение венозного возврата, особенно в положении ортопноэ, может вызвать развитие синдрома Bezold-Jarisch с последующей остановкой сердца.
   В большинстве случаев умеренное применение b2-агонистов не приводит к развитию нежелательных эффектов. Однако селективность не может полностью устранить риск их развития, и этому есть несколько объяснений.
   Прежде всего, селективность к b2-адренорецепторам всегда относительна и дозозависима (табл. 3). Незначительная активация a- и b1-адренорецепторов, незаметная при обычных среднетерапевтических дозах, становится клинически значимой при увеличении дозы препарата или частоты приема его в течение дня. Дозозависимый эффект b2-агонистов необходимо учитывать при лечении обострений БА, особенно жизнеугрожающих состояний, когда повторные ингаляции в течение короткого времени (нескольких часов) в 5-10 раз превышают допустимую суточную дозу [6, 13].
   Не вызывает сомнений тот факт, что ингаляционные короткодействующие b2-агонисты являются препаратами выбора для ситуационного симптоматического контроля БА [1], а также предупреждения развития симптомов астмы физического усилия (АФУ). Регулярное же применение ингаляционных b2-агонистов может привести к утрате адекватного контроля над течением заболевания. Так, в исследовании, проведенном M.R.Sears и соавт. [14] в Новой Зеландии, изучена бронхиальная гиперреактивность, утренняя пиковая скорость выдоха (ПСВ), ежедневные симптомы и потребность в ИГКС у пациентов, использующих b2-агонисты "по требованию", по сравнению с больными, регулярно 4 раза в день применяющими фенотерол. В группе больных с регулярным приемом фенотерола наблюдался плохой контроль над симптомами БА, кроме того, отмечались более частые и тяжелые обострения по сравнению с больными, применяющими b2-агонисты "по требованию" в течение 6 мес. У последних наблюдались улучшение показателей функции внешнего дыхания, утренней ПСВ, снижение ответа на бронхопровокационную пробу с метахолином. Повышение гиперреактивности бронхов на фоне регулярного приема короткодействующих b2-агонистов, скорее всего, связано с наличием S-энантомеров в рацемической смеси препарата [15, 16].
   В отношении сальбутамола подобные закономерности установить не удалось, хотя, как и в случае с фенотеролом, его регулярный прием сопровождался незначительным возрастанием бронхиальной гиперреактивности. Следует отметить, что у сальбутамола более высокая селективность по отношению к b2-адренорецепторам. Кроме того, в отличие от фенотерола сальбутамол является неполным b-агонистом, что может свидетельствовать о его большей безопасности для сердечно-сосудистой системы.
   Короткодействующие b2-агонисты должны использоваться (в том числе и в рамках монотерапии) только "по требованию" [1]. Маловероятно, что обычно рекомендуемый режим дозирования b2-агонистов "по требованию" может ухудшить контроль над течением БА, однако при использовании высоких доз препарата ухудшение контроля становится реальным.
   Современный этап лечения БА начинается с середины 1950-х гг., когда был создан первый ДАИ "Medihaler" [17]. В качестве пропеллента для этого ингаляционного устройства был выбран фреон (хлорфторуглерод). Простота устройства, отсутствие необходимости заряжать ингалятор, относительная дешевизна, портативность, гигиеничность быстро сделали ДАИ необходимыми и незаменимыми для больных БА. Ежегодно выпускается более 500 000 ДАИ; им отдают предпочтение более 70% больных БА во всем мире. Такому широкому распространению ДАИ не помешали даже их отдельные недостатки и, прежде всего, необходимость координации актуации ингалятора и медленного вдоха, что может привести к нарушению техники использования ДАИ и значительным потерям лекарственного средства [18-20].
   Впрочем, с помощью дыхательных "помощников" - спейсеров и кондукторов, появившихся в 1970-х гг., - отдельные недостатки ДАИ можно преодолеть. Так, при использовании спейсера нет необходимости в координировании вдох и актуации ингалятора, несколько повышается температура аэрозоля и отсутствует быстрое поступление его частиц в ротоглотку. В связи с тем, что на стенках спейсера оседают крупные частицы, уменьшается депозиция ингалируемого лекарственного средства на слизистой полости рта и глотки и, как следствие этого, минимизируется системная абсорбция. Комбинация ДАИ со спейсером большого объема (более 750 мл) позволяет возможность ингалировать большие дозы бронхолитиков, что особенно актуально при купировании тяжелых приступов БА. Эффективность этой комбинации сопоставима с таковой при использовании небулайзеров [21].
   Применение спейсера уменьшает также закономерную депозицию преимущественно крупных частиц глюкокортикостероидов в ротоглотке (до 80% дозы), что предупреждает развитие таких нежелательных явлений, как кандидоз слизистой полости рта, дисфония, и способствует увеличению респирабельной фракции препарата.
   В последние годы для изготовления ДАИ используются другие пропелленты - гидрофторуглероды, что было продиктовано соответствующим положением Монреальского протокола "Субстанции, вызывающие истощение озонового слоя", вступившего в силу в 1989 г.
   Итак, в настоящее время ДАИ, несмотря на известные недостатки, остаются наиболее дешевым, доступным и распространенным типом аэрозольгенераторов. Однако не следует забывать и о том, что самый доступный ингалятор может оказаться самым дорогим при его неправильном использовании.
   Для преодоления проблемы координации вдоха и активации ингалятора в 1960-х гг. были созданы дозированные пудросодержащие ингаляторы, однако необходимость создания высокой объемной скорости инспираторного потока ограничивает возможность применения этих ингаляторов у больных со среднетяжелым и тяжелым течением БА. Известно, что больные БА развивают довольно низкую объемную скорость вдоха (ОСВ). При оценке различных устройств для ингаляции (ДПИ - турбухалер, мультидиск и ДАИ "Легкое Дыхание") А.Г.Чучалин, Г.М.Сахарова и соавт. показали, что около 16% всех больных БА не в состоянии развить ОСВі60 л/мин; среди обследованных пациентов оказались 20% больных с легким течением, 22% - со среднетяжелым и 50% - с тяжелым течением заболевания. При этом отсутствовала корреляция между ПСВ, измеряемой с помощью пикфлоуметра, и значением ОСВ ("In-chek inhaler assessment kit") [22].
   Наконец, в 1990 г. были созданы ДАИ, активируемые вдохом. В России ингалятор Easi Breathe был зарегистрирован под названием "Легкое Дыхание". Особенностью этого ингалятора является наличие пружинного механизма, который взводится открытием колпачка. В ответ на вдох в течение 0,2 с происходит высвобождение фиксированной дозы препарата. Для активации ингалятора пациенту достаточно развить ОСВ порядка 10-25 л/мин. Эта характеристика устройства делает его доступным для большинства больных БА, даже при тяжелом течении заболевания [23]. Особенно актуально использование системы доставки "Легкое Дыхание" для селективного b2-агониста короткого действия сальбутамола (Саламол Эко "Легкое Дыхание(r)"). Высокая легочная депозиция и меньшее сродство к b1-адренорецепторам (в 12,5 раз меньше, чем у фенотерола, табл. 3) обеспечивают быструю и эффективную бронхолитическую терапию и значительно снижают риск развития нежелательных явлений со стороны сердечно-сосудистой системы. При этом Саламол Эко "Легкое Дыхание" уникален по простоте использования, что обеспечивает высокий комплайенс назначенному лечению даже у "проблемной" категории пациентов (пожилые люди и дети).
   Ингалятор "Легкое Дыхание" поставляется в комплекте с небольшим спейсером "Optimizer" (объем 50 мл). Использование последнего имеет большое значение для уменьшения орофарингеальной депозиции препаратов и, соответственно, минимизации частоты системных эффектов от применения препаратов, особенно ИГКС. Эффективность уменьшения орофарингеальной депозиции при применении "Optimizer" сопоставима с таковой при применении спейсеров большего размера и достигает 70-80% [23].
   Легочная депозиция сальбутамола, применяемого в ДАИ, активируемом вдохом, "Легкое Дыхание" в 3 раза превышает таковую при использовании обычных ДАИ и составляет 21% от ингалируемой дозы [24]. Важно подчеркнуть, что легочная депозиция не зависит от усилий пациента и актуальных значений ОСВ, в то время как при использовании ДПИ разброс ее значений варьирует от 9 до 28% и в значительной степени зависит от усилий больного [25]. В то же время использование спейсера (оптимайзера) не приводит к уменьшению легочной (респирабельной) фракции препарата.
   Клинические исследования показали, что больные очень быстро обучаются ингаляционной технике с использованием ДАИ, активируемых вдохом [26]. Так, J.Lenney и соавт. [27] была продемонстрирована хорошая техника ингаляции с помощью ингалятора "Легкое Дыхание" у 91% больных. Применение ингалятора "Легкое Дыхание" рекомендовано и в последнем издании GINA [1].
   Техника работы с ингалятором "Легкое Дыхание" намного проще, чем при работе с другими типами ингаляторов (табл. 4).
   Таким образом можно сформулировать следующие рекомендации.
   1. Короткодействующие b2-агонисты могут применяться только "по требованию" на всех ступенях лечения больных БА (см. рисунок) [1].
   2. Пролонгированные b2-агонисты назначаются только на 3-4-й ступени лечения в обязательной комбинации с ИГКС (см. рисунок) [1].
   3. Наилучший профиль эффективности и безопасности выявлен у сальбутамола.
   4. Самым простым в использовании и надежным аэрозольгенератором следует считать "Легкое Дыхание" (табл. 4), особенно у детей, пожилых людей, и если невозможно использовать спейсеры большого объема [1].   

Литература
1. Global Strategy for Asthma Management and Prevention. National Institutes of Health, National Heart, Lung, and Blood Institute REVISED 2006 Updated from: NHLBI/WHO Workshop Report: Global Strategy for Asthma Management and Prevention Issued January, 1995. NIH Publication No 02-3659.
2. Звягинцева С. Бронхиальная астма. БМЭ. М.: Медгиз, 1958 ; 4, 401-30.
3. International consensus report on diagnosis and treatment of asthma. National Heart, Lung, and Blood Institute, National Institutes of Health, Bethesda, Maryland 20892. Publication 92-3091, March 1992.
4. Trechsel K, Bachofen H, Scherre M. Die bronchodilatorische Wirkung der Asthmazigarette. Scweizerische Medizinische Wochenschrift 1973; 103: 415-23.
5. Файф Д., Спейзер Ф.Э. Эпидемиология бронхиальной астмы. 15-27. Бронхиальная астма. Под ред. М.Э.Гершвина. М.: Медицина. 1984.
6. Лоуренс Д.Р., Бенитт П.Н. Клиническая фармакология. В 2-х т. М.: Медицина, 1991.
7. Nelson HS, Weiss ST, Bleecker ER et al. The Salmeterol Multicenter Asthma Research Trial: a comparison of usual pharmacotherapy for asthma or usual pharmacotherapy plus salmeterol. Chest 2006; 129: 15-26. [PMID: 16424409].[Abstract/Free Full Text].
8. Salpeter SR, Buckley NS, Ormiston TM, Salpeter EE. Meta-Analysis: Effect of Long-Acting
b-Agonists on Severe Asthma Exacerbations and Asthma-Related Deaths. Ann Intern Med 2006; 144 I 12: 904-12.
9. Van Shayck CP, Bijl-Hoffland ID, Closterman SGM et al. Potential masking effect on dispnoea perception by short- and long-acting
b2-agonists in asthma. ERJ 2002; 19: 240-5.
10. Spitzer WO, Suissa S, Ernst P et al. The use of beta-agonists and the risk of death and near death from asthma. N Engl J Med 1992; 326: 501-6.
11. Jonson M, Coleman R. Mechanisms of action
b2-adrenoceptor agonists. Asthma and Rhinitis. Eds.: W.Bisse, S.Holgate. Blackwell Science; 1995; p. 1278-1308.
12. Stiles GL, Taylor S, Lefkowitz RJ. Human cardiac beta-adrenergic receptors: subtype heterogeneity delineated by direct radioligand binding. Life Sci 1983; 33: 467-73.
13. Barnes PJ.
b-Agonists, Anticholinergics, and Other Nonsteroid Drugs. Comprehensive Respiratory Medicine. Eds. R.Albert, S.Spiro, J.Jett. UK: Harcourt Publishers Limited; 2001; 34.1-34-10.
14. Sears MR, Taylor DR, Print CG et al. Regular inhaled beta-agonist treatment in bronchial asthma. Lancet 1990; 336: 1391-6.
15. Handley D. The asthma-like pharmacology and toxicology of (S)-isomers of beta agonists. J Allergy Clin Immunol 1999; 104: S69-76.
16. Nelson HS. Clinical experience with levalbuterol. J Allergy Clin Immunol 1999; 104: S77-84.
17. Huchon G. Metered dose inhalers: past and present: advantages and limitations. Eur Respir Rev 1997; 41: 26-8.
18. Chinet T, Huchon G. La mauvaise utilisation des aerosols-doseurs pressurises dans maladies bronchiques: frequence et consequence cliniques. Ann Med Int 1994; 145: 119-24.
19. Goodman DE, Israel E, Rosenberg M et al. The influence of age, diagnosis and gender on proper use of metered-dose inhalers. Am J Respir Care 1994; 150: 1256-61.
20. Thompson J, Irvine T, Grathwohl K et al. Misuse of metered-dose inhalers. Chest 1994; 105: 715-7.
21. Engel T, Heining JH, Malling HJ et al. Clinical comparison of inhaled budesonide delivered via pressurized metered-dose inhaler or Turbuhaler. Allergy 1989; 44: 220-5.
22. Chuchalin AG, Sakharova GM et al. Eur Respir J 2000; 16 (suppl. 31): 316S.
23. Crompton GK, Duncan J. Clinical assessment of a new breath-actuated inhaler. Practioner 1989; 233: 268-9.
24. Hardy JG, Jasuja AK, Trier M et al. Int J Pharmaceut 1996; 142: 129-33.
25. Newman S.P., Weisz A.W.B., Talace N. Et al. Improvement of drug delivery with a breath actuated pressured aerosol for patients with poor inhaler technique. Thorax 1991; 46: 712-716.
26. Cochrane MJ, Mohan MD, Bala V et al. Inhaled corticosteroides for asthma therapy patient compliance, devices, and inhalation technique. Chest 2000; 117 (2): 542-50.
27. Lenney J, Innes JA, Crompton GK. Inappropriate inhaler use: assessment of use and patient preference of seven inhalation devices. EDICI. Respir Med 2000; 94: 496-500.



В начало
/media/consilium/07_03/52.shtml :: Wednesday, 06-Jun-2007 21:27:27 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster