Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

CONSILIUM-MEDICUM  
Том 09/N 5/2007 КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

Антагонисты кальция в клинической практике: современный взгляд на проблему


Д.В.Небиеридзе

ФГУ Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины Росздрава, Москва

Широко применяемые сегодня в кардиологической практике антагонисты кальция (АК) являются гетерогенной группой лекарств, различающихся как по химической структуре, так и по селективности воздействия на различные отделы сердечно-сосудистой системы. С клинической точки зрения наиболее значимым представляется следующее разделение АК:
   – недигидропиридины, к которым относятся фенилалкиламины (верапамил) и бензотиазепины (дилтиазем). В одинаковой степени блокируют кальциевые каналы в сердце и кровеносных сосудах, угнетают автоматизм синусового узла, замедляют атриовентрикулярную (АВ) проводимость, снижают сократимость миокарда;
   – производные дигидропиридина (селективно блокируют кальциевые каналы в кровеносных сосудах, не замедляют АВ-проводимость, в меньшей степени снижают сократительную способность миокарда): нифедипин, амлодипин, лацидипин и др.
   АК являются одним из пяти классов антигипертензивных препаратов, эффективность которых была доказана как в плацебо-контролируемых, так и сравнительных исследованиях с изучением конечных точек. Так, в исследовании STONE (Shanghai Trial of Nifedipine in the Elderly) установлено, что у 1632 пожилых людей (возраст 60–79 лет), длительное время (в среднем 30 мес) получавших терапию пролонгированным нифедипином, частота развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), в основном мозговых инсультов, оказалась на 60% меньше, чем у лиц, принимавших плацебо [1]. Сходные данные были получены в исследованиях SYST – Eur (Systolic hypertension – Europe) и SYST – China (Systolic hypertension in China) при сопоставлении нитрендипина и плацебо [2, 3].
   Первым исследованием, в котором АК показали сопоставимую эффективность с диуретиком и b-блокатором в плане снижения заболеваемости и смертности от ССЗ, было шведское исследование STOP Hypertension-2 (Swedish Trial in Old Patients with Hypertension). У 6614 пациентов, получавших либо дигидропиридиновый АК (фелодипин или исрадипин), либо диуретик и/или b-блокатор, либо ингибитор ангиотензинпревращающего фермента – ИАПФ (эналаприл или лизиноприл), эффективность антигипертензивных препаратов оказалась сопоставимой. В целом не установлено различий между ними по влиянию на смертность от ССЗ [4]. Аналогично в крупномасштабном рандомизированном исследовании INSIGHT (Intervention as a Goal in Hypertension Treatment), в котором у 6321 больного артериальной гипертонией (АГ) умеренной и тяжелой степени в течение 4 лет изучали эффективность пролонгированного нифедипина и диуретиков (25 мг гидрохлортиазида в комбинации с 2,5 мг амилорида), не выявлено значимых различий между группами по первичным конечным точкам (инфаркт миокарда + инсульт + смерть от ССЗ) и общей смертности [5]. Вместе с тем в метаанализе крупномасштабных исследований отмечено, что АК более эффективно, чем другие классы препаратов, предупреждают развитие инсульта [6]. В этом отношении особняком стоит исследование NORDIL. Это единственное исследование в котором продемонстрировано статистически значимое снижение инсультов на фоне применения АК по сравнению с b-блокаторами и диуретиками. В указанном рандомизированном проспективном исследовании, длившемся 4,5 года и включившем 10 881 не леченного ранее пациента с АГ в возрасте 50–74 лет, сравнивали эффективность дилтиазема (180–360 мг в сутки) и b-блокаторов или диуретиков. Частота первичных конечных точек (суммарная, включавшая инсульты, инфаркты миокарда и смерть от других сердечно-сосудистых причин) оказалась одинаковой в обеих группах лечения. Вместе с тем частота фатальных и нефатальных инсультов оказалась достоверно ниже в группе дилтиазема (-20%, p=0,04), несмотря на то что степень снижения АД в группе дилтиазема оказалась чуть меньше (-20,3/18,7 мм рт. ст. против -23,3/18,7 мм рт. ст. в группе b-блокаторов или диуретиков), что исследователи объясняют недостаточно высокой дозировкой дилтиазема [7]. Возможным объяснением эффективности дилтиазема в плане профилактики инсульта считается антиатерогенный эффект препарата и способность снижать активность симпатической нервной системы (СНС). В свою очередь антиатерогенный эффект, свойственный АК, связан со способностью препаратов этого класса корригировать дисфункцию эндотелия (ДЭ). В настоящее время ДЭ рассматривается как ранняя фаза развития атеросклероза и атеротромбоза [8, 9]. В связи с этим коррекцию ДЭ на фоне антигипертензивной терапии можно рассматривать как дополнительный антиатерогенный эффект препарата.
   Собственные данные свидетельствуют не только об антигипертензивной эффективности, но и улучшении эндотелиальной функции на фоне лечения дилтиаземом. В данном случае речь идет о ретардированной лекарственной форме Алтиазем® РР.   

Материалы и методы
   
В открытое сравнительное рандомизированное перекрестное контролируемое исследование длительностью 12 нед были включены 30 мужчин в возрасте 30–65 лет с мягкой и умеренной степенью АГ, отобранных из случайной выборки ранее обследованной неорганизованной популяции мужчин. После рандомизации пациенты попеременно получали дилтиазем (препарат Алтиазем® РР в дозе 180–360 мг в сутки) и эналаприл (препарат Берлиприл в дозе 10–20 мг в сутки). Оценку функции эндотелия проводили на основании динамики эндотелийзависимой вазодилатации (ЭЗВД) плечевой артерии при проведении пробы с реактивной гиперемией [10] и определения биохимических маркеров (стабильных метаболитов оксида азота в сыворотке крови, экспрессии и активности фермента еNOS в культуре клеток).
   Результаты
   В исследовании была установлена практически одинаковая антигипертензивная эффективность дилтиазема и эналаприла. На фоне лечения обоими препаратами достоверно снизился уровень систолического и диастолического артериального давления (АД). Выявлено также улучшение функции эндотелия на фоне лечения обоими препаратами. Прирост ЭЗВД на фоне лечения дилтиаземом составил 4,5±1,2%, а на фоне лечения эналаприлом – 6,5±1,0%. В обоих случаях прирост ЭЗВД по сравнению с исходным был достоверен (p<0,005). Улучшение функции эндотелия на фоне лечения обоими препаратами подтверждено динамикой биохимических маркеров эндотелиальной функции, однако механизм влияния этих препаратов различался: дилтиазем улучшал функцию эндотелия за счет увеличения активности еNOS (фермент, непосредственно участвующий в образовании оксида азота), тогда как эналаприл – за счет увеличения экспрессии еNOS. В группе дилтиазема произошло достоверное увеличение активности еNOS на 21% (p<0,004), в то же время не отмечено динамики экспрессии еNOS. В группе лечения эналаприлом, наоборот, была выявлена достоверная динамика экспрессии еNOS на 7,6% (p<0,003), а динамика активности еNOS была недостоверной.
   При изучении влияния препаратов на метаболические показатели (общий холестерин – ОХ, триглицериды, ХС липопротеинов высокой плотности и глюкоза в крови) не выявлено достоверной динамики, что свидетельствует об их метаболической нейтральности. Таким образом, пульсурежающий АК дилтиазем является не только адекватным антигипертензивным препаратом, но и улучшает эндотелиальную функцию и является метаболически нейтральным. В связи с этим препарат может быть средством выбора у широкого круга больных АГ, особенно с сопутствующими метаболическими нарушениями, сахарным диабетом и ИБС. Кроме того, дилтиазем может быть препаратом выбора в случаях, когда требуется пульсурежающая терапия, но b-блокаторы противопоказаны (при хронической обструктивной болезни легких, перемежающейся хромоте). Этот препарат занимает выгодное промежуточное положение между дигидропиридиновыми АК и производными верапамила. В отличие от верапамила дилтиазем не вызывает резкой кардиодепрессии, а в отличие от препаратов дигидропиридинового ряда – активации СНС. В связи с этим многим пациентам, которым нужна пульсурежающая терапия, особенно имеющих склонность к запорам, препаратом выбора является дилтиазем.   

Выводы
   
Выявленное в нашем исследовании улучшение функции эндотелия на фоне применения дилтиазема перекликается с другими исследованиями о данном эффекте АК и объясняет их антиатерогенные свойства. Так, в исследовании VHAS (Verapamil in Hypertension and Atherosclerosis Study) выявлена одинаковая частота сердечно-сосудистых осложнений при лечении верапамилом SR и диуретиком хлорталидоном у 1414 больных АГ. Однако верапамил SR превосходил хлорталидон по скорости замедления прогрессирования толщины интимы-медии сонных артерий (p<0,01) при сопоставимом снижении АД [11].
   В уже упомянутом исследовании INSIGHT (Intervention as a Goal in Hypertension Treatment) среди больных, получавших нифедипин, отмечено более выраженное замедление утолщения интимы-медии сонных артерий, чем у пациентов, получавших диуретики [5]. Эти и другие исследования нашли отражение в последних европейских и российских рекомендациях по диагностике и лечению АГ: нишей для применения АК (как дигидропиридиновых, так и недигидропиридиновых) является АГ с сопутствующим атеросклерозом магистральных сосудов. Кроме того, общими показаниями к применению всех АК является АГ различного генеза (включая купирование гипертонических кризов), а также профилактика и купирование приступов стенокардии различной природы (включая вазоспастическую стенокардию).
   Вместе с тем очень важным для практического врача является разделение АК на две большие подгруппы, исходя из их влияния на СНС, которая, как известно, играет важную роль не только в повышении и поддержании уровня АД, но и в возникновении ряда негативных эффектов, значительно увеличивающих риск развития сердечно-сосудистых осложнений [12, 13].
   – Первая подгруппа – так называемые пульсурежающие АК (верапамил и дилтиазем). Эти препараты снижают сократимость миокарда, уменьшают частоту сердечных сокращений, а также обладают антиаритмическим действием и замедляют АВ-проводимость. За счет этих свойств препараты улучшают функцию вегетативной нервной системы, сохраняя баланс между симпатической и парасимпатической нервной системой и снижают потребность миокарда в кислороде [14, 15].
   – Вторая подгруппа – увеличивающие частоту пульса АК, или дигидропиридины. У этих препаратов преобладает способность вызывать дилатацию периферических артерий, в результате чего рефлекторно повышается тонус СНС и увеличивается частота сердечных сокращений [16]. В связи с этим, как свидетельствуют результаты многочисленных исследований, отмечены различия в эффективности дигидропиридиновых и недигидропиридиновых АК в различных клинических ситуациях. Пульсурежающие недигидропиридиновые АК (верапамил, дилтиазем) являются эффективным и безопасным средством для лечения различных форм ИБС, тогда как дигидропиридиновые АК вызывают нежелательные эффекты в острых состояниях, таких как нестабильная стенокардия и острый инфаркт миокарда, вероятнее всего, за счет активации СНС. Так, в исследовании HINT (Holland Inter – university Nifedipine Trial) показано, что при внутривенном применении короткодействующего дигидропиридинового АК нифедипина частота неблагоприятных исходов (рецидивирующая ишемия и инфаркт миокарда) в течение первых 48 ч (от момента госпитализации) была достоверно выше, чем при использовании метопролола [17]. В другом исследовании продемонстрировано повышение ранней летальности у этой категории больных на фоне терапии нифедипином по сравнению с нитратами и/или b-адреноблокаторами [18]. Напротив, вводимый внутривенно недигидропиридиновый АК дилтиазем достоверно снижал частоту развития некоторых неблагоприятных исходов (ангинозные приступы, ишемические изменения миокарда на электрокардиограмме) в течение первых 2 сут и по своей эффективности превосходил внутривенное введение нитроглицерина [19]. Применение дигидропиридиновых АК следует ограничивать случаями вазоспастической стенокардии и стабильной стенокардии напряжения (пролонгированные препараты). Не случайно впервые в новых Европейских рекомендациях по контролю АГ произошло разделение АК на две группы: дигидропиридиновые и недигидропиридиновые [20]. Кроме общих показаний к применению этих двух подгрупп препаратов, у недигидропиридиновых АК есть дополнительное показание – лечение тахиаритмий как факт, признающий симпатолитический эффект указанного подкласса АК.   

Литература
1. Gong L, Zhang W, Zhu Y et al. Shanghai trial of nifedipine in the elderly (STONE). J Hypertens 1996; Oct 14: 1237–45.
2. Celis H, Yodfat Y, Thijs L et al. Antihypertensive therapy in older patients with isolated systolic hypertension: the Syst-Eur experience in general practice. Fam Pract 1996; 13: 138–43.
3. Wang JG, Liu G, Wang X et al. Long-term blood pressure control in older Chinese patients with isolated systolic hypertension: a progress report on the Syst-China trial. J Hum Hypertens 1996; 10: 735–42.
4. Hansson L, Lindholm L, Ekbom T et al. Randomized trial of old and new antihypertensive drugs in elderly patients: cardiovascular morbidity and mortality. The Swedish Trial in Old Patients with Hypertension-II Study. Lancet 1999; 354: 1751–6.
5. Brown MJ, Palmer CR, Castaigne A et al. Morbidity and mortality in patients randomized to double-blind treatment with a long-acting calcium-channel blocker or diuretic in the International Nifediine GITS Study: Intervention as a Goal in Hypertension Treatment (INSIGHT). Lancet 2000; 356: 366–72.
6. Blood Pressure Lowering Treatment Trialists Collaboration. The effects of different blood-pressure-lowering regimen on major cardiovascular events: results of prospectively designed overviews of randomized trials. Lancet 2003; 362: 1527–35.
7. Hansson L, Hedner T, Lund-Johansen P et al. Randomised tral of effects of calcium antagonists compared with diuretics and
b-blockers on cardiovascular morbidity and mortality in hypertension: the Nordic Diltiazem (NORDIL) study. Lancet 2000; 365: 359–65.
8. Taddei S, Virdis A, Chiadoni L, Salvetti A. The pivotal role of endotelium in hypertension. Medicographia 1999; Issue 59, 21 (1): 22–9.
9. Schiffrin EL, Hayoz D. Angiotension II Receptor antagonists. Edited by Murray Epstein and Hans R. Brunner. Hanley Belfus, INC Philadelphia 2001; 279–89.
10. Celermajer DS, Sorensen KE, Gooch VM et al. Non – invasive detection of endothelial dysfunction in children and adults at risk of atherosclerosis. Lancet 1992; 340: 1111–5.
11. Zanchetti A, Rosei EA, Palu CD et al. The Verapamil in Hypertension and Atherosclerosis Study (VHAS): Results of long-term randomized treatment with either verapamil or chlorthalidone on carotid intima-media thickness. J Hypertens 1998; 16: 1667–76.
12. Julius S. Effect of sympathetic overactivity on cardiovascular prognosis in hypertension. Eur Heart J 1998; 19 (Suppl. F): F14–8.
13. Небиеридзе Д.В., Оганов Р.Г. Гиперактивность симпатической нервной системы: клиническое значение и перспективы коррекции. Кардиоваскул. тер. и профилак. 2004; 3 (1): 94–9.
14. Triggle DJ. Mechanisms of action of calcium channel antagonists. In: Calcium antagonists in clinical medicine. Ed. By M. Epstein, Philadelphia, 1998; 1–26.
15. Марцевич С.Ю. Замедляющие пульс антагонисты кальция – роль в современной терапии сердечно-сосудистых заболеваний. РМЖ. 2003; 11 (15): 875–8.
16. Kleinbloesem CH, Van Brummelen P, Danhof M et al. Rate of increase in the plasma concentration of Nifedipine as a major determinant of its hemodinamic effects in humans. Clin Pharmacol Ther 1987; 41: 26–30.
17. The HINT research group. Early treatment of unstable angina in the coronary care unit: a randomized, double-blind placebo controlled comparison of recurrent ischemia in patients treated with nifedipine or metoprolol or both. Br Heart J 1986; 56: 400–13.
18. Waters D. Proischemic complications of dihydropyridine calcium channel blockers. Circulation 1991; 84: 2598–600.
19. Multicenter Diltiazem Postinfarction Trial Research Group. The effect of Diltiazem on mortality and reinfarction after myocardial infarction. New Engl J Med 1983; 309: 385–92.
20. European Society of Hypertension-European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension 2003. Guidelines Committee. J Hypertens 2003; 21: 1011–53.



В начало
/media/consilium/07_05/82.shtml :: Wednesday, 22-Aug-2007 19:32:08 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster