Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

CONSILIUM-MEDICUM  
Том 09/N 4/2007 БОЛЕЗНИ МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ

Лечение больных с гиперактивным мочевым пузырем: взгляд на троспия хлорид с точки зрения новых препаратов


М.Е.Школьников

Кафедра урологии (зав. – член.-корр. РАМН, проф. Е.Б.Мазо) ГОУ ВПО РГМУ Росздрава, Москва

Гиперактивный мочевой пузырь (ГМП) является распространенным заболеванием и, согласно определению Международного общества по удержанию (International continence society – ICS), подразумевает наличие внезапных сильных позывов к мочеиспусканию (ургентность) в сочетании или без ургентного недержания мочи, что может сопровождаться учащенным мочеиспусканием и ноктурией (ночные пробуждения для опорожнения мочевого пузыря) [1]. По данным последнего наиболее крупного эпидемиологического исследования, проведенного в пяти странах, общая распространенность ГМП составляет 11,8%, причем это заболевание одинаково часто встречается как у мужчин (10,8%), так и у женщин (12,8%) [2]. С возрастом частота выявления ГМП увеличивается.
   Принято считать, что в основе ГМП лежит нарушение регуляции сократительной активности гладких миоцитов мочевого пузыря, которое проявляется детрузорной гиперактивностью в виде непроизвольных сокращений детрузора. Предполагают, что ведущим механизмом детрузорной гиперактивности является активация мускариновых М3-рецепторов, расположенных на гладких миоцитах детрузора [3]. Однако в последние годы появились данные о том, что в патогенезе ГМП играют роль не только М3-рецепторы детрузора, но также и другие типы мускариновых рецепторов, расположенных не только в детрузоре и на клетках уротелия, и в субуротелиальном пространстве [4]. Основным методом лечения больных с ГМП являются антимускариновые препараты. Несмотря на отсутствие данных о точном месте приложения действия этих препаратов, они успешно применяются уже в течение нескольких десятилетий. Не совсем ясны распределение и роль мускариновых рецепторов, участвующих в регуляции функции мочевого пузыря, что оставляет обширные возможности для исследований ценности высокоселективных М3 антимускариновых препаратов и для обсуждения данной проблемы.

Таблица 1. Сродство антимускариновых препаратов к разным типам

мускариновых рецепторов [19, 20]

pKi

M1

M2

M3

M4

M5

Солифенацин [19]

7,6

6,9

8,0

-

-

Дарифенацин [19]

7,8

7,3

8,8

-

-

Дарифенацин

8,2

7,4

9,1

7,3

8,0

Толтеродин

8,8

8,0

8,5

7,7

7,7

Оксибутинин

8,7

7,8

8,9

8,0

7,4

Пропиверин

6,6

5,4

6,4

6,0

6,5

Троспия

9,1

9,2

9,3

9,0

8,6

Таблица 2. Сравнение антимускариновых препаратов по селективности

к М3-мускариновым рецепторам (pKi) [20]

Препарат

M3 против M1

M3 против M2

M3 против M4

M3 против M5

Дарифенацин

9,3

59,2

59,2

12,2

Толтеродин

0,6

3,6

7,3

6,3

Оксибутинин

1,5

12,3

6,9

27,0

Пропиверин

0,6

9,6

2,8

0,8

Троспия

1,5

1,3

2,0

4,6


   На основании молекулярных и фармакологических свойств выделяют пять типов мускариновых рецепторов: М1–М5. В детрузоре выявляют все типы мускариновых рецепторов [4]. Несмотря на то что наиболее распространенным в детрузоре является М2, основным рецептором, обеспечивающим «прямой» сократительный эффект детрузора в нормальных условиях, является М3. Современные представления свидетельствуют о том, что взаимодействие ацетилхолина и М3-рецепторов приводит к открытию кальциевых каналов и активации Rho-киназы, что в свою очередь вызывает сокращение миоцита [5]. Несмотря на то что за сокращение детрузора в основном ответственны М3-рецепторы, по количеству их превосходят М2-рецепторы (приблизительное соотношение 3:1) [6].
   В настоящее время точная функция М2-рецепторов не определена. Результаты фармакологических исследований свидетельствуют о том, что, несмотря на количественное преобладание, М2-рецепторы не участвуют в осуществлении «прямого» сократительного эффекта детрузора. Считают, что основная функция М2-рецепторов заключается в «непрямом» сократительном воздействии на детрузор путем ингибирования аденилатциклазы и подавления расслабления детрузора под действием b-адренорецепторов [7]. Исследования на крысах, свидетельствовавшие об увеличении плотности М2-рецепторов детрузора на 60% в результате его денервации [8], позволили высказать предположение о том, что в патологических условиях М2-рецепторы могут принимать активное участие в сокращении детрузора [9] у человека, однако убедительных подтверждений получить пока не удалось [10]. Кроме того, посредством невыясненного механизма М2-рецепторы могут оказывать влияние на систему М3-рецепторов. В нормальном детрузоре сократительные механизмы М3-рецепторов ингибируют сократительные механизмы М2-рецепторов, однако при изменении плотности каких-либо из этих рецепторов начинает проявляться взаимное влияние механизмов М2- и М3-рецепторов, которое приводит к усилению сократительного эффекта [11]. Эти данные сочетаются с результатами исследования, в котором выявлены изменения в соотношении мускариновых рецепторов в детрузоре в пользу М2 при разных патологических состояниях, в том числе при нейрогенном мочевом пузыре [12]. Кроме того, по данным K.Mansfield и соавт., у пожилых мужчин и женщин отмечено уменьшение уровня информационной РНК М3-рецепторов при неизменном уровне информационной РНК М2-рецепторов [4], что может свидетельствовать об уменьшении с возрастом числа М3-рецепторов детрузора.
   Данные о мускариновых рецепторах нижних мочевых путей, полученные в фармакологических исследованиях, подтверждены и дополнены в экспериментах на мышах, у которых при помощи генных мутаций создавали модели с отсутствием определенных мускариновых рецепторов. Результаты этих опытов подтвердили, что сокращение детрузора под действием карбохола на 95% опосредовано М3-рецепторами [16]. Любопытно, что у животных без М3-рецепторов при увеличенных интервалах между мочеиспусканием и с увеличенной емкостью мочевого пузыря увеличения остаточной мочи не выявлено. Это свидетельствовало о том, что у таких мышей нет значимых функциональных нарушений опорожнения мочевого пузыря [17], т.е. отсутствие М3-рецепторов компенсируется другими мускариновыми рецепторами либо иными нехолинергическими механизмами. Полное отсутствие сократительной реакции на карбахол наблюдали у мышей, не имевших М3- и М2-рецепторы [18].
   Парасимпатические нервные волокна, иннервирующие детрузор, также имеют мускариновые рецепторы, расположенные на пресинаптической мембране. Они могут как стимулировать (М1), так и ингибировать (М4) выделение ацетилхолина [13]. Точная роль этих рецепторов еще не определена. Также пока нет данных о функциональной роли М5-рецепторов в нижних мочевых путях.
   Если раньше уротелий мочевого пузыря рассматривали как простой барьер между мочой и детрузором, то в настоящее время появились данные о том, что клетки уротелия и субуротелиального пространства, несущие ряд рецепторов, включая мускариновые, активно участвуют в осуществлении сенсорной функции мочевого пузыря, выделяя разные медиаторы в ответ на растяжение или раздражение рецепторов [14]. Активация мускариновых рецепторов уротелия мочевого пузыря приводит к выделению диффузного медиатора, ингибирующего сокращение подлежащих миоцитов детрузора [15]. Кроме того, в результате раздражения мускариновых рецепторов уротелий начинает выделять АТФ, которая в свою очередь может активировать соответствующие афферентные нервные волокна и быть причиной симптомов ургентности [14].
   Таким образом, мускариновые рецепторы детрузора и уротелия мочевого пузыря являются предметом серьезных исследований. Новые данные о физиологии и патофизиологии этих рецепторов позволят более эффективно влиять на симптомы нижних мочевых путей. Идеальный препарат антимускаринового действия для лечения больных ГМП должен максимально восстанавливать нарушенную функцию мочевого пузыря, не оказывая побочных эффектов на другие органы. Данные о том, что за сократительную реакцию гладких миоцитов детрузора отвечают не только М3-рецепторы, но и М2-рецепторы, численность которых увеличивается с возрастом и при патологических состояниях, позволяют высказать предположение, что идеальный антимускариновый препарат должен обладать высоким сродством как к М3-, так и к М2-рецепторам. Наряду с блокированием постсинаптических М2-, М3-рецепторов, препарат, способный подавлять активность пресинаптических М1-рецепторов, стимулирующих выброс ацетилхолина, по-видимому, сможет более эффективно восстанавливать накопительную способность мочевого пузыря. Помимо влияния на детрузор, такой препарат должен оказывать действие на уротелий и субуротелиальное пространство, которые также изобилуют мускариновыми рецепторами и активно участвуют в регуляции сократительной активности детрузора.
   В настоящее время основными антимускариновыми препаратами для лечения больных с ГМП являются оксибутинин, толтеродин, солифенацин, дарифенацин и троспия хлорид. Молекулы этих веществ имеют ряд различий, и прежде всего они отличаются по сродству к мускариновым рецепторам. Максимальным сродством ко всем типам мускариновых рецепторов обладает троспия хлорид, при этом он, как и толтеродин, относится к неселективным препаратам с одинаковым сродством ко всем мускариновым рецепторам. Оксибутинин и солифенацин имеют крайне высокое сродство к М3-рецепторам, более выраженное, чем к М25 причем с небольшим отличием между М3- и М14. Дарифенацин имеет высокую селективность к М3-рецепторам по сравнению с М24 и умеренную селективность к М3-рецепторам по сравнению с М15 (табл. 1, 2). Таким образом, критерию максимального сродства к М3- и М2-рецепторам из представленных препаратов отвечает троспия хлорид, что позволяет предположить его более высокую эффективность ослаблять сокращения детрузора.
   Помимо мочевого пузыря, мускариновые рецепторы также расположены и в других органах человека. Так, в слюнных железах М3-, М1- и М5-рецепторы ответственны за слюноотделение, в глазах М3- и М5-рецепторы участвуют в сокращении цилиарной мышцы, в головном мозге находятся все пять типов мускариновых рецепторов, из которых М1- и М2-рецепторы играют основную роль в когнитивных процессах, в желудочно-кишечном тракте М3 и М2 опосредуют сократительную активность кишечника и, наконец, в сердечной мышце также имеются все типы мускариновых рецепторов, хотя ведущую роль в функции миокарда отводят М2 [21]. Поэтому активность антимускариновых препаратов в отношении этих рецепторов обусловливает профиль их побочных эффектов. Выявлена тенденция, свидетельствующая о том, что более выраженная селективность препаратов с высоким сродством к М3-рецепторам сопровождается большей частотой побочных эффектов в виде сухости во рту и запоров [22].
   В отношении побочных эффектов антимускариновых препаратов со стороны центральной нервной системы необходимо отметить, что они определяются не только сродством препарата к М1- и М2-рецепторам, но и их способностью проникать через гематоэнцефалический барьер. Такой способностью обладают все перечисленные антимускариновые средства, степень их проникновения зависит от многих факторов, одним их которых является химическая структура молекулы вещества. За исключением троспия хлорида, являющегося четвертичным амином, все перечисленные препараты относятся к третичным производным аммиака. Основным химическим отличием четвертичных аминов является наличие у них положительного заряда и как следствие этого гидрофильных свойств, в то время как третичные амины не имеют заряда и характеризуются липофильностью, что способствует более легкому проникновению через клеточные мембраны. В связи с этим троспия хлорид практически не проникает через гематоэнцефалический барьер и не приводит к развитию центральных побочных эффектов. Подтверждением этому являются результаты исследования с применением количественной энцефалографии, которые свидетельствуют об отсутствии снижения a- и b-ритмов после перорального или внутривенного применения троспия хлорида в отличие от оксибутинина, приводившего к изменениям электрической активности головного мозга [23]. В другом исследовании сравнивали влияние оксибутинина, толтеродина и троспия хлорида на сон здоровых добровольцев старше 50 лет. Действие троспия хлорида не отличалось от такового плацебо в отношении влияния на структуру сна, тогда как оксибутинин и толтеродин значительно сокращали фазу быстрого сна, необходимую для восстановления организма [24].
   Еще одним аспектом успешного применения антимускариновых препаратов является их дополнительное к блокированию мускариновых рецепторов влияние, например, спазмолитическое действие или блокада кальциевых каналов, которое усиливает их эффективность. Среди распространенных антимускариновых препаратов дополнительным спазмолитическим эффектом обладают оксибутинин [25] и троспия хлорид [26], что, безусловно, расширяет возможности применения этих препаратов для нормализации накопительной способности мочевого пузыря.
   Существует еще один фактор, способный отразиться на эффективности антимускариновых препаратов. Несмотря на то что сокращение гладких миоцитов детрузора, происходящее в ответ на активацию мускариновых рецепторов ацетилхолином, является общепринятым, единого мнения о причинах возникновения детрузорной гиперактивности. В ее патогенезе отводят место нейрогенной [27], миогенной [28] и сочетанию этих двух теорий. Тем не менее современные представления об уротелии мочевого пузыря и субуротелиальном пространстве свидетельствуют о немалой роли мускариновых рецепторов мочевого пузыря, расположенных вне гладких миоцитов. Поэтому высокая концентрация антимускаринового препарата в моче также может способствовать более эффективному влиянию на имеющиеся симптомы. С этой точки зрения троспия хлорид также отличается от других антимускариновых препаратов тем, что в основном (80%) выводится почками в неизменном виде, что позволяет препарату достигать высокой концентрации в моче и оказывать действие на мускариновые рецепторы уротелия, а также детрузора со стороны полости мочевого пузыря. Ярким подтверждением этому явились результаты исследования Kim и соавт., в котором испытуемым крысам в мочевой пузырь вводили мочу здоровых людей, принимавших троспия хлорид, толтеродин и оксибутинин, и оценивали ее влияние на детрузорную гиперактивность, индуцированную карбахолом [29]. Моча людей, принимавших толтеродин и оксибутинин, не оказывала влияния на детрузорную гиперактивность, тогда как моча принимавших троспия хлорид полностью восстанавливала у крыс емкость и интервалы между сокращениями мочевого пузыря, нарушенные карбахолом.
   Еще одной отличительной чертой троспия хлорида, в том числе от новых селективных антимускариновых препаратов, является отсутствие метаболизма в печени. Основными участниками метаболизма большинства лекарственных препаратов являются ферменты из группы цитохрома Р-450. Препараты, метаболизирующиеся одним ферментом, конкурируют друг с другом за связь с его активным центром, что обусловливает возможность изменения разных параметров действия подобных препаратов при совместном приеме. Фермент CYP3A4 участвует в метаболизме оксибутинина, солифенацина и дарифенацина, а CYP2D6 – толтеродина и дарифенацина. Троспия хлорид лишь в незначительной степени подвергается метаболизму, что определяет низкую вероятность его фармакокинетического взаимодействия с другими лекарственными препаратами.
   Подтверждением эффективности троспия хлорида при лечении больных с ГМП служит его длительное, более 20 лет, применение в Европе и одобрение FDA для применения в США в последние годы. Троспия хлорид обладает очевидными преимуществами: наибольшее среди всех антимускариновых препаратов сродство к М23-рецепторам, отсутствие метаболизма в печени и конкуренции с другими лекарственными средствами, слабое приникновение через гематоэнцефалический барьер и невысокая частота побочных эффектов на центральную нервную систему, высокая концентрация в моче, позволяющая модулировать активность холинергических механизмов уротелия и субуротелиальных структур. Эффективность новых М3-селективных антимускариновых препаратов сопоставима с таковой троспия хлорида. Предполагаемый лучший профиль побочных эффектов новых М3-селективных антимускариновых препаратов, связанный с отсутствием влияния на другие мускариновые рецепторы, еще предстоит подтвердить. В настоящее время не существует прямых сравнительных исследований, свидетельствующих о преимуществе селективных антимускариновых препаратов над неселективными.   

Литература
1. Abrams P, Cardozo L, Fall M et al. The standardization of terminology of lower urinary tract function: report from the Standardization Sub-committee of the International Continence Society. Neurourol Urodyn 2002; 21: 167–78.
2. Irwin DE, Milsom I, Hunskaar S et al. Population-Based Survey of Urinary Incontinence, Overactive Bladder, and Other Lower Urinary Tract Symptoms in Five Countries: Results of the EPIC Study. Eur Urol 2006; 50: 1306–15.
3. De Groat WC. A neurologic basis for the overactive bladder. Urology 1997; 50 (Suppl): 36–52.
4. Mansfield KJ, Liu L, Mitchelson FJ et al. Muscarinic receptor subtypes in human bladder detrusor and mucosa, studied by radioligand binding and quantitative competitive RT–PCR: changes in ageing. Br J Pharm 2005; 144: 1089–99.
5. Schneider T, Fetscher C, Krege S, Michel MC. Signal transduction underlying carbachol-induced contraction of human urinary bladder. J Pharmacol Exp Ther 2004; 309: 1148–53.
6. Chess-Williams R. Muscarinic receptors of the urinary bladder: detrusor, urothelial and prejunctional. Auton Autacoid Pharmacol 2002; 22: 133–45.
7. Yamanishi T, Chapple CR, Yasuda K, Chess-Williams R. The role of M2-muscarinic receptors in mediating contraction of the pig urinary bladder in vitro. Br J Pharmacol 2000; 131: 1482–8.
8. Braverman AS, Luthin GR, Ruggieri MR. M2 muscarinic receptor contributes to contraction of the denervated rat urinary bladder. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 1998; 275: R1654–60.
9. Pontari MA, Braverman AS, Ruggieri MR. The M2 muscarinic receptor mediates in vitro bladder contractions from patients with neurogenic bladder dysfunction. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2004; 286: R874–80.
10. Stevens LA, Sellers DJ, Chapple CR, Chess-Williams R. A comparison of muscarinic receptor function in the normal and neurogenic overactive bladder. J Urol 2004; 171 (Suppl. 4): 535.
11. Braverman AS, Tallarida RJ, Ruggieri MR. Interaction between muscarinic receptor subtype signal transduction pathways mediating bladder contraction. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2002; 283: R663–8.
12. Ruggieri MR Sr, Braverman AS. Regulation of bladder muscarinic receptor subtypes by experimental pathologies. Auton Autacoid Pharmacol 2006; 26 (3): 311–25.
13. Yoshimura N, Chancellor MB. Current and future pharmacologic treatment for overactive bladder. J Urol 2002; 168: 1897–913.
14. De Groat WC. The urothelium in overactive bladder: passive bystander or active participant? Urology 2004; 64 (Suppl. 1): 7–11.
15. Hawthorn MH, Chapple CR, Cock M, Chess-Williams R. Urothelium-derived inhibitory factor(s) influences on detrusor muscle contractility in vitro. Br J Pharmacol 2000; 129: 416–9.
16. Ehlert FJ, Griffin MT, Abe DM et al. The M2 muscarinic receptor mediates contraction through indirect mechanisms in mouse urinary bladder. J Pharmacol Exp Ther 2005; 313: 368–78.
17. Igawa Y, Zhang X, Nishizawa O et al. Cystometric findings in mice lacking muscarinic M2 or M3 receptors. J Urol 2004; 172 (Part 1 of 2): 2460–4.
18. Matsui M, Motomura D, Fujikawa T et al. Mice lacking M2 and M3 muscarinic acetylcholine receptors are devoid of cholinergicsmooth muscle contractions but still viable. J Neurosci 2002; 22: 10627–32.
19. Ikeda K, Kobayashi S, Suzuki M et al. M3 receptor antagonism by the novel antimuscarinic agent solifenacin in the urinary bladder ands alivary gland. Naunyn-Schmiedeberg’s Arch Pharmacol 2002; 366: 97–103.
20. Napier CM, Gupta P. Darifenacin is selective for the human recombinant M3 receptor subtype. Neurourol Urodyn 2002; 21: A445.
21. Abrams P, Andersson KE, Buccafusco JJ et al. Muscarinic receptors: their distribution and function in body systems, and the implications for treating overactive bladder. Br J Pharmacol 2006; 148: 565–78.
22. Hedge SS. Muscarinic receptors in the bladder: from basic research to therapeutics. Br J Pharmacol 2006; 147: S80–7.
23. Pietzko A, Dimpfel W, Schwantes U, Topfmeier P. Influences of trospium chloride and oxybutynin on quantitative EEG in healthy volunteers. Eur J Clin Pharmacol 1994; 47: 337–43.
24. Diefenbach K, Donath F, Maurer A et al. Randomised, double-blind study of the effects of oxybutynin, tolterodine, trospium chloride and placebo on sleep in healthy young volunteers. Clin Drug Invest 2003; 23: 395–404.
25. Andersson KE, Chapple CR. Oxybutynin and the overactive bladder. World J Urol 2006; 19: 319–23.
26. Singh-Franco D, Machado C, Tuteja S, Zapantis A. Trospium Chloride for the Treatment of Overactive Bladder with Urge Incontinence. Clinical Therapeutics 2005; 27 (5): 511–30.
27. De Groat, WC. A neurologic basis for the overactive bladder. Urology 1997; 50 (Suppl. 6A): 36–52.
28. Turner WH, Brading AF. Smooth muscle of the bladder in the normal and the diseased state: pathophysiology, diagnosis and treatment. Pharmacol Ther 1997; 75: 77–110.
29. Kim Y, Yoshimura N, Masuda H et al. Intravesical instillation of human urine after oral administration of trospium, tolterodine and oxybutynin in a rat model of detrusor overactivity. BJU Int 2005; 97: 400–3.



В начало
/media/consilium/07_04/19.shtml :: Saturday, 11-Aug-2007 21:21:45 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster