Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

CONSILIUM-MEDICUM  
Том 09/N 5/2007 АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТОНИЯ

Первые результаты Российской программы СТРАТЕГИЯ у пациентов с артериальной гипертензией: оценка эффективности Нолипрела при недостаточном контроле артериального давления


И.Е.Чазова, Т.В.Мартынюк, И.П.Колос

Российский кардиологический научно-производственный комплекс Росздрава, НИИ кардиологии им. А.Л.Мясникова, Москва

От имени исследователей: М.В.Архипова (Екатеринбург), А.С.Галявича (Казань), П.Я.Довгалевского (Саратов), А.Н.Закировой (Уфа), К.В.Злодеева (Красноярск),
Н.В.Иванова (Санкт-Петербург), Е.М.Идрисова (Томск), А.И.Кузина (Челябинск), В.В.Скибицкого (Краснодар), И.В.Фомина (Н. Новгород), С.М.Хохлунова (Самара), В.В.Якусевича (Ярославль), С.С.Якушина (Рязань)

Артериальная гипертензия (АГ) относится к числу наиболее распространенных сердечно-сосудистых заболеваний, которому подвержены более одного миллиарда населения земного шара. С повышением артериального давления (АД) связано 40% общей смертности, 69% мозговых инсультов и 49% коронарных событий [1]. Уменьшить риск фатальных сердечно-сосудистых осложнений – основная цель лечения больных АГ [2]. Результатами многочисленных крупномасштабных исследований доказана реальная польза от снижения повышенного АД, причем необходимо во всех случаях у больных с АГ достигать целевых уровней АД, составляющих менее 140/90 мм рт. ст., а при наличии сахарного диабета или заболеваний почек – менее 130/80 мм рт. ст. [2, 3]. Согласно данным метаанализа, снижение диастолического АД (ДАД) на 5 мм рт. ст. приводит к уменьшению риска развития мозгового инсульта на 34% и острого инфаркта миокарда на 21%. При снижении уровня ДАД на 7,5 мм рт. ст. риск мозгового инсульта и инфаркта миокарда уменьшается на 46 и 29% соответственно. Более выраженная динамика ДАД – снижение на 10 мм рт. ст. – сопровождается еще более значимым уменьшением риска инсульта и инфаркта миокарда (на 56 и 37% соответственно). Эти результаты побуждают практического врача лечить больных АГ более активно.
   Во второй версии Национальных рекомендаций по профилактике и лечению артериальной гипертонии (2004 г.) рассматриваются две возможные рациональные тактики на старте медикаментозного лечения больных АГ: монотерапия или назначение комбинации антигипертензивных препаратов. Важно помнить, что даже при мягкой АГ в 50% случаев добиться желаемого успеха при назначении одного единственного препарата не удается. Например, в исследовании ALLHAT только 60% больных АГ I–II степени при назначении монотерапии достигали целевых уровней АД. В исследовании HOT всего 25–40% больных АГ II–III степени при монотерапии достигали целевого ДАД [3]. Большинству пациентов с АГ требуется прием двух и более антигипертензивных препаратов. Необходимое количество препаратов зависит от тяжести АГ. При умеренной и тяжелой АГ, поражении органов-мишеней или ассоциированных клинических состояниях представляется целесообразным назначение комбинации двух препаратов в низких или полных дозах. Больным АГ и сахарным диабетом, как показано в большинстве исследований, необходимо назначать не менее двух антигипертензивных препаратов.
   Основные преимущества комбинированной антигипертензивной терапии суммированы в Национальных рекомендациях по профилактике и лечению артериальной гипертонии (2004 г.). В их числе возможность адекватного контроля АД у большего числа больных АГ в результате использования препаратов с разным механизмом действия; меньшая частота побочных эффектов, обусловленная назначением препаратов в меньших дозах; дополнительная защита органов-мишеней вследствие увеличения органопротективных свойств терапии [2]. Назначение фиксированных комбинаций антигипертензивных препаратов упрощает процесс титрования дозы, способствует потенцированию антигипертензивного эффекта, увеличению процента больных, «отвечающих» на терапию, уменьшению частоты побочных эффектов и стоимости лечения.
   Комбинированная терапия ингибитором ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) и диуретиком относится к числу рациональных комбинаций антигипертензивных препаратов, наиболее часто назначаемых в нашей стране пациентам с АГ [4]. Антигипертензивный эффект ИАПФ связан с подавлением активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы посредством снижения образования ее основного эффектора – ангиотензина II (АТII), обладающего мощным вазоконстрикторным и пролиферативным действием. Диуретики, обладая мочегонным и вазодилатирующим действием, способствуют активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. Таким образом, присоединение к диуретику ИАПФ способствует потенцированию антигипертензивного действия и позволяет существенно увеличить число пациентов, «отвечающих» на терапию, даже при нормо- и низкорениновой формах АГ. Кроме того, комбинированная терапия ИАПФ и диуретиком позволяет предотвратить возможные негативные эффекты последнего на показатели липидного, углеводного, пуринового обмена, а также уровень калия в плазме крови.
   Для лечения больных АГ в Российском исследовании СТРАТЕГИЯ был выбран препарат Нолипрел, представляющий собой фиксированную комбинацию двух антигипертензивных препаратов – периндоприла и индапамида. В клинической практике используемые дозы периндоприла и индапамида (2 мг и 0,625 мг соответственно) не эффективны при назначении данных препаратов в виде монотерапии.
   Высокая эффективность фиксированной комбинации периндоприл/индапамид доказана в ряде крупных экспериментальных и клинических исследований при контроле АД как по результатам ручного измерения, так и при измерении центрального АД в аорте [5, 6]. Причем гипотензивный эффект комбинированного препарата был более выраженным по сравнению с другими препаратами, назначаемыми в качестве монотерапии. В экспериментальных исследованиях выявлено специфическое воздействие комбинации периндоприл/индапамид на жесткость крупных артерий, а также нефропротективные свойства препарата: способность уменьшать протеинурию и улучшать гломерулярную функцию. В клиническом исследовании PREMIER у больных АГ экскреция альбумина с мочой на фоне терапии Нолипрелом и эналаприлом снижалась на 42 и 27% (p<0,005) соответственно. Кроме того, у пациентов, получавших Нолипрел, на 60% уменьшалось число сердечно-сосудистых событий в течение одного года лечения. В исследовании STRATHE при сравнительном анализе эффективности комбинации периндоприл/индапамид с последовательной монотерапией и ступенчатым назначением препаратов разных классов у 61,7% больных на фоне терапии Нолипрелом была достигнута нормализация АД, в то время как при последовательной монотерапии и ступенчатом назначении препаратов разных классов только у 49 и 47% больных соответственно.   

Рис. 1. Исследование СТРАТЕГИЯ.

Рис. 2. Динамика АД на фоне терапии Нолипрелом/ Нолипрелом форте у больных 1-й группы.

Таблица 1. Характеристика больных в исследовании СТРАТЕГИЯ

Показатель

1-я группа (стартовая терапия)

2-я группа (измененная терапия)

3-я группа (усиление терапии)

Число пациентов

598

582

458

Мужчины/женщины, %

47/53

31/69

35/65

Возраст, лет

50,4 ± 8,9

52,5±9,2

54,8±7,5

Длительность АГ, лет

3,9±4,1

8,15±5,8

10,8±7,2

САД, мм рт. ст.

155±25

157±14

163±14

ДАД, мм рт. ст.

93±8

94±8

95±8

ЧСС, уд/мин

75±8

74±8

74±9

ИМТ, кг/м2

28,2 ±4,5

28,9±4,6

29,3±4,5

Таблица 2. Характеристика больных в исследовании СТРАТЕГИЯ

Показатель

1-я группа (стартовая терапия), %

2-я группа (смена терапии), %

3-я группа (усиление терапии), %

Гипертрофия левого желудочка

61

81

89

Микроальбуминурия

9

16

26

Атеросклероз брахиоцефальных артерий

18

45

57

НТГ/гликемия натощак

7/3

15/8

15/14

Сахарный диабет типа 2

4

8

14

ОНМК/ТИА в анамнезе

3

10

15

Инфаркт миокарда в анамнезе

2

4

15

Хроническая сердечная недостаточность

4

16

33

Перемежающаяся хромота

1

2

3

Кровоизлияния на глазном дне

6

9

14

Рис. 3. Динамика АД на фоне терапии Нолипрелом/ Нолипрелом форте у больных 2-й группы.

Рис. 4. Динамика АД на фоне терапии Нолипрелом/ Нолипрелом форте  у больных 3-й группы.

 

Материал и методы
   
В крупномасштабном фармакоэпидемиологическом многоцентровом открытом проспективном исследовании СТРАТЕГИЯ (Открытая многоцентровая СравниТельная пРогрАмма по оценке эффекТивности НОЛИПРЕЛа у пациентов с артериальной ГИпертензией с недостаточным контролем артериального давлениЯ) принимали участие кардиологи и терапевты из 14 городов России.
   Целью исследования СТРАТЕГИЯ явилось определение и сравнение темпов снижения АД в трех подгруппах пациентов с АГ в трех различных клинических ситуациях, в которых может назначаться комбинация периндоприл/индапамид (Нолипрел) и при необходимости Нолипрел форте.
   В 1-ю группу включались пациенты с впервые выявленной АГ, которым Нолипрел назначался в качестве стартовой терапии. Больным 2-й группы, «не отвечавшим» на предшествующую антигипертензивную терапию или отметившим побочные эффекты при назначении других антигипертензивных препаратов, Нолипрел назначался для продолжения терапии. Третью группу составили пациенты с АГ, которым Нолипрел был добавлен к предшествующей терапии с целью усиления антигипертензивного эффекта.
   Эффективность и переносимость Нолипрела изучалась в трех клинических ситуациях:
   – для начала антигипертензивной терапии у больных АГ,
   – для продолжения терапии у больных АГ,
   – для усиления антигипертензивного эффекта в результате присоединения препарата Нолипрел.
   Критериями включения в исследование были возраст старше 18 лет и повышенное АД, определяемое при уровне 140<CАД<180 мм рт. ст. и/или 90<ДАД<110 мм рт. ст.
   Критериями исключения являлись: возраст менее 18 лет, беременность, кормление грудью, аллергические реакции, связанные с периндоприлом или ИАПФ, гиперчувствительность к сульфаниламидам, тяжелые сердечно-сосудистые заболевания (стенокардия III–IV функционального класса, нестабильная стенокардия, сердечная недостаточность, острый инфаркт миокарда или нарушение мозгового кровообращения в течение последних 6 мес), сахарный диабет типа 1 или декомпенсированный сахарный диабет типа 2, вторичные АГ (реноваскулярная, феохромоцитома, болезнь Иценко–Кушинга, тиреотоксикоз и др.), тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 30 мл/ч), потребность в гемодиализе, тяжелые нарушения функции печени (превышение уровня трансаминаз в 2 раза и более нормальных значений), регулярное использование нестероидных противовоспалительных препаратов, кортикостероидов (за исключением ингаляционных форм), транквилизаторов, онкологические заболевания.
   Таким образом, в исследование СТРАТЕГИЯ включались пациенты, которые не получали антигипертензивную терапию или лечились неэффективно.
   Перерыва в приеме антигипертензивных препаратов не предусматривалось. На визите включения в исследование у всех пациентов собирался полный анамнез (история АГ, факторы риска), отмечались демографические особенности (возраст, пол), проводилось физикальное обследование, АД измерялось трехкратно методом Короткова с определением пациента в одну из 3 групп наблюдения. Обязательно указывалась предшествующая антигипертензивная терапия, побочные эффекты на фоне проводимого лечения.
   Пациентам, соответствующим всем критериям включения и не имеющим критериев исключения, назначался Нолипрел по 1 таблетке в сутки однократно утром.
   Период наблюдения для каждого больного составил 16 нед (рис. 1). Через 4 нед после включения в исследование проводился 2-й визит: трехкратное ручное измерение АД методом Короткова, отмечались основные события (госпитализация, прекращение лечения, смерть) и побочные эффекты. Пациентам, не достигшим целевого уровня АД, вместо Нолипрела был рекомендован Нолипрел форте на последующий период лечения длительностью 12 нед.
   На 3-м визите (16 нед наблюдения) для оценки эффективности проводимой терапии проводилось ручное измерение АД, а также указывались основные события (госпитализация, прекращение лечения, смерть) и побочные эффекты (переносимость назначенной терапии), в карте фиксировалась рекомендуемая терапия.
   Нормализация АД достигалась при условии, если в результате проводимого лечения уровни АД составили: САД<140 мм рт. ст. и ДАД<90 мм рт. ст. При снижении САД более чем на 10 мм рт. ст., ДАД более чем на 5 мм рт. ст. и отсутствии побочных эффектов достигался оптимальный контроль АД. При возникновении выраженных побочных эффектов пациент из исследования исключался.
   Статистический анализ проводился с использованием стандартного пакета программ "Statistica 6.0", предусматривающего возможность параметрического и непараметрического анализа. Данные представлены как М±std. Сравнительный анализ проводился с применением парного и непарного критерия ANOVA. Различия считались достоверными при p<0,05.   

Результаты
   
В 14 российских центрах в исследование были включены 1726 больных. Терапевты и кардиологи назначали этим больным АГ, полностью соответствовавшим критериям включения и не имевшим критериев исключения, комбинацию периндоприл/индапамид. Анализу были подвергнуты 1638 карт, заполненных в соответствии со всеми требованиями протокола. В течение 1 мес в исследование были включены 38% мужчин и 62% женщин в возрасте 49,1±9,4 года (20–70 лет). Исходно САД составило 158±14 мм рт. ст., ДАД – 94±8 мм рт. ст. АГ I степени отмечалась у 22% больных, II степени – у 51% и III степени – у 27% пациентов. Длительность гипертонического анамнеза у больных составляла 7,6±6,5 года.
   Только у 2% включенных в исследование пациентов отсутствовали факторы риска (ФР). У 35% больных ФР было курение. Избыточная масса тела отмечалась у 52%, ожирение I степени – у 28% больных. Только 20% пациентов имели нормальную массу тела. Индекс массы тела (ИМТ) в среднем составлял 28,8±4,6 кг/м2. Гипергликемия натощак и нарушение толерантности к глюкозе (НТГ) имели место у 6 и 13% больных соответственно. У подавляющего большинства больных, включенных в исследование, отмечались поражения органов-мишеней: гипертрофия левого желудочка (ГЛЖ) у 77%, наличие микроальбуминурии (МАУ) у 17% больных, признаки атеросклеротического поражения брахиоцефальных артерий по данным УЗДГ – у 40% больных. У 9% больных в анамнезе были указания о перенесенном более чем за 6 мес до включения в исследование остром нарушении мозгового кровообращения (ОНМК) или транзиторной ишемической атаке (ТИА). Более чем за 6 мес до исследования 7% больных перенесли острый инфаркт миокарда. Признаки хронической сердечной недостаточности отмечались у 18% больных, перемежающаяся хромота – у 2%. При осмотре окулиста кровоизлияния на глазном дне были описаны у 10% больных. Сахарный диабет типа 2 имели 8% больных.
   Сопутствующую терапию статинами до включения в исследование получали 0,9% больных. В течение 16-недельного наблюдения в рамках исследования количество больных, принимающих статины, увеличилось в 4 раза.
   За 4 нед лечения Нолипрелом АД снизилось в среднем со 158±19/94±8 до 141±14/86±8 мм рт. ст. (p<0,0001; D=-17±13/-8±7, p<0,0001/0,001), что сопровождалось достоверным уменьшением частоты сердечных сокращений (ЧСС) с 75±9 до 72±7 уд/мин.
   После 2-го визита Нолипрел форте был назначен 44% больным. Преждевременно завершили исследование 3,4% больных, из них только 1% из-за возникших побочных эффектов препарата. Присоединение другого антигипертензивного препарата потребовалось у 4,5% больных.
   От 4 до 16-й недели лечения АД продолжало снижаться и к 3-му визиту в среднем составило 131±11/81±6 мм рт. ст. (D=-10±9/
   -5±7; p<0,0001/0,001). Снижение АД происходило за счет пациентов, которым была увеличена доза периндоприла/индапамида в составе Нолипрела форте.
   Таким образом, за 16 нед лечения Нолипрелом/Нолипрелом форте наблюдалось снижение АД на
   -27±14/13±8 мм рт. ст. (p<0,0001), ЧСС уменьшилась с 75±9 до 70±6 уд/мин (p<0,0001).
   Целевого уровня АД за время лечения достигли 87% больных, I степень повышения АД оставалась у 10% и II степень – только у 3% пациентов.
   Включенные в исследование пациенты с АГ были разделены на три примерно равные по числу больных группы. В 1-ю группу стартовой комбинированной терапии периндоприлом/индапамидом были включены 37% пациентов, которые к моменту включения в исследование впервые обратились к врачу по поводу АГ. У 35% больных 2-й группы на момент включения в исследование отмечена неэффективность или неудовлетворительная переносимость вследствие побочных эффектов предшествующей антигипертензивной терапии. Из них ИАПФ принимали 39% пациентов, диуретики – 12%, бета-адреноблокаторы (БАБ) – 12,5%, антагонисты кальция – 10%, антагонисты рецепторов АТII – 0,5%. Произвольные низкодозовые комбинации ИАПФ и гидрохлортиазида 12,5 мг/сут получали 25% больных. Этим пациентам вместо предшествующей терапии был рекомендован препарат Нолипрел.
   Третью группу составили 28% включенных в исследование больных, которым для усиления антигипертензивного эффекта Нолипрел был добавлен к предшествующей терапии. В этой группе 47% больных принимали БАБ, 34% – антагонисты кальция, 1% – препараты центрального действия, 18% больных находились на комбинированной терапии.
   Исходные характеристики в группах больных, включенных в исследование, различались. Так, в 1-ю группу было включено примерно одинаковое число мужчин и женщин (53 и 47% соответственно), в то время как во 2-й и 3-й группах преобладали женщины (69 и 65% соответственно; табл. 1). Неудивительно, что длительность гипертонического анамнеза у больных стартовой терапии Нолипрелом была достоверно меньше (3,93±4,12 года) по сравнению с группами изменения или усиления антигипертензивной терапии. ИМТ у больных 1-й группы был в среднем существенно меньше, чем у пациентов 2-й и 3-й групп. Достоверно реже у больных 1-й группы отмечались поражения органов-мишеней: ГЛЖ у 61% против 81% и 89% во 2-й и 3-й группах соответственно; МАУ у 9% против 16% и 26%, признаки атеросклеротического поражения брахиоцефальных артерий реже более чем в 2 раза: 18% против 45% и 57% во 2-й и 3-й группах соответственно (табл. 2). Группа стартовой терапии Нолипрелом отличалась и существенно меньшей частотой ассоциированных клинических состояний: только 3% с ОНМК или ТИА в анамнезе (во 2-й группе 10% и в 3-й 15%); 2% больных с постинфарктным кардиосклерозом (4 и 15% во 2-й и 3-й группах соответственно), 4% больных – с признаками хронической сердечной недостаточности (16 и 36% во 2-й и 3-й группах соответственно). В 1-й группе число больных с сахарным диабетом было наименьшим – 4% (во 2-й группе 8% и в 3-й 14%). Уровни САД и ДАД в 3-й группе достоверно превышали таковые у больных в двух других группах.
   Таким образом, в группе стартовой терапии преобладали больные АГ I степени, имевшие низкий и умеренный риск фатальных сердечно-сосудистых осложнений. Включенные в две другие группы больные имели в среднем достоверно более высокие уровни САД. ДАД было существенно выше у больных 3-й группы по сравнению с группой стартовой терапии Нолипрелом. Более 80% пациентов в 3-й группе имели высокий и очень высокий риск развития сердечно-сосудистых осложнений и смерти от них.
   Рассмотрим результаты лечения больных в группах наблюдения.
   В 1-й группе (стартовая терапия Нолипрелом) за 4 нед лечения АД снизилось со 155±25/93±8 до 136±12/84±7 мм рт. ст. (p<0,001), что сопровождалось достоверным уменьшением ЧСС с 75±8 до 72±6 уд/мин (рис. 2). С 4-й до 16-й недели лечения АД продолжало снижаться и к 3-му визиту в среднем составило 128±10/79±5 мм рт. ст. (D=-8,4±9/-3,6 ±6; p<0,0001/0,001). ЧСС к 3-му визиту достоверно снизилась по сравнению со 2-м визитом до 71±6 уд/мин (p<0,001).
   Во 2-й группе (предшествующая терапия изменена на Нолипрел) к
   4-й неделе лечения АД снизилось со 157±14/94±8 до 141±14/86±9 мм рт. ст. (p<0,001), что сопровождалось достоверным уменьшением ЧСС с 75±9 до 72±7 уд/мин (рис. 3). С 4-й до 16-й недели лечения АД продолжало снижаться и к 3-му визиту в среднем составило 131±11/81±6 мм рт. ст. (D=-8,4±9/-3,6±6; p<0,0001/ 0,001). ЧСС достоверно снизилась к визиту 3 до 70±6 уд/мин (p<0,001).
   В 3-й группе (лечение с присоединением Нолипрела к предшествующей терапии) к 4-й неделе лечения АД снизилось со 163±14/95±8 до 146±15/87±9 мм рт. ст. (p<0,001), что сопровождалось достоверным уменьшением ЧСС с 74±9 до 71±8 уд/мин (p<0,001) (рис. 4). С 4-й до 16-й недели лечения АД продолжало снижаться и к 3-му визиту в среднем составило 134±12/83±7 мм рт. ст. (D=-8,4±9/-3,6±6; p<0,0001/0,001). ЧСС достоверно снизилась по сравнению со 2-м визитом до 69±7 уд/мин (p<0,001).
   После 2-го визита досрочно исследование завершил 1% больных, побочные эффекты за период лечения отмечались у 49 (3,4%) больных. Коррекция дозы (возврат Нолипрела форте вместо Нолипрела из-за склонности к гипотонии) потребовалась 8 больным. Ноющие боли в сердце возникли у 1 больного, боли в пояснице – у 1, сердцебиение – у 2, сухой кашель – у 19, слабость – у 9, головокружение – у 10, тошнота – у 5, першение в горле – у 2, сухость во рту – у 1, аллергический дерматит – у 4 больных (у 2 – по типу крапивницы). Наиболее частым побочным эффектом у 19 (1,03%) больных явился сухой кашель. Только у 1,6% больных побочные эффекты были причиной отмены препарата.
   Трети больных потребовалось увеличение дозы престариума и индапамида (замена Нолипрела на Нолипрел форте). Присоединение другого антигипертензивного препарата потребовалось 4,5% больных.
   Очень хорошую переносимость Нолипрела отмечали 96% больных. После завершения исследования для дальнейшего приема Нолипрел и Нолипрел форте были рекомендованы 96% больным.   

Заключение
   
Подводя итоги исследования СТРАТЕГИЯ, следует отметить, что комбинированная терапия периндоприлом/индапамидом (Нолипрел/Нолипрел форте) оказалась высокоэффективной во всех возможных клинических ситуациях: как в качестве стартовой терапии у пациентов с впервые выявленной АГ, так и для продолжения антигипертензивной терапии у больных с неэффективной или неудовлетворительно переносимой терапией, а также для усиления гипотензивного эффекта.
Уже через 4 нед лечения САД снизилось на 17% и ДАД – на 8% по сравнению с исходными значениями. С 4-й по 16-ю неделю лечения отмечалось дополнительное снижение АД на 10 и 5% соответственно. За 16 нед лечения Нолипрелом/Нолипрелом форте удалось снизить уровень САД на 27% и ДАД на 13%, что позволило достигнуть целевого уровня АД у 87% больных.
Побочные явления возникали редко, носили обратимый характер и, как правило, не требовали прекращения лечения. О высокой клинической эффективности Нолипрела/Нолипрела форте свидетельствует тот факт, что 96% больным в заключение исследования препарат был рекомендован для дальнейшего лечения.   

Литература
1. Townsend R. Holland O. Improved hypertension management and control. Arch Intern Med 1990; 150: 1175–83.
2. Профилактика, диагностика и лечение артериальной гипертонии. Российские рекомендации (второй пересмотр). М., 2004.
3. Guidelines for the management of arterial hypertension. ESH-ESC Guidelines Committee, 2003.
4. Чазова И.Е. Комбинированная терапия артериальной гипертензии. Артер. гипертенз. 2001; с. 22–6.
5. Галеева З.М., Галявич А.С. Влияние фиксированной низкодозовой комбинации гипотензивных препаратов на клинико-биохимические характеристики больных артериальной гипертензией. Артер. гипертенз. 2003; 9 (6): 221–4.
6. Mallion J, Chastang C, Unger P. Efficacy and safety of a fixed very low dose perindopril/indapamide combination in essential hypertension: a randomized controlled study. Clin Exp Hypertens 2000; 22: 23–32.



В начало
/media/consilium/07_05/5.shtml :: Wednesday, 22-Aug-2007 19:32:03 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster