Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

CONSILIUM-MEDICUM  
Том 09/N 5/2007 КОМБИНИРОВАННАЯ ТЕРАПИЯ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИИ

Почему в исследовании CAFE одна комбинация оказалась эффективнее другой?


С.В.Недогода

Волгоградский государственный медицинский университет


   При ретроспективном анализе связи между ЦДА и клиническими событиями было установлено, что пульсовое ЦДА, давление выброса и систолический прирост ЦДА были достоверно связаны с комбинированной конечной точкой (все сердечно-сосудистые события и процедуры + развитие почечной недостаточности). При использовании многофакторного анализа (регрессионная модель Кокса) после поправки на возраст и исходные факторы риска пульсовое ЦДА оставалось независимым предиктором клинических событий (отношение рисков от 1,11 до 1,13). При этом в группе амлодипин+периндоприл было выявлено 16% (p<0,0001) снижение риска по первичной конечной точке.
   На этом основании были сделаны выводы о том, что антигипертензивные препараты по-разному влияют на ЦДА и центральную гемодинамику, несмотря на сходное изменение АД в плечевой артерии, и пульсовое ЦДА может служить основной гемодинамической детерминантой сердечно-сосудистых исходов. По-видимому, именно связь между характером антигипертензивной терапии и изменениями ЦДА в значительной мере объясняет различия в частоте сердечно-сосудистых осложнений между группами атенолол+бендрофлуметиазид и амлодипин+периндоприл, полученные в исследовании ASCOT.
   Среди возможных причин менее эффективного влияния режима атенолол+бендрофлуметиазид на ЦДА авторы исследования CAFE указывают на удлинение времени изгнания и задержку пика давления выброса при их приеме, что увеличивает вероятность увеличения отраженного давления во время систолы. Они также не исключают, что возможная вазоконстрикция при приеме b-блокаторов приводит к более проксимальному сдвигу участков, генерирующих отраженное давление, тем самым увеличивая прирост ЦДА.
   Приведенные гипотезы по сути сводятся к еще одной констатации неблагоприятных (в данном случае гемодинамических) эффектов комбинации атенолол+бендрофлуметиазид. При таком подходе имеет место определенная недооценка мощного ангиопротективного потенциала комбинации амлодипин+периндоприл. Исследование CAFE стало вторым крупным исследованием после REASON (рис. 5, 6), показавшим, что антигипертензивная терапия с включением в нее периндоприла приводит к существенному снижению величины пульсового АД, улучшению показателей сосудистой жесткости и ЦДА [4, 5].
   Это значит, что именно особенности периндоприла как ингибитора ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) стали одной из причин выявленных различий в исследованиях CAFE и REASON. В самом механизме действия ИАПФ заложена возможность благоприятно влиять на эластичность сосудов [6, 7]. Так, в большом исследовании COMPLIOR [8] продемонстрирована способность периндоприла существенно улучшать эластические свойства крупных артерий при артериальной гипертензии (табл. 2; рис. 7).
   Кроме того, в ряде исследований (в том числе PERTINENT – PERindopril – Thrombosis, InflammatioN, Endothelial dysfunction and Neurohormonal activation Trial) было убедительно доказано благоприятное влияние периндоприла на эндотелиальную функцию сосудов, что в сочетании с улучшением структуры сосудистой стенки (рис. 8, 9) становится решающим вкладом в нормализацию эластических свойств крупных артерий и аорты [9].
   В другом двойном слепом рандомизированном исследовании было изучено влияние периндоприла на свойства сосудистой стенки при сравнении с диуретиками (амилорид + гидрохлортиазид) у пациентов с артериальной гипертонией [10, 11]. В нем рандомизированы 20 пациентов в группу периндоприла 4 мг, 21 – в группу диуретиков (2,5/25 мг амилорид + гидрохлортиазид). Всем пациентам проводили оценку растяжимости и жесткости сосудистой стенки сонной, бедренной и плечевой артерий и функции сердца исходно, через 3 и 6 мес лечения. Через 6 мес лечения было выявлено достоверное снижение систолического и диастолического АД в группе периндоприла в положении лежа на 11 и 8%, в положении сидя на 10 и 11% соответственно, а в группе диуретиков – в положении лежа на 8 и 4%, в положении сидя на 12 и 9% соответственно. Среднее АД достоверно снизилось в группе периндоприла на 9%, а в группе диуретиков на 6%. В группе периндоприла наблюдали снижение сердечного индекса на 6% и увеличение ударного индекса на 5%, в то время как в группе диуретиков указанные гемодинамические параметры не изменились. Периндоприл в большей степени снижал сопротивление резистивных сосудов, чем диуретики (14% против 8%). На этом фоне показатель растяжимости сонной артерии в группе периндоприла достоверно увеличился на 16% и не изменился в группе диуретиков. При этом показатель эластичности сонной артерии в группе периндоприла увеличился на 7%, в то время как в группе диуретиков он снизился на 5%. После отмены антигипертензивных препаратов была выявлена обратная динамика всех показателей, которые вернулись к исходным значениям.
   На наш взгляд, помимо указанных выше причин важную роль сыграли и существенные метаболические различия последствий применения комбинаций атенолол+периндоприл и бендрофлуметиазид+атенолол. Хорошо известно, что величина СПВ прямо коррелирует с величиной систолического АД, индексом талия/бедро, массой тела, уровнем глюкозы натощак, холестерина, триглицеридов, толщиной каротидной артерии, степенью кальцификации аорты и длительностью сахарного диабета. В исследовании ASCOT уровень систолического АД, глюкозы, холестерина и триглицеридов оказался достоверно выше на фоне комбинации диуретик+b-блокатор. Очевидно, что это не могло не сказаться на величине скорости пульсовой волны.
   В недавно завершившемся исследовании The Strong Heart sub-study при наблюдении за 2409 пациентами с артериальной гипертензией в среднем на протяжении 4 лет было убедительно показано, что ЦАДс является независимым предиктором риска развития сердечно-сосудистых осложнений, в то время как уровень систолического АД на плечевой артерии таковым не является. Вероятно, это связано с тем, что показатель ЦАД более точно отражает степень перегрузки левого желудочка.
   Таким образом, результаты последних исследований по изучению состояния амортизирующих сосудов при артериальной гипертензии прямо указывают на их эластичность как на новую важную мишень для антигипертензивных препаратов.

Литература
1. Dahlof B, Sever PS, Poulter NR, for the ASCOT investigators. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet 2005; 366: 895–906.
2. The CAFE Investigators, for the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial (ASCOT) Investigators. Differential Impact of Blood Pressure-Lowering Drugs on Central Aortic Pressure and Clinical Outcomes. Principal Results of the Conduit Artery Function Evaluation (CAFE) Study. Circulation 2006; 113: 1213–25.
3. Morgan T, Lauri J, Bertram D, Anderson A. Effect of different antihypertensive drug classes on central aortic pressure. Am J Hypertens 2004; 17: 118–23.
4. Asmar RG, London GM, O'Rourke M, Safar ME, for the REASON Project Coordinators and Investigators. Improvement in blood pressure, arterial stiffness and wave reflections with a very-low-dose perindopril/indapamide combination in hypertensive patients: a comparison with atenolol. Hypertension 2001; 38: 922–6.
5. London GM, Asmar RG, O'Rourke M, Safar ME, on behalf of the REASON Investigators. Mechanism(s) of selective systolic blood pressure reduction after a low-dose combination of perindopril/indapamide in hypertensive subjects: comparison with atenolol. J Am Coll Cardiol 2004; 43: 92–9.
6. Hirata K, Vlachopoulos C, Adji A, O'Rourke M. Benefits from angiotensin-converting enzyme inhibitor "beyond blood pressure lowering": beyond blood pressure or beyond the brachial artery? J Hypertens 2005; 23: 551–6.
7. Safar ME, Levy BI, London GM. Arterial structure in hypertension and the effects of angiotensin converting enzyme inhibition. J Hypertens 1992; 10 (suppl. 5): S51–7.
8. Asmar RG, Topouchian J, Pannier B et al. Pulse wave velocity as endpoint in large-scale intervention trial. The Complior study. J Hypertens 2001; 19: 813–8.
9. Sihm I, Schroeder AP, Aalkjaer C et al. Normalization of structural cardiovascular changes during antihypertensive treatment with a regimen based on the ACE-Inhibitor perindopril. Blood Pressure 1995; 4: 241–8.
10. Kool MJ, Lustermans FA, Bred JG et al. Effect of perindopril and amiloride/hydrochlorothiazide on haemodynamics and vessel wall properties of large arteries. J Hypertens 1993; 11 (suppl. 5): 362–3.
11. Kool MJ, Lustermans FA, Bred JG et al. The influence of perindopril and the diuretic combination amiloride + hydrochlorothiazide on the vessel wall properties of large arteries in hypertensive patients. J Hypertens 1995; 13: 839–48.



В начало
/media/consilium/07_05/98.shtml :: Wednesday, 22-Aug-2007 19:32:10 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster