Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

CONSILIUM-MEDICUM  
Том 09/N 5/2007 АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТОНИЯ

Антиатеросклеротическое действие ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента


S.Evangelista

Италия

Ингибиторы ангигиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) играют главенствующую роль при лечении сосудистых заболеваний, связанных с атеросклерозом, независимо от их вазодилатирующего и гипотензивного эффектов. Ренин-ангиотензиновая система превращает ангиотензин (АТ) I в АТ II, который способствует вазоконстрикции, гипертрофии и ремоделированию сосудов под влиянием матриксных металлопротеиназ. В то же время эта система вмешивается в метаболизм брадикинина, что приводит к увеличению продукции оксида азота (NO) с последующей вазодилатацией, угнетением пролиферации гладкомышечных клеток и агрегации тромбоцитов – факторов, ведущих к эндотелиальной дисфункции.
   Существует ряд различий в химической структуре ИАПФ. Каптоприл и зофеноприл содержат сульфгидрильную группу, в то время как большинство ИАПФ – карбоксильную. Фозиноприл имеет фосфинильную группу. Большинство этих соединений является пролекарством и должно быть трансформировано в активную форму для выполнения своей функции, только лизиноприл и каптоприл не являются пролекарствами (рис. 1).
   Другим фактором, обусловливающим различия ИАПФ, является их липофильность или коэффициент распределения. Коэффициент распределения, показатель, отражающий липофильность соединения, показывает, что зофеноприл является наиболее липофильным ИАПФ. Данное свойство позволяет соединению проникать в клетки и подавлять активность тканевого АПФ.
   Сульфгидрильная группа придает ИАПФ антиоксидантные свойства. В исследовании на человеческих эндотелиальных клетках, подвергавшихся воздействию окисленных липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), образование свободных радикалов угнеталось в присутствии ИАПФ, содержащих сульфгидрильную группу, таких как зофеноприл, и было гораздо менее выражено в присутствии ИАПФ без сульфгидрильной группы, таких как эналаприл. Результаты многочисленных исследований свидетельствуют о том, что ИАПФ влияют на развитие атеросклероза. В одном из последних экспериментальных исследований мышей с дефектом гена апо-Е, у которых спонтанно развивается атеросклероз, лечили эналаприлом, каптоприлом или зофеноприлом. Зофеноприл обеспечивал наилучшую защиту от атеросклероза из-за наличия в структуре его молекулы сульфгидрильной группы (рис. 2). Эта защита, являясь дозозависимой, была гораздо большей, чем при применении каптоприла – другого ИАПФ, содержащего сульфгидрильную группу. Лечение эналаприлом не оказало никакого протективного эффекта. Таким образом, хроническая терапия новым сульфгидрильным ИАПФ зофеноприлом обеспечивает антиатеросклеротическое и антиоксидантное воздействие на сосудистую стенку.

Рис. 1. ИАПФ, применяющиеся в настоящее время (по: Bennett и соавт., 1993).

Рис. 2. Зофеноприл: влияние на область атеросклеротической бляшки  (по: De Nigris и соавт., 2001).

Рис. 3. Антиоксидантное действие зофеноприла и эналаприла (по: C.Napoli и соавт., 2004).


   Для того чтобы определить, проявляется ли ИАПФ антиоксидантная активность у людей, оксидативные возможности ЛПНП были изучены в группе контроля, состоящей из здоровых лиц, и у больных с артериальной гипертензией (АГ). Образование малонового диальдегида оценивалось исходно и через 12 нед после лечения зофеноприлом. Зофеноприл оказался способным тормозить образование малонового диальдегида. Эналаприл, ИАПФ с другой биохимической структурой, подобного действия не оказывал (рис. 3). Сходные результаты были получены для другого параметра оксидативного стресса, 8-изопростагландина F2a, повышенного у больных с АГ. Кроме того, этот показатель нормализовался под влиянием зофеноприла, но не под воздействием несульфгидрильных ИАПФ. Таким образом, ИАПФ с сульфгидрильной группой зофеноприл оказывает клинически значимое антиоксидантное действие у больных эссенциальной АГ.
   Антиоксидантные свойства сульфгидрильной группы опосредуются активацией NO. В эксперименте, проведенном на человеческих эндотелиальных клетках, содержание cGMP, являющегося медиатором активации NO, значительно увеличивалось в присутствии зофеноприла, но не эналаприла и каптоприла. Различия между зофеноприлом и каптоприлом можно объяснить разной липофильностью этих сульфгидрилсодержащих препаратов. Таким образом, ИАПФ с сульфгидрильной группой зофеноприл стимулируют активность NO в эндотелиальных клетках человека.
   Чтобы понять, можно ли данные результаты, полученные in vitro, распространить на клинические исследования, изучили образование асимметричного диметил-L-аргинина (АДМА) у пациентов с АГ. Концентрация АДМА, внутреннего конкурента NO, увеличивается по мере прогрессирования атеросклероза и длительного течения гипертензии. В клиническом исследовании было обнаружено, что уровни АДМА у больных АГ были высокими и снижались при приеме зофеноприла и эналаприла. Снижение было более значимым при терапии зофеноприлом, чем эналаприлом. Те же изменения были отмечены и в отношении плазменной концентрации NO. Таким образом, ИАПФ с сульфгидрильной группой нормализует продукцию нитратов и снижает прирост АДМА, отмечаемый у больных эссенциальной АГ.
   Таким образом, ИАПФ с сульфгидрильной группой зофеноприл уменьшает оксидативный стресс и улучшает выработку NO у пациентов с эссенциальной АГ. Эти данные свидетельствуют о васкулопротективном эффекте данного препарата за счет замедления прогрессирования эндотелиальной дисфункции и атерогенеза, которые часто развиваются у больных АГ.



В начало
/media/consilium/07_05/24.shtml :: Wednesday, 22-Aug-2007 19:32:00 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster