Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

CONSILIUM-MEDICUM  
Том 09/N 5/2007 АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТОНИЯ

Антагонисты рецепторов ангиотензина II в поисках «фармакологической ниши»


Н.Б.Перепеч

ГОУ ВПО Санкт-Петербургская государственная медицинская академия им. И.И.Мечникова

Прогрессирование сердечно-сосудистых заболеваний – от факторов риска до развития фатальных осложнений – связано с нарастанием активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). Хроническая гиперактивация РААС проявляется увеличением содержания в крови и тканях ее главного эффекторного пептида – ангиотензина II. К числу основных физиологических эффектов ангиотензина II относятся вазоконстрикция, усиление синтеза и секреции альдостерона, задержка натрия и воды, повышение тонуса симпатической нервной системы, усиление высвобождения вазопрессина, эндотелина-1 и норадреналина, стимуляция роста кардиомиоцитов и клеток соединительной ткани в миокарде, пролиферации гладкомышечных клеток и фибробластов в сосудистой стенке, а также мезангиальных клеток в почечных клубочках. Повреждающее воздействие ангиотензина II на органы-мишени выражается в развитии гипертрофии миокарда и миокардиофиброза, прогрессировании атеросклероза, повышении внутриклубочкового давления с последующим развитием нефросклероза, патологической цереброваскулярной реконструкции. Результаты выполненных экспериментальных и клинических исследований позволяют считать повышение уровня ангиотензина II независимым фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний [1].

Варианты фармакологической модуляции активности РААС
   
Эффекты ангиотензина II и других эффекторных пептидов РААС опосредуются специфическими ангиотензиновыми рецепторами. Ангиотензин II воздействует главным образом на рецепторы 1 и 2-го типов (АТ1 и АТ2) (рис. 1). Большинство функциональных и структурных изменений в сердце, сосудах и почках, связанных с активацией РААС, обусловлено воздействием ангиотензина II на АТ1-рецепторы (рис. 2).
   Снижение активности РААС может быть обеспечено либо подавлением синтеза ангиотензина II, либо блокадой АТ1-рецепторов. В клинических условиях для решения этой задачи применяют соответственно ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) или антагонисты АТ1-рецепторов (АРА). Каждый из этих способов воздействия на РААС имеет свои достоинства и недостатки.
   Известно, что АПФ контролирует образование всего лишь 15–20% ангиотензина II. Остальное количество этого нейрогормона образуется под действием химаз, катепсина, тонина и ряда других ферментов. Альтернативное, независимое от АПФ образование ангиотензина II происходит главным образом в тканях. В связи с этим при лечении ИАПФ снижение активности ангиотензина II в крови не исключает отсутствия выраженных изменений его содержания в тканях. Именно активность тканевого ангиотензина II определяет степень его повреждающего действия на органы-мишени. Длительная терапия ИАПФ сопровождается гиперренинемией и усилением образования ангиотензина I, конкурирующего с лекарственными препаратами этого класса за связывание с АПФ, а также активацией альтернативных путей превращения ангиотензина I в ангиотензин II. Вместе с тем блокада АПФ (кининазы II) не только обеспечивает уменьшение образования ангиотензина II, но и препятствует превращению брадикинина в неактивные пептиды. Воздействуя на клетки эндотелия, брадикинин стимулирует выработку оксида азота, простациклина и эндотелиального фактора гиперполяризации, которые обладают вазодилатирующим, антиагрегантным и антипролиферативным свойствами. Торможение деградации брадикинина играет важную роль в восстановлении нейрогормонального баланса при повышении активности РААС.
   АРА блокируют АТ1-рецепторы и тем самым ослабляют эффекты ангиотензина II вне зависимости от путей его образования. Вместе с тем одним из следствий блокады АТ1-рецепторов является реактивное усиление образования ангиотензина II и других эффекторных пептидов РААС. В условиях блокады АТ1-рецепторов эффекторные пептиды РААС вызывают дополнительную стимуляцию других видов АТ-рецепторов. Некоторые эффекты стимуляции АТ2-рецепторов противоположны эффектам стимуляции АТ1-рецепторов. Так, воздействие ангиотензина II на АТ2-рецепторы вызывает вазодилатацию, натрийурез, торможение гипертрофии кардиомиоцитов и пролиферации фибробластов в миокарде, а также пролиферации и миграции эндотелиальных, гладкомышечных и мезангиальных клеток. Одним из эффектов стимуляции АТ2-рецепторов является активация кининогена, что способствует образованию брадикинина в сосудистой стенке, а следовательно, усилению высвобождения оксида азота, простациклина и эндотелиального фактора гиперполяризации. Таким образом, благоприятные фармакологические эффекты АРА складываются из прямого блокирующего влияния на АТ1-рецепторы и косвенного стимулирующего влияния на АТ2-рецепторы (рис. 3).
   Преимущество АРА перед ИАПФ заключается в том, что они обеспечивают более полную и более селективную блокаду РААС. Кроме того, АРА способствуют реализации защитных эффектов ангиотензина II за счет усиления его воздействия на АТ2-рецепторы и не оказывают непосредственного влияния на калликреин-кининовую систему, с активацией которой связаны основные побочные эффекты ИАПФ – сухой кашель и ангионевротический отек. С другой стороны, предотвращение распада брадикинина не только увеличивает риск развития побочных эффектов ИАПФ, но и является важным компонентом их органопротективного действия.
   Показания к применению ИАПФ и АРА идентичны. Оба класса лекарственных препаратов обеспечивают снижение артериального давления (АД) у больных с артериальной гипертензией (АГ), замедление прогрессирования хронической сердечной недостаточности (ХСН) и защиту органов-мишеней. В связи с этим у врача нередко возникает проблема выбора. Какому классу лекарственных препаратов, подавляющих активность РААС, следует отдавать предпочтение в той или иной клинической ситуации? Однозначного ответа на этот вопрос сегодня не существует. В практике ИАПФ применяются значительно чаще, чем АРА, так как препараты этого класса более подробно изучены, более знакомы врачам и более доступны пациентам. Основанием для применения АРА, как правило, становится лишь индивидуальная непереносимость ИАПФ. Между тем анализ информации о влиянии препаратов этих классов на течение сердечно-сосудистых заболеваний позволяет более четко определить клинические задачи, для решения которых предпочтительно применение АРА.   

Рис. 1. Эффекты стимуляции рецепторов ангиотензина II.

АТ1-рецепторы

• Вазоконстрикция
• Задержка натрия и воды
• Гипертрофия и пролиферация кардиомиоцитов, гладкомышечных клеток и клеток эндотелия
• Фиброз
• Ангиогенез
• Прооксидантное действие
• Активация нейрогуморальных систем, обладающих вазоконстрикторным, антидиуретическим, пролиферативным и протромбогенным действием (ангиотензин II, альдостерон, ингибитор тканевого активатора плазминогена и др.)

АТ2-рецепторы

• Вазодилатация
• Натрийурез и диурез
• Антипролиферативное и антимитогенное действие, стимуляция апоптоза
• Антифибротическое действие
• Торможение ангиогенеза
• Цитопротективное действие
• Активация нейрогуморальных систем, обладающих вазодилататорным, натрийуретическим, антипролиферативным и антитромботическим действием (оксид азота, простациклин, эндотелиальный фактор гиперполяризации и др.)

Рис. 2. Схема РААС.

 

Рис. 3. Места действия ИАПФ и АРА.

 

Сравнительная оценка клинической эффективности АРА и ИАПФ в терапии АГ и ХСН
   
Сопоставление результатов лечения больных АГ эналаприлом и кандесартаном, проведенное в рамках исследования CATCH, не выявило различий между ними по выраженности прямых клинических эффектов. Препараты вызывали одинаковое, статистически значимое снижение систолического и диастолического АД, а также уменьшение массы миокарда левого желудочка [2]. В рандомизированном двойном слепом сравнительном исследовании Himmelman и соавт. было показано, что лечение больных с мягкой и умеренной АГ кандесартаном в дозе 16 мг/сут через 4–8 нед обеспечивает достоверно более выраженное снижение АД, чем терапия эналаприлом в дозе 20 мг/сут. На 8-й неделе лечения, по данным суточного мониторирования АД, через 24 и 36 ч после приема препарата у больных, лечившихся кандесартаном, систолическое и диастолическое АД было достоверно ниже, чем у больных, принимавших эналаприл [3]. Близкие результаты были получены Malmqvist и соавт., которые показали, что у женщин с умеренной АГ терапия кандесартаном в дозe 8–16 мг/сут в течение 12 нед приводит к достоверно более выраженному снижению АД, чем терапия эналаприлом в дозе 10–20 мг/сут [4]. В то же время, по данным исследования CALM, в которое включали больных сахарным диабетом (СД) типа 2 с АГ, 12-недельная монотерапия кандесартаном в дозе 16 мг/сут или лизиноприлом в дозе 20 мг/сут сопровождалась одинаковым снижением АД [5].
   Метаанализ результатов исследований антигипертензивного эффекта различных АРА (лозартана, валсартана, ирбесартана и кандесартана) показал, что на фоне постоянной терапии через 24 ч после приема препарата наибольшее снижение АД отмечается у больных, получающих кандесартан. Сравнительная оценка выраженности гипотензивного эффекта выявила достоверную разницу между кандесартаном и валсартаном [6]. В исследовании Fridman и соавт. показано, что у больных АГ применение кандесартана в дозе 16 мг/сут обеспечивает более выраженный гипотензивный эффект, чем применение лозартана и валсартана в дозе 50 и 80 мг/сут соответственно. Подъем АД, усиление секреции альдостерона и другие негативные эффекты вводимого внутривенно ангиотензина II на фоне терапии кандесартаном были выражены достоверно слабее, чем на фоне терапии лозартаном и валсартаном. Авторы пришли к выводу о том, что кандесартан более эффективно блокирует AT1-рецепторы, чем другие АРА [7]. В исследовании CARLOS сравнивался гипотензивный эффект комбинаций кандесартана с гидрохлортиазидом (16 и 12,5 мг соответственно) и лозартана с гидрохлортиазидом (50 и 12,5 мг соответственно) у больных АГ через 24 ч и 48 ч после приема препаратов на фоне предшествующих 6 нед терапии этими комбинациями. У больных, принимавших кандесартан, снижение АД было достоверно более выраженным, чем у больных, принимавших лозартан [8].
   Цель исследования ELITE II заключалась в сопоставлении результатов лечения больных пожилого возраста, страдающих ХСН II–IV функционального класса, лозартаном и каптоприлом. Частота смерти от всех причин, а также внезапной смерти с успешной реанимацией у больных сравниваемых групп была одинаковой. При анализе выживаемости в подгруппах отмечено недостоверное преимущество каптоприла, которое достигало уровня статистической значимости у больных, получавших b-адреноблокаторы и спиронолактон, а также в подгруппе пациентов с фракцией выброса левого желудочка более 32%. Преимущество лозартана заключалось в меньшей частоте побочных эффектов [9]. По данным исследования OPTIMAAL, лечение каптоприлом и лозартаном одинаково влияет на риск смерти больных с ХСН вследствие перенесенного инфаркта миокарда [10]. В исследовании VALIANT было показано, что каптоприл и валсартан не различаются по влиянию на прогноз больных, перенесших инфаркт миокарда, осложненный ХСН [11]. Результаты исследования RESOLVD показали, что у больных с ХСН эналаприл и кандесартан в равной степени замедляют процесс патологического ремоделирования левого желудочка, снижают уровень мозгового натрийуретического пептида и альдостерона в крови [12].
   В целом выполненные к настоящему времени сравнительные исследования не выявили существенных различий клинической эффективности АРА и ИАПФ. Препараты обоих классов могут с равным успехом применяться для улучшения прогноза больных с ХСН и контроля АД у пациентов с АГ. Вместе с тем необходимо подчеркнуть, что во всех сравнительных исследованиях отмечена большая безопасность АРА, которые реже, чем ИАПФ, вызывали появление побочных эффектов, служивших основанием для отмены терапии. Наиболее распространенный побочный эффект применения ИАПФ – кашель – у женщин регистрировался чаще, чем у мужчин.   

Кардиопротективный и ангиопротективный эффекты АРА
   
Известно, что гипертрофия левого желудочка (ГЛЖ) является независимым фактором риска сердечно-сосудистых и цереброваскулярных событий, а ее обратное развитие позволяет улучшить прогноз больных АГ. Стабильное снижение АД, безусловно, является важным условием уменьшения массы миокарда левого желудочка. Вместе с тем нельзя не учитывать, что ГЛЖ развивается не просто вследствие длительной работы сердца против повышенного сосудистого сопротивления. АГ и ГЛЖ имеют общую причину – хроническую избыточную нейрогормональную стимуляцию. Еще одним негативным следствием повышения активности РААС и симпатико-адреналовой системы является сосудистое ремоделирование, которое способствует прогрессированию АГ и ухудшению перфузии органов. В связи с этим лекарственные средства, гипотензивный эффект которых обусловлен подавлением активности РААС, имеют определенные преимущества перед другими классами антигипертензивных препаратов, так как наряду со снижением системного АД они обладают прямым антипролиферативным действием на клетки сердечной мышцы и сосудистой стенки. Тормозящее влияние ИАПФ на процесс сердечно-сосудистого ремоделирования показано во многих исследованиях. Аналогичным свойством обладают и АРА.
   В исследовании LIFE сопоставлялись клинические эффекты атенолола и лозартана у больных АГ с электрокардиографическими признаками ГЛЖ. В результате наблюдения продолжительностью 4,8 года отмечено, что при равном снижении АД лозартан вызывал более выраженное снижение количественных диагностических критериев ГЛЖ и достоверно превосходил атенолол по степени снижения главного комбинированного критерия оценки эффективности терапии (вместе взятые случаи инфаркта миокарда, инсульта и сердечно-сосудистой смерти) [13]. Близкие результаты были получены позднее, уже с применением эхокардиографии, в исследовании SILVHIA. Сравнительная оценка влияния атенолола и ирбесартана на массу миокарда левого желудочка у больных АГ показала, что к исходу 12-го месяца терапии эти препараты вызывали одинаковое снижение систолического и диастолического АД, однако у больных, леченных АРА, индекс массы миокарда левого желудочка снижался сильнее, и доля пациентов, у которых этот показатель нормализовался, была больше [14]. В исследовании CATCH было показано, что кандесартан обеспечивает снижение АД и предотвращение ГЛЖ не менее эффективно, чем классический ИАПФ эналаприл [2].
   Mitsunami и соавт., исследуя ограниченную группу больных с АГ при помощи эхокардиографии и магнитно-резонансной томографии, показали, что применение кандесартана в дозе 2–8 мг/сут приводит к достоверному уменьшению массы миокарда левого желудочка уже через 8–12 нед терапии [15]. В условиях эксперимента было показано, что кандесартан предотвращает гипертрофию кардиомиоцитов и развитие миокардиофиброза, а также связанные с АГ структурные изменения сосудистой стенки интрамиокардиальных артерий и аорты [16, 17]. По данным Isobe и соавт., у больных АГ уже через 3 мес терапии кандесартаном наблюдается достоверное улучшение диастолической функции левого желудочка, а через 6 мес значимо улучшается систолическая функция. Кроме того, лечение кандесартаном сопровождается улучшением сосудистого компонента функции эндотелия. Причем улучшение функциональных характеристик сердца и сосудов происходит вне зависимости от изменений АД [18]. Chiadoni и соавт., изучая функцию эндотелия у больных АГ, отметили, что на фоне терапии кандесартаном происходит ослабление вазоконстрикторной реакции на введение норадреналина и усиление вазодилатирующего эффекта ацетилхолина, а также возрастание продукции оксида азота и уменьшение образования эндотелина-1 [19]. Horing и соавт. исследовали влияние кандесартана на потокзависимую дилатацию лучевой артерии у больных ИБС с применением антагониста b2-рецепторов брадикинина и ингибитора NO-синтазы. Результаты исследования подтвердили эндотелийзависимый механизм вазодилатирующего эффекта кандесартана, а также его связь со стимуляцией брадикининовых рецепторов и усилением высвобождения оксида азота [20]. В ряде экспериментальных и клинических работ показана способность других АРА улучшать диастолическую функцию левого желудочка [21, 22] и уменьшать выраженность дисфункции эндотелия [23, 24].
   Подтверждением кардиопротективного действия АРА могут служить результаты экспериментальных и клинических работ, в которых была продемонстрирована способность препаратов этого класса предотвращать негативные следствия ишемического и реперфузионного повреждения миокарда. В экспериментах с изолированным сердцем крысы было показано, что применение лозартана перед ишемией-реперфузией способствует отчетливому уменьшению размеров инфаркта миокарда и препятствует возрастанию конечно-диастолического давления в левом желудочке. Выраженность защитных эффектов лозартана и ишемического прекондиционирования была одинаковой [25]. Аналогичные результаты получены в недавно опубликованной работе Lange и соавт., которые показали, что применение кандесартана в течение 2 нед до экспериментального инфаркта миокарда у мышей обеспечивает такое же уменьшение размеров поражения сердечной мышцы, как ишемическое прекондиционирование [26]. Эксперименты на собаках, которым перед перевязкой коронарной артерии вводили лозартан или кандесартан, позволили установить, что блокада АТ1-рецепторов обеспечивает достоверное уменьшение риска возникновения фатальных желудочковых аритмий, обусловленных ишемией и реперфузией миокарда [27, 28]. Имеются экспериментальные подтверждения тормозящего влияния лозартана и валсартана, применяемых до окклюзии коронарной артерии, на процесс постинфарктного ремоделирования сердца [29, 30].
   Наряду с тем что кардиопротекция может рассматриваться как классовый эффект АРА, препараты, относящиеся к этому классу, различаются по выраженности и продолжительности кардиопротективного действия. Так, Preckel и соавт. не обнаружили значимого сокращения зоны некроза миокарда у собак, которым перед перевязкой коронарной артерии вводили ирбесартан, по сравнению с контрольной группой животных [31]. Wang и Sjoquist, сопоставляя результаты применения лозартана и кандесартана перед артифициальной ишемией-реперфузией миокарда у крыс, пришли к выводу о том, что кандесартан обеспечивает более продолжительную кардиопротекцию, чем лозартан [32].
   Механизмы защитного действия АРА на миокард, находящийся в состоянии острой ишемии и реперфузии, в полной мере не выяснены. С одной стороны, кардиопротективные эффекты АРА обусловлены блокированием сердечно-сосудистых и цитотоксических эффектов ангиотензина II, которые опосредуются АТ1-рецепторами. Вместе с тем, как показали экспериментальные исследования с применением ИАПФ и блокатора АТ2-рецепторов, реализация кардиопротективных эффектов АРА в немалой степени связана с косвенной стимуляцией и экспрессией АТ2-рецепторов [17, 26, 33]. Определенную роль в формировании нейрогормональной защиты миокарда под влиянием АРА играет их воздействие на другие типы ангиотензиновых рецепторов, а также блокада рецепторов тромбоксана А2, вследствие которой подавляется агрегация тромбоцитов и усиливается высвобождение оксида азота. Однако данные о способности различных АРА связываться с рецепторами тромбоксана А2 и предотвращать негативные следствия их активации противоречивы [34–36].   

Нефропротективный эффект АРА
   
Стойкая и продолжительная АГ сопровождается развитием гипертонической нефропатии и приводит к формированию хронической почечной недостаточности (ХПН). Согласно традиционным представлениям основной причиной повреждения почек при повышении системного АД является сужение просвета прегломерулярных артерий и артериол, что ведет к снижению гломерулярного кровотока, ишемии и гибели клубочков. В то же время АГ может распространиться на сосуды почек и вызвать повреждение клубочков за счет возрастания гидравлического внутриклубочкового давления. Повреждению почки в связи с перепадами перфузионного давления препятствуют механизмы ауторегуляции почечного кровотока. При снижении перфузионного давления происходит дилатация афферентных (приносящих) и констрикция эфферентных (выносящих) артериол, при повышении перфузионного давления – наоборот, констрикция афферентных и дилатация эфферентных артериол. Эти сосудистые реакции предотвращают изменения внутриклубочкового гидравлического давления и скорости клубочковой фильтрации. Ауторегуляция почечного кровотока осуществляется с участием РААС. Тонус артериол почечных клубочков в значительной степени определяется содержанием ангиотензина II в крови и тканях почки. Избыточная продукция ангиотензина II приводит к дилатации афферентных и констрикции эфферентных артериол. Вследствие извращенной сосудистой реакции при росте системного АД повышается гидравлическое давление в почечных клубочках и развивается клубочковая гиперфильтрация. Кроме того, ангиотензин II стимулирует пролиферацию эндотелиальных, гладкомышечных и мезангиальных клеток, а также способствует развитию оксидативного стресса и воспаления, адгезии клеточных элементов крови, агрегации тромбоцитов и тромбообразованию. В результате этих процессов происходит повреждение клубочков, формируется нефросклероз и прогрессирует ХПН.
   Нарушение структуры и функциональных свойств сосудистой стенки артериол почечных клубочков представляет собой патогенетическую основу диабетической нефропатии, которая является ведущей причиной терминальной стадии ХПН в экономически развитых странах. Гипергликемия приводит к формированию конечных продуктов гликозилирования, которые вызывают дисфункцию эндотелия, способствуют вазоконстрикции, тромбообразованию и атерогенезу. Воздействуя на макрофаги, конечные продукты гликозилирования стимулируют высвобождение биологически активных веществ, вызывающих пролиферацию клеток и воспаление. Немаловажную роль в формировании резистентности тканей к инсулину и развитии СД типа 2 играет активация РААС. В связи с наличием общих механизмов регуляции АД и углеводного обмена СД типа 2 и АГ нередко сочетаются, что сопровождается усилением проатерогенных сдвигов липидного спектра крови и ускорением развития атеросклероза, многократным возрастанием риска сосудистых осложнений и ХПН. Таким образом, подавление активности РААС представляет собой универсальный механизм предотвращения функциональной неполноценности почек при АГ и СД.
   Большинство неблагоприятных структурно-функциональных изменений в почках, связанных с гиперпродукцией ангиотензина II, опосредуются АТ1-рецепторами. В связи с этим нефропротективные свойства были обнаружены как у ИАПФ, так и у АРА. В исследовании RENAAL было показано, что добавление лозартана к стандартной фармакотерапии больных СД типа 2 и диабетической нефропатией снижает риск удвоения содержания креатинина в крови на 25%, уровень протеинурии на 35% и риск развития терминальной стадии ХПН на 28% [37]. Близкие результаты были получены в исследовании IDNT при сопоставлении эффектов ирбесартана и амлодипина у больных АГ и СД типа 2 [38]. В исследовании MARVAL было показано, что при одинаковом снижении АД у больных СД типа 2 и микроальбуминурией валсартан уменьшает экскрецию альбумина с мочой значительно сильнее, чем амлодипин [39]. В исследованиях, посвященных сравнительной оценке влияния ИАПФ и АРА на функцию почек у больных с нефропатией, существенной разницы между представителями этих классов лекарственных препаратов не обнаружено. Так, в исследовании CALM кандесартан продемонстрировал равную с лизиноприлом способность снижать уровень микроальбуминурии, а в исследовании DETAIL телмисартан и эналаприл в одинаковой степени замедляли скорость снижения клубочковой фильтрации у больных АГ и СД типа 2 [5, 40].
   Результаты выполненных к настоящему времени исследований дают основание связывать позитивное влияние АРА на функцию почек у больных, страдающих АГ и СД типа 2, не только со снижением системного АД, но и с непосредственным нефропротективным действием. Уровень блокады РААС, по-видимому, не имеет принципиального значения для реализации этого эффекта – АРА позволяют решить данную клиническую задачу по крайней мере не хуже, чем ИАПФ.   

Церебропротективный эффект АРА
   
Способность АРА уменьшать риск развития инсульта у больных АГ показана в нескольких исследованиях. По данным исследования LIFE, общее число случаев смерти от сердечно-сосудистых причин, развития нефатального инфаркта миокарда или инсульта в группе больных, получавших лозартан, через 4,8 года лечения оказалось достоверно (на 13%) меньше, чем в группе больных, получавших атенолол. В основном эта разница определялась снижением риска развития инсульта, который при лечении лозартаном был на 25% меньше, чем на фоне терапии атенололом [13]. В исследовании SCOPE оценивали влияние кандесартана на риск сердечно-сосудистых осложнений у пожилых больных АГ. К окончанию периода наблюдения, составившего 3,7 года, в группе кандесартана частота сердечно-сосудистых событий оказалась недостоверно (на 11%) меньше, чем у больных, получавших другие гипотензивные препараты, но снижение частоты нефатального инсульта было статистически значимым и достигало 28%. Кроме того, лечение кандесартаном препятствовало прогрессированию нарушения познавательных функций [41]. Исследование MOSES было посвящено сравнению эффективности эпросартана и нитрендипина как средств вторичной профилактики сердечно-сосудистых и цереброваскулярных осложнений у больных с АГ, перенесших инсульт. За 2,5 года наблюдения в группе больных, получавших эпросартан, частота комбинированного критерия (вместе взятые случаи смерти от всех причин, сердечно-сосудистые и цереброваскулярные события), а также частота повторных инсультов и транзиторных ишемических атак были достоверно (на 21 и 25% соответственно) меньше, чем в группе плацебо [42]. По результатам относительно небольшого (342 больных) двойного слепого плацебо-контролируемого исследования ACCESS, лечение больных с острым нарушением мозгового кровообращения кандесартаном в течение одного года сопровождалось достоверным уменьшением частоты фатальных и нефатальных сердечно-сосудистых и цереброваскулярных событий [43].
   Церебропротективное действие АРА не связывают с влиянием блокады АТ1-рецепторов на центральную гемодинамику. Полагают, что основную роль в развитии этого эффекта играют предотвращение ремоделирования мозговых сосудов (вследствие чего улучшается кровоснабжение головного мозга) и косвенная стимуляция АТ2-рецепторов, к числу позитивных следствий которой относятся дилатация церебральных артерий и регенерация нейронов в постишемическом периоде.   

Влияние АРА на частоту развития СД типа 2
   
Как известно, формирование СД типа 2 резко ухудшает прогноз больных с патологией сердечно-сосудистой системы. В то же время при наличии сердечно-сосудистых заболеваний, прежде всего АГ, возрастает вероятность развития СД. В основе патофизиологических взаимосвязей АГ и СД типа 2 лежит активация РААС, которая способствует как повышению АД, так и развитию резистентности тканей к инсулину. Ангиотензин II и инсулин оказывают сходное влияние на сосудистую стенку, ускоряя процесс атеросклероза. Таким образом, существуют теоретические предпосылки для применения средств, подавляющих активность РААС, с целью уменьшения риска развития и прогрессирования СД типа 2 у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями.
   В крупных рандомизированных клинических исследованиях были получены доказательства способности АРА снижать риск возникновения новых случаев СД. В исследовании LIFE количество случаев СД, впервые диагностированного за 4,8 года наблюдения, у больных АГ, получавших лозартан, было достоверно (на 25%) меньше, чем у больных, леченных атенололом [13]. В исследовании VALUE, которое было посвящено сравнительной оценке клинической эффективности валсартана и амлодипина у больных АГ, при одинаковых показателях селодипина у больных АГ, при одинаковых показателях сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности за 4,2 года наблюдения количество новых случаев СД в группе валсартана было достоверно (на 23%) меньше, чем в группе амлодипина [44]. Исследование ALPINE, в котором наблюдение за больными с АГ продолжалось 1 год, показало, что терапия кандесартаном по сравнению с терапией гидрохлортиазидом сопровождается достоверным снижением риска развития СД на 88% [45]. В исследовании SCOPE снижение риска возникновения СД у пожилых больных АГ на фоне лечения кандесартаном составило 20%, но не было статистически значимым по сравнению с контрольной группой [41]. В программе CHARM, посвященной изучению клинической эффективности кандесартана при ХСН, суммарный риск развития СД за 37,7 мес наблюдения у больных, получавших кандесартан, был достоверно (на 21%) ниже, чем у больных, получавших плацебо. Однaко следует отметить, что эта программа включала три исследования. Наиболее выраженное, статистически значимое снижение частоты новых случаев СД на фоне терапии кандесартаном (40%) отмечено в исследовании CHARM-Preserved у больных с сохраненной фракцией выброса левого желудочка, лишь 19% которых получали ИАПФ. В исследовании CHARM-Alternative, которое включало пациентов с непереносимостью ИАПФ, снижение риска развития СД в группе больных, получавших кандесартан, по сравнению с группой плацебо составило 21%, но не достигло уровня статистической значимости. В исследовании CHARM-Added, предусматривающем применение АРА или плацебо дополнительно к ИАПФ, частота новых случаев СД в группах больных, получавших кандесартан и плацебо, была одинаковой [46, 47]. Эти данные, с одной стороны, подтверждают антидиабетогенное действие АРА, а с другой – показывают, что в полной мере оно проявляется при отсутствии терапии ИАПФ, так как оба класса лекарственных препаратов, по-видимому, влияют на один и тот же связанный с активацией РААС механизм патогенеза СД типа 2. По данным метаанализа 11 рандомизированных клинических исследований, в которые включали пациентов с АГ, ИБС и ХСН, применение ИАПФ и АРА позволяет статистически значимо снизить риск развития новых случаев СД в среднем на 22%. АРА уменьшают вероятность развития СД несколько сильнее, чем ИАПФ, но достоверных различий между препаратами этих классов по выраженности антидиабетогенного действия не обнаружено [48].   

Сочетанное применение ИАПФ и АРА
   
К вопросу о том, какому классу лекарственных препаратов – ИАПФ или АРА – принадлежит приоритет в той или иной клинической ситуации, следует добавить еще один: в каких клинических ситуациях целесообразно их сочетанное применение? Теоретически комбинация ИАПФ и АРА выглядит весьма привлекательно: подавление АПФ позволяет уменьшить образование ангиотензина II и усилить положительные эффекты брадикинина, а блокада AT1-рецепторов – свести к минимуму возможность реализации негативных эффектов ангиотензина II, образующегося не-АПФ-зависимыми путями, и направить его действие на AT2-рецепторы.
   В клинических исследованиях отмечено, что нефропротективное действие ИАПФ усиливается при их сочетании с АРА. Так, Berger и соавт. в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании показали, что у больных с хроническим гломерулонефритом через 8 нед терапии кандесартаном в дозе 8 мг/сут, назначенной в дополнение к предшествующему лечению ИАПФ, происходит достоверное усиление гипотензивного эффекта и уменьшение протеинурии [49]. В исследовании CALM было показано, что у больных АГ и СД типа 2 комбинация кандесартана и лизиноприла достоверно сильнее влияет на АД и микроальбуминурию, чем монотерапия каждым из этих препаратов [5].
   Клинические результаты двухуровневой блокады РААС у больных с ХСН оказались менее впечатляющими, чем ожидалось. В исследовании VALIANT сравнивали влияние терапии валсартаном, каптоприлом и их комбинацией на прогноз больных, перенесших инфаркт миокарда, осложненный в остром периоде сердечной недостаточностью. По влиянию на общую смертность, а также комбинированный критерий оценки, включавший сердечно-сосудистую смертность, частоту развития инфаркта миокарда и прогрессирования ХСН, сочетанное применение валсартана и каптоприла оказалось не более эффективным, чем их применение по отдельности, но сопровождалось увеличением частоты побочных эффектов [11]. Результаты исследования RESOLVD показали, что у больных с ХСН сочетанное применение эналаприла и кандесартана по сравнению с их раздельным применением сопровождается достоверным усилением гипотензивного эффекта и тормозящего влияния терапии на прирост конечно-диастолического объема левого желудочка, но незначительно повышает риск смерти [12]. В исследовании Val-HeFT добавление валсартана к комбинированной терапии больных с ХСН, включавшей эналаприл, не оказывало влияния на выживаемость, но приводило к достоверному снижению риска госпитализации. Результаты этого исследования вызвали определенную настороженность в отношении применения комбинации нейрогуморальных модуляторов с целью предотвращения прогрессирования ХСН, так как анализ данных, которые были получены в подгруппах больных, показал, что сочетание ИАПФ, АРА и b-адреноблокаторов оказывает негативное влияние на прогноз [50].
   Более обнадеживающие результаты применения АРА в составе комплексной фармакотерапии больных с ХСН были получены в программе CHARM [46]. Терапия кандесартаном (дозу титровали до 32 мг/сут) сопровождалась едва не достигшим статистической значимости снижением общей смертности на 9% (p=0,055), достоверным снижением смертности от сердечно-сосудистых причин на 12%, частоты госпитализаций в связи с ХСН на 21% и частоты первичной конечной точки (смерть от сердечно-сосудистых причин или госпитализация в связи с ХСН) на 16%. Применение кандесартана у больных с фракцией выброса левого желудочка менее 40% и непереносимостью ИАПФ (исследование CHARM-Alternative) позволило достоверно снизить частоту первичной конечной точки на 23%. Сочетанное применение кандесартана и ИАПФ у больных с низкой фракцией выброса левого желудочка, по данным исследования CHARM-Added, сопровождалось достоверным снижением частоты первичной конечной точки на 15% и частоты смертельных исходов от сердечно-сосудистых причин на 16%. В исследовании CHARM-Preserved у больных с сохраненной фракцией выброса левого желудочка частота первичной конечной точки на фоне лечения кандесартаном снижалась недостоверно на 11%, но даже в этом исследовании (равно как и в двух других) терапия кандесартаном приводила к статистически значимому сокращению числа госпитализаций в связи с прогрессированием ХСН.
   Программа CHARM позволила получить доказательства позитивного влияния кандесартана на прогноз больных с ХСН вне зависимости от наличия или отсутствия систолической дисфункции левого желудочка, а также пола, возраста больных и сопутствующей терапии.
   Позиция АРА в фармакотерапии сердечно-сосудистых заболеваний окончательно не определена. Естественно, препараты этого класса могут выступать как альтернатива ИАПФ в случаях их индивидуальной непереносимости. Есть основания предполагать, что АРА более эффективны и безопасны по сравнению с ИАПФ в терапии АГ у женщин. Но основным направлением клинического применения АРА, по-видимому, станет органопротекция. Прежде всего следует отметить многообещающие результаты применения препаратов этого класса с целью предупреждения нарушений мозгового кровообращения и прогрессирования функциональной неполноценности почек. Перспективным представляется применение АРА для профилактики СД типа 2, в особенности для лечения больных с метаболическим синдромом. Специальных клинических исследований заслуживает способность АРА предотвращать негативные следствия острой ишемии и реперфузии миокарда. По крайней мере один препарат из класса АРА – кандесартан – может быть рекомендован для лечения больных с ХСН в сочетании с ИАПФ и b-адреноблокаторами.

Литература
1. Brunner HR. Experimental and clinical evidence that angiotensin II is an independent risk factor for cardiovascular disease. Am J Cardiol 2001; 87: 3C–9C.
2. Cuspidi C, Muiesan ML, Valagussa L et al. Comparative effects of candesartan and enalapril on left ventricular hypertrophy in patients with essential hypertension: the Сandesartan Assessment in the Treatment of Cardiac Hypertrophy (CATCH) study. J Hypertens 2002; 20: 2293–300.
3. Himmelmann A, Keinanen-Kiukaanniemi S, Wester A et al. The effect duration of candesartan cilexetil once daily, in comparison with enalapril once daily, in patients with mild to moderate hypertension. Blood Pressure 2001; 10: 43–51.
4. Malmqvist K, Kahan T, Dahl M. Angiotensin II type 1 (AT1) receptor blockade in hypertensive women benefits of candesartan cilexetil versus enalapril or hydrochlorothiazide. Am J Hypertens 2000; 13: 504–11.
5. Mogensen CE, Neldam S, Tikkanen I еt al. Randomised controlled trial of dual blockade of renin-angiotensin system in patients with hypertension, microalbuminuria, and non-insulin dependent diabetes: the candesartan and lisinopril microalbuminuria (CALM) study. Br Med J 2000; 321: 1440–4.
6. Elmfeldt D, Olofsson B, Meredith P. The relationships between dose and antihypertensive effect of four AT1-receptor blockers. Differences in potency and efficacy. Blood Pressure 2002; 11: 293–301.
7. Fridman KUB, Elmfeldt D, Wysocki M et al. Influence of AT1-receptor blockade on blood pressure, renal hemodynamics and hormonal responses to intravenous angiotensin II infusion in hypertensive patients. Blood Pressure 2002; 11: 244–52.
8. Koenig W. Comparison of the efficacy and tolerability of combination tablets containing candesartan cilexetil and hydrochlorothiazide or losartan and hydrochlorothiazide in patients with moderate to severe hypertension. Results of the CARLOS-Study. Clin Drug Invest 2000; 19: 239–46.
9. Pitt B, Pool-Wilson P, Segal R et al. Effect of losartan compared with captopril on mortality in patients with symptomatic heart failure: randomized trial – the Losartan Heart Failure Survival Study ELITE II. Lancet 2000; 355: 1582–7.
10. Dickstein K, Kjekshus J; OPTIMAAL Steering Committee of the OPTIMAAL Study. Effects of losartan and captopril on mortality and morbidity in high-risk patients after acute myocardial infarction: the OPTIMAAL randomized trial. Optimal Trial in Myocardial Infarction with Angiotensin II Antagonist Losartan. Lancet 2002; 360: 752–60.
11. Pfeffer MA, McMurray JJ, Velazquez EJ et al. Valsartan, captopril, or both in myocardial infarction complicated by heart failure, left ventricular dysfunction, or both. N Engl J Med 2003; 349: 1893–906.
12. McKelvie RS, Yusuf S, Pericak D et al. Comparison of candesartan, enalapril, and their combination in congestive heart failure: Randomized Evaluation of strategies for Left Ventricular Dysfunction (RESOLVD) pilot study. The RESOLVD Pilot Study Investigators. Circulation 1999; 100: 1056–64.
13. Dahlof B, Devereux RB, Kjeldsen SE et al. Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention for Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): A randomized trial against atenolol. Lancet 2002; 359: 995–1003.
14. Malmqvist K, Kahan T, Edner M et al. Regression of left ventricular hypertrophy in human hypertension with irbesartan. J Hypertens 2001; 19: 1167–76.
15. Mitsunami K, Inoue S, Maeda K et al. Three-month effects of candesartan cilexetil, an angiotensin II type 1 (AT1) receptor antagonist, on left ventricular mass and hemodynamics in patients with essential hypertension. Cardiovasc Drugs Ther 1998; 12: 469–74.
16. Miao CY, Xie HH, Wang JJ, Su DF. Candesartan inhibits sinoaortic denervation-induced cardiovascular hypertrophy in rats. Acta Pharmacol Sin 2002; 23: 713–20.
17. Jones ES, Black MJ, Widdop RE. Angiotensin AT2 receptor contributes to cardiovascular remodeling of aged rats during chronic AT1 receptor blockade. J Mol Cell Cardiol 2004; 37: 1023–30.
18. Isobe N, Taniguchi K, Oschima S et al. Candesartan cilexetil improves left ventricular function in patients with hypertensive heart disease. Circ J 2002; 66: 993–9.
19. Chiadoni L, Virdis A, Magagna A et al. Effect of the angiotensin II type1 receptor blocker candesartan on endothelial function in patients with essential hypertension. Hypertens 2000; 35: 501–6.
20. Horing B, Kohler C, Schlink D et al. AT1-receptor antagonist improves endothelial function in coronary artery disease a bradykinin/B2-receptor-dependent mechanism. Hypertens 2003; 41: 1092–5.
21. Ayoub JC, Vitola JV, Parro AJr et al. Losartan improves diasolic ventricular filling of hypertensive patients with diastolic dysfunction. Hypertens Res 1999; 22: 155–9.
22. Cuocolo A, Shorto G, Irro R et al. Effects of valsartan on left ventricular diastolic function in patients with mild or moderate essential hypertension: comparison with enalapril. J Hypertens 1999; 17: 1759–66.
23. Shafer A, Fraccarollo D, Tas P et al. Endothelial dysfunction in congestive heart failure: ACE inhibitors vs. angiotensin II antagonism. Eur J Heart Fail 2004; 6: 151–9.
24. De Gennaro CV, Fioretti S, Rigamonti A et al. Angiotensin II type 1 receptor antagonism improves endothelial vasodilator function in L-NAME-dependent mechanism. J Hypertens 2006; 24: 95–102.
25. Flynn JD, Akers WS. Effects of the angiotensin II subtype 1 receptor antagonist losartan on functional recovery of isolated rat hearts undergoing global myocardial ischemia-reperfusion. Pharmacotherapy 2003; 23: 1401–10.
26. Lange SA, Wolf B, Schober K et al. Chronic angiotensin II receptor blockade induced cardioprotection during ischemia by increased PKC-epsilon expression in the mouse heart. J Cardiovasc Pharmacol 2007; 49: 46–55.
27. Matsuo K, Kumagai K, Annoura M et al. Effects an angiotensin II antagonist on reperfusion arrhythmias in dogs. Pacing Clin Electrophysiol 1997; 20: 938–45.
28. Hjura N, Wakatsuki T, Yamamoto T et al. Effects of angiotensin II type 1 receptor antagonist (candesartan) in preventing fatal ventricular arrhythmias in dogs during acute myocardial ischemia and reperfusion. J Cardiovasc Pharmacol 2001; 38: 729–36.
29. Patten RD, Aronovitz MJ, Einstein M et al. Effects of angiotensin II receptor blockade versus angiotensin-converting-enzyme inhibition on ventricular remodeling following myocardial infarction in the mouse. Clin Sci (Lond) 2003; 104: 109–18.
30. Oishi Y, Ozono R, Yoshizumi M et al. AT2 receptor mediates the cardioprotective effects of AT1 receptor antagonist in post – myocardial infarction remodeling. Life Sci 2006; 80: 82–8.
31. Preckel B, Schalak W, Gonzalez M et al. Influence of the angiotensin II AT1 receptor antagonist irbesartan on ischemia/reperfusion injury in the dog heart. Basic Res Cardiol 2000; 95: 404–12.
32. Wang OD, Sjoquist PO. Effects of the insurmountable angiotensin II AT1 receptor antagonist candesartan and the surmountable antagonist losartan on ischemia/reperfusion injury in rat hearts. Eur J Pharmacol 1999; 380: 13–21.
33. Xu Y, Menon V, Jugdutt B. Cardioprotection after angiotensin II type 1 blockade involve angiotensin II type 2 receptor expression and activation of protein kinase C-epsilon in acutely reperfused myocardial infarction in the dog. Effect of UP269-6 and losartan on AT1 and AT2-receptor expression and IP3-receptor and PKC-epsilon proteins. JRAAS 2000; 1: 184–95.
34. Monton M, Jimenez A, Nunrz A et al. Comparative effects of angiotensin II AT1-type receptor antagonists in vitro on human platelet aggregation. J Cardiovasc Pharmacol 2000; 35: 906–13.
35. Li P, Fukuhara M, Diz DP et al. Novel angiotensin II AT(1) receptor antagonist irbesartan prevents thromboxane A2 – induced vasoconstriction in canine coronary arteries and human platelet aggregation. J Pharmacol Exp Ther 2000; 292: 238–46.
36. Kalinovsky L, Maty S, Chabielska E et al. Angiotensin II AT1 receptor antagonist inhibit platelet adhesion and aggregation by nitric oxide release. Hypertens 2002; 40: 521–7.
37. Brenner BM, Cooper ME, de Zeeuw D et al. Effects of losartan on renal and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med 2001; 345: 861–9.
38. Lewis EJ, Hunsicker LG, Clarke WR et al. Renoprotective effect of angiotensin-receptor antagonist irbesartan in patients with nephropathy due to type 2 diabetes. N Engl J Med 2001; 345: 851–60.
39. Viberti G, Wheedldon NM. Microalbuminuria reduction with valsartan in patients with type 2 diabetes mellitus a blood pressure-independent effect. Circulation 2002; 106: 672–8.
40. Barnett A. Preventing renal complications in diabetic patients: the Diabetic Exposed to Telmisartan And enalaprIL (DETAIL) Study. Acta Diabetol 2005; 42 (Suppl. 11): S42–9.
41. Lithell H, Hansson L, Skoog I et al. The Study on Cognition and Prognosis in the Eldery (SCOPE): principal results of a randomized double-blind intervention trial. J Hypertens 2003; 21: 875–86.
42. Schrader J, Luders S, Kulschewski A. Morbidity and Mortality After Stroke, Eprosartan Compared with Nitrendipine for Secondary Prevention: principal results of a prospective randomized controlled study (MOSES). Stroke 2005; 36: 1218–26.
43. Schrader J, Luders S, Kulschewski A et al. The ACCESS study. Evaluation of Acute Candesartan Cilexetil Therapy in Stroke Survivors. Stroke 2003; 34: 1699–703.
44. Julius S, Kjeldsen SE, Weber M et al. Outcomes in hypertensive patients at high cardiovascular risk treated with regimen based on valsartan or amlodipine: the VALUE randomised trial. Lancet 2004; 363: 2022–31.
45. Lindholm LH, Persson M, Alaupovic P et al. Metabolic outcome during 1 year in newly detected hypertensives: results of the Antihypertensive treatment and Lipid Profile In a North of Sweden efficacy Evaluation (ALPINE) study. J Hypertens 2003; 21: 1563–74.
46. Pfeffer MF, Swedberg K, Granger CB et al. Effects of candesartan on mortality and morbidity in patients with chronic heart failure: CHARM-Overall program. Lancet 2003; 362: 759–66.
47. Yusuf S, Ostergren JB, Gerstein HS et al. Effect of candesartan on the development of a new diagnosis of diabetes mellitus in patients with heart failure. Circulation 2005; 112: 48–53.
48. Scheen AJ. Renin-angiotensin system inhibition prevents type 2 diabetes mellitus. Part 1. A meta-analysis of randomized clinical trials. Diabetes Metab 2004; 30: 487–96.
49. Berger ED, Bader BO, Elbert K et al. Reduction of proteinuria; combined effects of receptor blockade and low dose angiotensin-converting enzyme inhibition. J Hypertens 2002; 20: 739–43.
50. Cohn JN, Tognoni G. A randomized trial of the angiotensin-receptor blocker valsartan in chronic heart failure. N Engl J Med 2001; 345: 1667–75.



В начало
/media/consilium/07_05/36.shtml :: Wednesday, 22-Aug-2007 19:32:02 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster