Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

CONSILIUM-MEDICUM  
Том 09/N 3/2007 БРОНХООБСТРУКТИВНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ

Муколитические препараты при продуктивном кашле у больных хронической обструктивной болезнью легких


И.Л.Клячкина

Государственный институт усовершенствования врачей МО РФ, Москва

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) является основной причиной заболеваемости и смертности во всем мире. Большое количество пациентов многие годы страдают от этого заболевания и умирают от него или от его осложнений. В настоящее время ХОБЛ занимает четвертое место среди основных причин смертности в мире. Постоянное увеличение смертности от ХОБЛ является маркером последнего десятилетия [1].
   В основе патогенеза ХОБЛ лежит хроническое воспаление слизистой оболочки дыхательных путей (ДП), которое развивается в ответ на поступление в ДП разнообразных ирритантов (сигаретный дым, сажа, микроорганизмы) при наличии генетических факторов предрасположенности к болезни (в первую очередь недостаточность a1-антитрипсина).
   За сутки через органы дыхания проходит до 12 000 л воздуха, как правило загрязненного. В дистальных отделах ДП оседает до 70% ингалированных частиц диаметром до 5 мкм, в том числе и многие бактериальные клетки. Эффективная защита от различных вредных веществ, поступающих с вдыхаемым воздухом, осуществляется сложной системой согласованно функционирующих защитных механизмов, в том числе местных, локализованных в органах дыхания, и системных, функционирующих на уровне организма. Первым барьером, встающим на пути проникновения патогенных веществ в организм, является слизистая оболочка ДП, которая представлена псевдомногослойным эпителием, покрытым слоем слизи, состоящим из плотной фазы (гель) и жидкой (золь). В структуре эпителия реснитчатые клетки преобладают над бокаловидными (соотношение их равно 10:1). Работа реснитчатого эпителия в ДП здорового человека при нормальной реологии бронхиальной слизи (вязкость, эластичность, адгезивность) обеспечивает мукоцилиарный клиренс – удаление избытка слизи, инородных частиц и микробных тел, попавших извне.
   Сигаретный дым воздействует на эпителий, главным образом на реснитчатые клетки, разрушая их и подавляя их активность (рис. 1) При наличии генетической предрасположенности к заболеванию (например, дефицит a1-антитрипсина) подавление мукоцилиарного клиренса выражено более заметно. Происходит разрушение и уменьшение количества реснитчатых клеток, снижение активности ресничек. Подавлению мукоцилиарного клиренса способствуют и токсины микроорганизмов, образующих колонии в ДП (например, токсины H. influenzae вызывают цилиостаз, потерю ресничек, потерю мерцательной активности, гиперсекрецию слизи и ее застой). Это актуально в стадии обострения ХОБЛ. Снижение мукоцилиарного клиренса, задержка вследствие этого удаления инородных частиц приводят к раздражению быстро адаптирующихся рецепторов афферентных волокон блуждающего нерва, располагающихся в проксимальных отделах ДП между эпителиальными клетками. Начинается кашель.
   Защитной реакцией слизистой оболочки от ирритантов является и увеличение продукции слизи бокаловидными клетками и железами подслизистого слоя. Параллельно происходит гиперплазия бокаловидных клеток в том числе и превращение клеток Клара в бокаловидные клетки: соотношение реснитчатые клетки/бокаловидные клетки уменьшается с 10/1 до 3–4/1, увеличивается площадь распространения бокаловидных клеток – они появляются в дистальных отделах ДП: там, где бокаловидные клетки составляют не более 1% от общего количества клеток, их количество увеличивается в десятки раз.
   Тем временем гиперпродукция слизи из защитного, саногенного процесса превращается в патогенный фактор. Простое увеличение продукции слизи, необходимое для увеличения толщины ее слоя, защищающего слизистую оболочку ДП (чтобы не пропустить к поверхности слизистой микробы и инородные частицы), становится чрезмерным. Кроме того, резко меняется реология бронхиальной слизи: увеличиваются ее вязкость и адгезивность. Вязкость увеличивается за счет перераспределения долей кислых и нейтральных муцинов. Увеличивается синтез гидрофобных нейтральных фукомуцинов и снижается продукция кислых гидрофильных сиаломуцинов. Между молекулами муцинов в слое гель формируются дисульфидные мостики, которые увеличивают вязкость слизи. Уменьшение слоя золь, за счет гидрофобности слизи, способствует увеличению адгезивности.
   Все это способствует дальнейшему ухудшению мукоцилиарного клиренса, стазу мокроты и создает благоприятные условия для колонизации ДП микробами и их размножения. Респираторные микроорганизмы более глубоко проникают в толщу слизистой оболочки, что приводит к дальнейшему усугублению воспалительного процесса и хронизации бронхита,
   Воздействие экзогенных и эндогенных окислителей способствует развитию оксидативного стресса, который является важным фактором патогенеза ХОБЛ (рис. 1). Одно из прямых последствий оксидативного стресса – нарастание стаза вязкой бронхиальной слизи. По данным ряда авторов, скорость мукоцилиарного клиренса уменьшается как минимум в 2 раза. А во время обострения заболевания прекращается.

Рис. 1. Механизм развития нарушений мукоцилиарного клиренса при ХОБЛ (адаптировано из P.Barnes, 2000). АМ – альвеолярный макрофаг, Н – нейтрофил, ФНО-a – фактор некроза опухоли, ИЛ-8 – интерлейкин 8, “-” – инактивация, n. vagus – волокна блуждающего нерва. АМ – альвеолярный макрофаг, Н – нейтрофил, ФНОa – фактор некроза опухоли, ИЛ-8 – интерлейкин 8, - – инактивация, n. vagus – волокна блуждающего нерва.

 

 

Классификация муколитических препаратов [3]

Рис. 2. Схема бисульфидных мостиков между молекулами муцинов и разрыва их молекулой N-ацетилцистеина.
HS-Nac – молекула N-ацетилцистеина со свободной тиоловой группой.

   По определению экспертов GOLD [1], важнейшими симптомами ХОБЛ являются кашель с мокротой, одышка при нагрузках. Причем гиперпродукция мокроты и кашель являются наиболее ранними признаками заболевания и начинают беспокоить больного задолго до присоединения одышки. Это положение получило свое развитие в GOLD: при классификации ХОБЛ по степени тяжести выделена 0 (нулевая) стадия заболевания – стадия группы риска. У больных, находящихся на этой стадии, диагностируются хронические симптомы – кашель и мокрота при нормальных показателях функции внешнего дыхания (ФВД). Из группы риска не более чем у 15-20% больных разовьются обструктивные изменения ДП и начнется одышка. Однако четких критериев, предикторов развития выраженной необратимой бронхиальной обструкции, нет, и это требует пристального внимания к длительно кашляющим больным (3 мес в году в течение двух последовательных лет). Таким больным необходимо регулярное ежегодное проведение исследований ФВД, чтобы не пропустить развитие необратимой бронхиальной обструкции. J.Vestbo [2] и соавт., изучив течение заболевания у 9615 больных (5534 женщин и 4081 мужчина) в возрасте от 30 до 79 лет, отметили четкую связь между обострениями ХОБЛ, сопровождающимися гиперсекрецией слизи, и значительным уменьшением объема форсированного выдоха за 1 с (ОФВ1). В то же время своевременное лечение хронического продуктивного кашля позволило бы предупредить прогрессирование заболевания.
   Обострения ХОБЛ в первую очередь манифестируются усилением кашля, увеличением количества мокроты и изменениями ее характера. Нередко мокрота приобретает гнойный характер и возникает необходимость в антибактериальной терапии. В связи с этим надо упомянуть еще и о том, что чрезмерно вязкая бронхиальная слизь препятствует проникновению через нее антибиотиков и бронхолитиков, что значительно ухудшает лечение таких больных.
   Таким образом, становится ясно, что нарушения реологии бронхиальной слизи (повышение вязкости, адгезивности, ухудшение эластичности, ведущие к нарушению мукоцилиарного клиренса), способствуют развитию обострений ХОБЛ, прогрессированию бронхиальной обструкции и смертности больных.
   Большое значение в лечении состояний, сопровождающихся образованием вязкой, бронхиальной слизи, нарушением ее экспекторации отводится в настоящее время лекарственным средствам, известным как бронхосекретолитические препараты или муколитики. В данной статье речь пойдет о наиболее активных, часто применяющихся муколитических препаратах.

Характеристика лекарственных средств, усиливающих выделение  мокроты
   Все лекарственные средства (ЛС), влияющие на реологию бронхиальной слизи, можно разделить на две группы: прямого и непрямого действия (см. таблицу) [3]. Деление это в большой степени условно, так как и представители группы непрямого действия на бронхиальную слизь (амброксол и карбоцистеин) обладают возможностью расщеплять межмолекулярные связи ее мукополисахаридов, хотя и в значительно меньшей степени, чем представители второй группы. В то же время особенности механизмов действия, наиболее часто и успешно применяемых ЛС – амброксола, ацетилцистеина и карбоцистеина, – требуют внимания врачей и правильного выбора муколитического препарата в каждом конкретном случае.   

1. Муколитические препараты непрямого действия
   
Долгое время в терапии бронхолегочных заболеваний, сопровождающихся кашлем с трудноотделяемой мокротой, доминировали препараты, стимулирующие отхаркивание и получившие общее название секретомоторных. По основному механизму действия все секретомоторные лекарственные средства могут быть разделены на две группы – рефлекторного и резорбтивного действия. Эти препараты оказывают как прямое, так и непрямое действие на полимеры бронхиальной слизи (см. таблицу). Так, в частности, препараты термопсиса, истода, алтея и других лекарственных трав, терпингидрат, ликорин, эфирные масла оказывают слабое раздражающее влияние на рецепторы слизистой оболочки желудка с последующей (через рвотный центр продолговатого мозга) рефлекторной стимуляцией секреции бронхиальных и слюнных желез. В отличие от них натрия и калия йодид, аммония хлорид и ряд других солевых препаратов резорбтивного действия после их приема выделяются слизистой ДП, стимулируя бронхиальную секрецию и частично разжижая бронхиальную слизь.
   Действие секретомоторных препаратов направлено в основном на усиление физиологической активности мерцательного эпителия и перистальтики дыхательных бронхиол в сочетании с некоторым усилением секреции бронхиальных желез и незначительным уменьшением вязкости мокроты.
   Однако для применения этих препаратов существуют определенные ограничения. Для неорганических иодидов это, в первую очередь, непереносимость иода. Препараты рефлекторного действия по своей ценности ненамного превосходят плацебо, особенно в обычно рекомендуемых дозах (до 3 раз в день). Эффективны они в дозах, близких к границе переносимости (5–6 раз в день), в то же время возможность развития рвотного рефлекса требует разводить время приема препарата и пищи не менее чем на 2 ч [4, 5].
   Бромгексин является синтетическим производным алкалоида вазицина. Вазицин (Adhatoda vasica) с древних времен применялся на Востоке как отхаркивающее средство и относится к группе муколитиков непрямого действия. При приеме внутрь препарат превращается в активный метаболит – амброксол.
   Амброксол, являясь активным метаболитом бромгексина, в целом оказывает аналогичное действие, однако лишен его нежелательных побочных явлений.
   Основным механизмом действия обоих препаратов является их способность стимулировать синтез сурфактанта альвеолярными пневмоцитами II порядка, что, в свою очередь, способствует разделению структуры бронхиальной слизи на фазы гель и золь. В результате уменьшается ее адгезивность и восстанавливается мукоцилиарный клиренс [6]. Препараты способны оказывать и непосредственное воздействие на реснитчатый эпителий, препятствуя слипанию ресничек. Способность амброксола повышать синтез, секрецию сурфактанта и блокировать его распад значительно выше, чем у бромгексина. Кроме этого, воздействуя на бронхиальные железы, препараты стимулируют выработку нейтральных полисахаридов и вызывают высвобождение лизосомальных ферментов. Оказывая положительное влияние на продукцию сурфактанта, амброксол опосредованно повышает мукоцилиарный транспорт (уменьшая адгезию бронхиальной слизи), что в сочетании с усилением секреции гликопротеидов обусловливает выраженный отхаркивающий эффект препарата.
   Кроме того, препараты способны уменьшать вязкость секрета бронхиальных желез, оказывая муколитическое действие, что связано с деполимеризацией и разрушением кислых мукопротеинов и мукополисахаридов мокроты. Таким образом, бромгексин и амброксол разжижают вязкий, липкий бронхиальный секрет и обеспечивают его продвижение по дыхательным путям, оказывая и секретолитическое, и мукокинетическое действие. Прием препаратов достоверно влияет на вязкость мокроты, ее гнойность и проходимость ДП. Способность как бромгексина, так и амброксола потенцировать синтез сурфактанта делает необходимым применение этих препаратов у больных, находящихся на длительной ингаляционной терапии, в частности оксигенотерапии или искусственной вентиляции легких, при которых разрушается сурфактант. Кроме того, амброксол обладает и антиоксидантными свойствами [7].
   Немаловажным является и возможность потенцирования действия антибиотиков, облегчая их доступ к слизистой ДП.
   В то же время отличительной особенностью бромгексина являются его самостоятельное противокашлевое действие, аналогичное по мощности кодеину, и способность провоцировать бронхиальную обструкцию. Эти нежелательные явления проявляются при использовании эффективных доз (8–16 мкг на прием) и заметно ограничивают возможности приема препарата. Для преодоления нежелательного действия бромгексина рекомендуется применять его только в виде комбинированных препаратов (Бронхосан или Бромгексин 8).
   Амброксол способен оказывать действие как in vivo, так и in vitro, что позволяет использовать разные, в том числе и комбинированные, способы доставки препарата. При длительном приеме амброксола (3–6 мес) отмечается уменьшение количества обострений ХОБЛ, их продолжительности и тяжести [8].
   Карбоцистеин и карбоцистеина лизиновая соль обладают одновременно мукорегулирующим и муколитическим эффектами. Механизм действия связан с активацией сиаловой трансферазы – фермента бокаловидных клеток слизистой оболочки бронхов. Карбоцистеин нормализует количественное соотношение кислых и нейтральных сиаломуцинов бронхиального секрета (уменьшает количество нейтральных гликопептидов и увеличивает количество гидроксисиалогликопептидов), что восстанавливает вязкость и эластичность слизи. Под воздействием препарата происходит регенерация слизистой оболочки, восстановление ее структуры, уменьшение (нормализация) количества бокаловидных клеток, особенно в терминальных бронхиолах, а значит и уменьшение количества вырабатываемой слизи. Кроме того, восстанавливается секреция иммунологически активного IgA (специфическая защита) и число сульфгидрильных групп (неспецифическая защита), улучшается мукоцилиарный клиренс (потенцируется деятельность реснитчатых клеток).
   Таким образом, препарат демонстрирует двойное действие: как муколитик, уменьшая патологическую вязкость и тягучесть слизи, облегчая ее экспекторацию, и как мукорегулятор, улучшая регенерацию слизистой дыхательных путей. При этом действие карбоцистеина распространяется на все поврежденные отделы ДП (верхние и нижние дыхательные пути, придаточные пазухи носа, а также среднее и внутреннее ухо). Препарат способствует купированию воспаления и заметно ускоряет репаративные процессы в слизистой бронхов, трахеи, глотки, носовых ходов и пазух, слизистой среднего уха.
   Карбоцистеин действует только in vivo, поэтому применяется только в пероральных формах (сиропы, растворы, таблетки, капсулы).   

2. Муколитические препараты прямого действия
   
К лекарственным средствам прямого действия (таблица), прежде всего, относятся ферментные препараты – трипсин, химотрипсин, рибонуклеаза, дезоксирибонуклеаза и др. Применялись они обычно местно – в ингаляциях или инстилляциях в ДП. Действие их основано на расщеплении комплекса мукопротеина или ДНК, что уменьшает вязкость и эластичность мокроты. В настоящее время применение протеолитических ферментов, особенно при лечении больных с хронической бронхиальной обструкцией представляется нецелесообразным вследствие увеличения риска кровохарканья (легочного кровотечения), усугубления бронхиальной обструкции, аллергических реакций и усиления деструкции межальвеолярных перегородок при дефиците a1-антитрипсина, что потенцирует развитие центриацинарной эмфиземы легких, характерной для ХОБЛ.
   Важным этапом в лечении хронических обструктивных заболеваний легких стало появление в 1963 г. N-ацетил-L-цистеина, производного L-цистеина (таблица), относящегося к группе тиолов. Содержащиеся в его молекуле реактивные тиоловые (сульфгидрильные) SH-группы разрывают дисульфидные связи мукополисахаридов мокроты, оказывая прямое муколитическое действие (рис. 2). В результате деполимеризации макромолекул мокрота, в том числе и гнойная, становится менее вязкой и адгезивной. К разжижению мокроты приводит и стимуляция мукозных клеток, секрет которых способен лизировать фибрин, кровяные сгустки, гной.
   Ацетилцистеин как активный муколитический агент широко использовался в клинике с середины 1960-х годов, но только в 1989 г. O.T.Aruoma и соавт. обнаружили его неспецифическую активность, направленную на нейтрализацию различных свободнорадикальных групп. Ацетилцистеин является мощным антиоксидантом, оказывающим как прямое, так и непрямое действие даже в очень низких концентрациях [9].
   Прямое антиоксидантное действие препарата обусловлено наличием свободной тиольной группы, взаимодействующей с электрофильными группами свободных радикалов и реактивных кислородных метаболитов, ответственных за развитие острого и хронического воспаления легочной ткани и ДП. Препарат инактивирует практически все разновидности активных метаболитов кислорода, в том числе наиболее реакционноспособные формы. Одним из благоприятных последствий этого эффекта является защита антипротеаз (a1-антитрипсин и др.) от разрушительного воздействия свободных радикалов, появляющихся в большом количестве при развитии оксидативного стресса, и благодаря этому замедление эластолитической деструкции легочной ткани, развития и прогрессирования эмфиземы легких.
   Непрямое антиоксидантное действие препарата обусловлено тем, что за счет аминокислоты цистеина (образующейся при распаде ацетилцистеина) он является предшественником глутатиона, принимающего участие в процессах детоксикации организма, защиты слизистых ДП от внешних и внутренних повреждающих воздействий. Таким образом, ацетилцистеин увеличивает синтез глутатиона. Это свойство ацетилцистеина широко используется при лечении передозировки парацетамола. Антиоксидантное действие ацетилцистеина косвенно влияет на продукцию бронхиальной слизи, то есть оказывает мукорегуляторный эффект.
   Нужно отметить, что в ряду муколитических средств ацетилцистеин – единственный на сегодняшний день препарат, сочетающий в себе свойства муколитика и антиоксиданта. Именно с антиоксидантной активностью ацетилцистеина связываются перспективы длительного применения препарата больными ХОБЛ с целью предотвращения обострений заболевания. Подтверждением этого являются результаты недавно опубликованных метаанализов и контролируемых клинических исследований, свидетельствующих о том, что продолжительный (в течение 3–6 мес) прием ацетилцистеина в дозе 600 мг/сут сопровождается достоверным уменьшением частоты и продолжительности обострений ХОБЛ на 20–25%. Одновременно получены доказательства того, что длительный прием ацетилцистеина в течение 3 лет (исследование BRONCUS – Bronchitis Randomized On NAC Cost Utility Study) обусловливает уменьшение тяжести обострения заболевания, в том числе и продолжительность антибактериальной терапии, а также демонстрирует отчетливое положительное влияние на величину ОФВ1 [10].
   Однако в связи с тем, что до последнего времени практически не проводились рандомизированные мультицентровые контролируемые исследования (за исключением исследования BRONCUS, законченного в 2003 г.), доказывающие эффективность применения муколитических препаратов при ХОБЛ, отношение к этим средствам в национальных и международных руководствах по диагностике и лечению ХОБЛ неоднозначно. Федеральная программа [11] рекомендует применение муколитических препаратов по необходимости и в периоды обострений, а также ремиссий. В то же время в GOLD отмечается, что несмотря на улучшение состояния у некоторых пациентов с вязкой мокротой, в целом эффективность муколитиков невелика, и, следовательно, широкое использование этих препаратов не может быть рекомендовано на основе существующих доказательств (уровень доказательности Д). Однако в GOLD есть рекомендация по применению антиоксидантов, особенно NAC, которые снижают частоту обострений ХОБЛ и могут иметь значение в лечении пациентов с частыми обострениями (уровень доказательности В) [1].
   Таким образом, в настоящее время рекомендовано применение муколитиков как вспомогательных средств при заболеваниях органов дыхания с образованием очень вязкой, трудно отделяемой мокроты слизистого или слизисто-гнойного характера как в стадии ремиссии, так и в стадии обострения. При этом наиболее целесообразным считается использование ацетилцистеина как препарата, обладающего и муколитическими, и антиоксидантными свойствами, доказавшего свою эффективность при лечении больных ХОБЛ. По заключению проф. M.Decramer, результаты исследования BRONCUS свидетельствуют о необходимости включения ацетилцистеина в схемы ведения больных ХОБЛ [10].   

Литература
1. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung
Disease. Global Strategy for Diagnosis, Management, and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease. (Based on the April 1998 NHLBI/WHO Workshop). National Institutes of Health, National Heart. Lung and Blood Institute. April 2001 (Updated 2003).
2. Westbo J, Prescott E, Lange P. Association of chronic mucus hypersecretion with FEV1 decline and chronic obstructive pulmonary disease morbidity. Copenhagen City Heart Study Group. Am J Respir Crit Care Med 1996; 153: 1530–5.
3. Braga PC, Allegra L. Drugs in Bronchial Mucology. Raven Press, 1989.
4. Синопальников А.И., Клячкина И.Л. Муколитики и отхаркивающие средства. Рациональная фармакотерапия заболеваний органов дыхания. М.: Литерра, 2004.
5. Синопальников А.И., Клячкина И.Л. Муколитическая терапия при хроническом обструктивном бронхите. Хронические обструктивные болезни легких. СПб.: Невский диалект, 1998.
6. Wang Y, Griffiths WJ, Curstedt T, Johansson J. Porcin pulmonary surfactant preparations contain the antibacterial peptide prophenin and a C-terminal 18-residue fragment thereof. FEBS Lett 1999; 460: 257–62.
7. Novak D, Antczar A, Krol M et al. Antioxidant properties of ambroxol. Free Radic Biol Med 1994; 16: 517–22.
8. Poole PJ, Black PN. Oral mucolitik drugs for exacerbations of chronik obstructive pulmonary disease: systematic review. BMJ 2001; 322: 1271–4.
9. Aruoma OI, Halliwell B, Hoey BM, Butler J. The antioxidant action of N-acetylcysteine:its reaction with hydrogen peroxide and hypochlorous acid. Free Radic Biol Med 1989; 6 (6): 593–7.
10. Decramer M, Rutten-van-MЪlken M, Dekhuijzen PNR et al. Effects of N-acetylcysteine on outcomes in chronic obstructive pulmonary disease (Bronchitis Randomized on NAC Cost-Utility Study, BRONCUS): a randomized placebo-controlled trial. Lancet 2005; 365: 1552–60.
11. Хроническая обструктивная болезнь легких. Практическое руководство для врачей. Федеральная программа. М., 2004.



В начало
/media/consilium/07_03/58.shtml :: Wednesday, 06-Jun-2007 21:27:27 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster