Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

CONSILIUM-MEDICUM  
Том 09/N 6/2007 РЕПРОДУКТИВНОЕ ЗДОРОВЬЕ ЖЕНЩИНЫ

Маточные кровотечения и гемостаз


В.В.Яглов

ФГУ Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии Росгосмедтехнологий (дир.– акад. РАМН Г.Т. Сухих), Москва

Согласно данным МЗ и СР РФ, в последние годы отмечается определенная тенденция в изменении структуры и характера заболеваемости в стране – отмечается рост заболеваний с хроническим течением, в известной степени страдает репродуктивная система.
   Анализ гинекологической заболеваемости показывает, что значительно более частыми причинами обращаемости в лечебно-профилактические учреждения становятся нарушение менструальной функции, клинически выраженные формы эндометриоза, патологическое течение перименопаузы и постменопаузального периода.
   Средняя продолжительность пребывания женщины на больничном листе в связи с маточными кровотечениями превышает 10 дней, что практически соотносится с потерей трудоспособности при сальпингоофоритах и других воспалительных заболеваниях органов малого таза.
   Ввиду многообразия условий и причин для возникновения маточных кровотечений для их обозначения уместно использование термина «аномальные маточные кровотечения», под которым подразумеваются все циклические и ациклические кровотечения из матки, характеризующиеся чрезмерной продолжительностью, объемом теряемой крови, ацикличностью появления – независимо от их генеза.
   В норме длительность менструального цикла варьирует от 21 до 35 дней, длительность менструального кровотечения составляет 3–7 дней, общая кровопотеря колеблется от 40 до 80 мл (поскольку у некоторых женщин объем кровопотери может варьировать до ±40% от цикла к циклу). При ежемесячных кровопотерях, постоянно превышающих 60 мл., как правило, наблюдается отрицательный баланс железа, что предрасполагает к развитию соматических заболеваний, в основе которых лежит железодефицитная анемия.
   В зависимости от характера кровотечений различают:
   • Меноррагии (гиперменорея) – чрезмерные (более 80 мл) или длительные менструации (более 7 дней) с регулярным интервалом в 21–36 дней
   • Метроррагии – нерегулярные межменструальные кровянистые выделения из матки (чаще необильные)
   • Менометроррагии – нерегулярные длительные маточные кровотечения
   • Полименорея – частые менструации с интервалом менее 21 дня
   Существуют различные классификации маточных кровотечений.
   Наиболее общепринятыми являются те из них, которые основаны на генезе кровотечений:
   • Органические кровотечения, связанные с патологией матки (миома матки, аденомиоз, полипоз эндометрия и т.д.), яичников (гормонопродуцирующие опухоли) или с системными заболеваниями (коагулопатии, цирроз печени и др.)
   • Дисфункциональные кровотечения (ановуляторные и овуляторные)
   • Ятрогенные, связанные с неблагоприятным воздействием гормональных и негормональных препаратов (непрерывный прием прогестагенов, антикоагулянтов и др.)
   Однако и эта классификация достаточно условна. Как овуляторные, так и ановуляторные кровотечения могут наблюдаться на фоне органической патологии.
   В зависимости от возрастного периода также выделяют:
   • Ювенильные кровотечения
   • Кровотечения репродуктивного возраста
   • Кровотечения пери- и постменопаузы
   До 80% кровотечений пубертатного периода являются ановуляторными. Возникновение ановуляции обусловлено незрелостью гипоталамо-гипофизарной системы, отсутствием сформированного цирхорального ритма секреции люлиберина, что приводит к прогестерон-дефицитному состоянию, на фоне которого под воздействием эстрогенов происходит активация пролиферативных процессов в эндометрии. Ювенильные маточные кровотечения чаще характеризуются полименореей и менометроррагиями. Важно при этом проводить дифференцированный диагноз с кровотечениями, обусловленными нарушениями в системе гемостаза, частота которых в этот период достигает 25%.
   Механизмы овуляторных ДМК до сих пор точно не известны. Предполагается, что они могут быть связаны с нарушениями сосудистого гомеостаза и репаративных процессов в эндометрии. Продолжительность и объем кровопотери могут быть обусловлены недостаточной вазоконстрикцией сосудов, нарушением в свертывающей системе крови, нарушениями процессов регенерации эндометрия или неполноценной десквамацией патологически измененного эндометрия.
   Правильная тактика ведения больных во многом определяется на начальном этапе. Необходимо уточнить источник кровотечения (маточное или нематочное), выяснить генез кровотечения (органическое или дисфункциональное), определить характер кровотечения (овуляторное или ановуляторное).
   Алгоритм обследования больных с маточными кровотечениями включает в себя сбор анамнеза и оценку жалоб больных. Важное значение при постановке диагноза имеют анализ менограмм, клинический и биохимический (определение сывороточного железа, билирубина, печеночных ферментов) анализы крови, исследование системы гемостаза, определение b-субъединицы XГ, исследование онкомаркеров СА-125, СА19-9, обследование на инфекции, кольпоскопия, УЗИ, а также проведение гистероскопии и раздельного диагностического выскабливания.
   Лечение маточных кровотечений, в конечном итоге, сводится к решению врачом 2 основных задач: остановке кровотечения и профилактике его рецидивов. В этом контексте особое место должно уделяться оценке состояния гемостаза и проведению соответствующей терапии.
   Гемостаз (haеma – кровь, stasis – остановка) – это комплекс защитно-приспособительных физиологических процессов, обеспечивающих жидкое состояние крови, остановку кровотечения, восстановление целостности и функционального состояния сосудистой стенки. Основными компонентами, обеспечивающими гемостаз, являются: сосудистая стенка; тромбоциты (адгезия и агрегация в месте повреждения, ретракция сгустка); система коагуляции (плазменные, тканевые факторы, белки, Са2+); система фибринолиза. Схематически физиологический механизм предотвращения кровопотери можно представить следующим образом. В начале кровотечения, за счет адгезии и агрегации, тромбоциты нивелируют дефект в сосудистой стенке. При этом высвобождаются активные амины (АДФ, тромбоксан А2, серотонин, фактор Виллебранда), которые в свою очередь вызывают дальнейшую агглютинацию кровяных пластинок, происходит вазоконстрикция и каскадно активируются факторы свертывания крови, выпадают первые нити фибрина. Сущность коагуляции заключается в последовательной активации свертывающих факторов, приводящей к расщеплению фибриногена и превращающего его в нерастворимый фибрин. Очевидно, что, помимо образования первичного тромба, большое значение имеют такие факторы, как снижение артериального давления, повышение тонуса и спазм периферических сосудов с замедлением кровотока. Если кровотечение происходит не очень быстро – при небольшом просвете сосуда, сдавливание его отечными тканями и гематомой, хороших компенсаторных реакциях, – возможно быстрое прекращение кровопотери.
   Свертывание крови – это сложный процесс, в котором, кроме клеток крови, эндотелия сосудов, принимают участие специальные ферменты – факторы свертывания, которые в основном синтезируются в печени и циркулируют в плазме крови в виде проферментов в неактивной форме. При повреждающем воздействии проферменты начинают последовательно активировать друг друга, способствуя образованию пробки фибрина, предотвращая тем самым кровопотерю. При недостатке (отсутствии) проферментов свертывание крови нарушается. Так, например, дефицит фактора VIII вызывает гемофилию А, фактора IX – гемофилию В. Фактор XIII завершает процесс формирования фибринового сгустка, образуя стабильные пептидные связи между фибриномономерами. Препятствуют процессу свертывания специальные протеины – природные антикоагулянты, которые связывают и инактивируют энзимы коагуляционного каскада, тем самым локализуя свертывание в месте повреждения и предупреждая превращение местного процесса в системный. В первую очередь, это касается антитромбина III и системы протеина С.
   Процесс свертывания состоит из четырех основных фаз:
   • образование протромбиназного (тромбинактивирующего) комплекса
   • образование тромбина
   • образование фибрина
   • фибринолиз
   По современным представлениям, в остановке кровотечения участвуют 2 механизма: клеточный (сосудисто-тромбоцитарный) и плазменный (коагуляционный), однако такое деление можно считать весьма условным.
   При инициации тромбогенеза происходит активация тромбоцитов и индукция процессов их адгезии (прилипание к стенкам поврежденного сосуда), реакции высвобождения и агрегации (слипание тромбоцитов друг с другом). Тромбоцитарный гемостаз нарушается при наличии тромбоцитопатии и тромбоцитопении. Показатели, характеризующие тромбоцитарный компонент гемостаза, следующие:
   • Определение длительности кровотечения по Дуке
   • Подсчет количества тромбоцитов в крови
   • Тромбоцитарная формула
   • Определение агрегации тромбоцитов с АДФ
   • Определение агрегации тромбоцитов с коллагеном
   • Определение агрегации тромбоцитов с адреналином
   • Определение агрегации тромбоцитов с ристоцетином (определение активности фактора Виллебранда)
   В плазменном (коагуляционном) механизме свертывания крови основная роль принадлежит протеинам, носящим название плазменных факторов, их общее число достигает 15, они обозначаются римскими цифрами, приставка «а» говорит о том, что данный фактор активирован (например, ф Va – это активированный фактор V):
   I. Фибриноген
   II. Протромбин
   III. Тромбопластин
   IV. Ионы Са2+
   V. АС-глобулин
   VII. Проконвертин
   VIII. Антигемофильный глобулин
   IX. Кристмас-фактор
   X. Стюарта–Прауэра фактор
   XI. Предшественник тромбопласти-
   на
   XII. Хагеманна фактор
   XIII. Фибриназа, фибринстабилизи-
   рующий фактор
   Дополнительные факторы:
   • Фактор Виллебранда
   • Фактор Флэтчера
   • Фактор Фитцжеральда
   И клеточный, и плазменный механизмы остановки кровотечения приводят к активизации фактора Х, что в дальнейшем способствует образованию тромбина и фибрина.
   Процесс, охватывающий период плазменного гемостаза, можно условно разделить на 3 фазы.
   Первая фаза – протромбиназообразование, представляет собой многоступенчатый процесс, в результате которого в крови накапливается комплекс факторов, способных превратить протромбин в тромбин. Эта фаза длится от 4 мин 50 с до 6 мин 50 с.
   Показатели, характеризующие первую фазу:
   • Время свертывания крови
   • Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ)
   • Активность ф XII
   • Активность ф XI
   • Активность ф IX
   • Активность ф VIII
   • Активность ф X
   Вторая фаза – тромбинообразование. В эту фазу протромбиназа вместе с факторами коагуляции V, VII, X и IV переводит неактивный фактор II (протромбин) в активный фактор IIа – тромбин. Эта фаза длится 2–5 с.
   Показатели, характеризующие вторую фазу:
   • Протромбиновое время
   • Активность V фактора
   • Активность VII фактора
   • Активность II фактора
   Третья фаза – фибринообразование. Возникший тромбин отщепляет от молекулы фибриногена два пептида А и В, переводит его в фибрин – мономер, который под воздействием других факторов превращается в медленно и ограниченно растворимую форму, составляющую основу кровяного сгустка. Эта фаза длится 2–5 с.
   Показатели, характеризующие третью фазу:
   • Концентрация фибриногена в плазме
   • Активность XIII фактора в плазме
   • Тромбиновое время
   Противосвертывающая    (антикоагулянтная) система
   Сохранение крови в жидком состоянии во многом определяется наличием в кровотоке постоянно синтезирующихся в организме веществ, обладающих антикоагулянтной активностью. К ним относятся:
   • Антитромбин III
   • Гепарин
   • Протеины С и S
   • Ингибитор тканевого пути свертывания – TFPI
   • a2-Макроглобулин
   • Антитрипсин и др.
   Антикоагулянты оказывают выраженное действие на все фазы свертывания крови, поэтому исследование их активности при нарушениях свертывания крови очень важно.
   Фибринолитическая   (плазминовая) система
   Фибринолиз – это процесс расщепления фибринового сгустка, в результате которого происходит восстановление просвета сосуда. Он отражает сложную реакцию между компонентами плазминовой системы организма и фибрином. Плазминовая система включает четыре основных компонента:
   • Плазминоген
   • Плазмин (фибринолизин)
   • Активаторы проферментов фибринолиза
   • Ингибиторы проферментов фибринолиза.
   Нарушение соотношений компонентов плазминовой системы ведет к патологической активации фибринолиза.
   Показатели, характеризующие плазминовую систему:
   • Плазминоген
   • Альфа-2-антиплазмин
   • Альфа-1-антитрипсин
   • Продукты деградации фибриногена и фибрина
   • D-димер
   Очевидно, что исследование показателей, характеризующих гемостаз, имеет огромное значение в оценке общего состояния пациентки, диагностике различных заболеваний (генетическая патология, системные заболевания, заболевания системы крови и др.), при подготовке к инвазивным вмешательствам, в профилактике осложнений после операций и, разумеется, в подборе необходимой терапии. Очевидно, что при установленном генезе менометроррагий лечение носит более радикальный характер и является этиологическим и/или этиопатогенетическим. Однако симптоматическая гемостатическая терапия не утрачивает своей актуальности.
   На сегодняшний день существует большое количество гемостатических средств, выбор которых при лечении менометроррагий определяется выраженностью кровотечения, путем введения препарата, временем начала гемостатического действия, побочными эффектами и др.
   Свежезамороженная плазма (СЗП) получается путем центрифугирования или автоматического плазмафереза из цельной донорской крови с последующей специальной обработкой. Гемостатический эффект СЗП основан на высоком содержании факторов свертывания крови и их ингибиторов. Применяется только в условиях стационара при тяжелых маточных кровотечениях, обусловленных либо врожденной патологией свертывающей системы крови (болезнь Виллебранта), либо выраженными морфологическими причинами, приводящими к тяжелой форме анемии (миома матки с субмукозным расположением узла, рецидивирующие гиперпластические процессы эндометрия, аденокарцинома).
   Криопреципитат также является продуктом обработки и концентрации донорской плазмы. Препарат содержит факторы свертывания крови (VIII, XIII, Виллебранда, фибриноген и фибронектин) и применяется при дефиците указанных факторов, ДВС-синдроме.
   Концентрат фактора VIII (антигемофильный фактор А, Коэйт-ДВИ), концентрат фактора VIIа (Новосэвен) также используют у пациенток, страдающих врожденным дефицитом факторов свертывания и/или тяжелыми кровотечениями, обусловленными ДВС-синдромом.
   В связи с возможными рисками, связанными с введением препаратов крови, а также их дороговизной, даже при тяжелых кровотечениях лечение начинается с альтернативных лекарственных средств.
   Десмопрессин (адиуретин, минирин, эмосинт) является синтетическим аналогом антидиуретического гормона задней доли гипофиза (вазопрессина). Гемостатическое действие данного препарата основано на стимуляции выхода из цитоплазмы эндотелиальных клеток интимы сосудов фактора Виллебранда и фактора VIII, которые в свою очередь увеличивают адгезивную способность тромбоцитов. С этим связана эффективность Десмопрессина у больных с тромбоцитопатиями. При внутривенном введении в рекомендуемых дозах эффект наступает в течение 20–30 мин, достигая максимума через 2 ч. Повторные введения вазопрессина приводят к развитию тахифилаксии. Используется десмопрессин при маточных кровотечениях у больных с болезнью Виллебранта.
   Одними из наиболее эффективных средств первой линии для лечения менометроррагий являются транексамовая и мефенаминовая кислоты. Препараты мефенаминовой кислоты в нашей стране не зарегистрированы. Транексамовая кислота (Транексам) – антифибринолитическое средство. Транексам специфически ингибирует активацию профибринолизина (плазминогена) и его превращение в фибринолизин (плазмин). Обладает местным и системным гемостатическим действием при кровотечениях, связанных с повышением фибринолиза (патология тромбоцитов, менометроррагии). Известно, что у женщин, страдающих обильными маточными кровотечениями, отмечается высокий уровень активации плазминогена в эндометрии. Транексамовая кислота конкурентно ингибирует превращение плазминогена в плазмин и нейтрализует фибринолитическую активность в эндометрии. Кроме того, за счет подавления образования кининов и других активных пептидов, участвующих в аллергических и воспалительных реакциях, транексамовая кислота обладает противовоспалительным эффектом. Гемостатический эффект Транексама превосходит таковой в сравнении с аминокапроновой кислотой в 10 раз. Этот потенциал приписывается более устойчивой и прочной молекулярной структуре транексамовой кислоты по сравнению со структурой эпсилон-аминокапроновой кислоты.
   Абсорбция при пероральном приеме доз в диапазоне 0,5–2 г – 30–50%. Максимальная концентрация при приеме внутрь достигается через 3 ч. Антифибринолитическая концентрация в различных тканях сохраняется до 17 ч, в плазме – до 7–8 ч. При маточном кровотечении назначают по 0,5 – 1,5 г до 3–4 раз в день на протяжении 3–4 дней. В случае нарушения выделительной функции почек необходима коррекция режима дозирования. Особенностью Транексама в отличие от других гемостатических средств, является низкий риск тромботических осложнений. Еще в 60-х годах прошлого столетия исследования, проведенные в Скандинавии, показали, что за период свыше 19 лет на примере 238 000 женщин не отмечено повышения частоты тромботических осложнений по сравнению с обычным уровнем среди пациенток того же возраста.
   Эпсилон-аминокапроновая кислота (аминокапрон, эпсикапрон) также относится к антифибринолитическим средствам. Применяется внутривенно для остановки кровотечений при повышенной фибринолитической активности плазмы при оперативных вмешательствах на внутренних органах. При менометроррагиях эпсилон-аминокапроновая кислота используется редко, противопоказана при беременности, обладает тромботическим риском.
   Апротинин (гордокс, трасилол, контрикал, ингитрил) является поливалентным ингибитором протеаз, в том числе ингибитором фибринолиза. Применяется в основном при массивных кровопотерях при хирургических вмешательствах; вводят внутривенно в виде кратковременных или длительных инфузий.
   Препараты витамина К (менадиона натрия бисульфит) повышают свертываемость крови за счет усиления выработки в печени факторов II (протромбин), VII (проконвертин), IX (плазменный тромбопластин), X. Эффект проявляется через 16–18 ч после внутримышечного введения 2 мл водного раствора препарата. В России препарат известен под торговыми названиями викасол, менадион. В связи с отсроченным наступлением гемостатического эффекта для лечения маточных кровотечений препараты витамина К используются нечасто.
   Этамзилат натрия (дицинон) является гемостатическим и ангиопротекторным веществом, нормализует проницаемость сосудистой стенки, улучшает микроциркуляцию. Кровоостанавливающее действие основано на усилении первой ступени гемостаза (сосудисто-тромбоцитарное звено). Дицинон уменьшает проницаемость мелких сосудов и капилляров, не влияет на количество тромбоцитов и других клеток крови, активность факторов свертывания, фибринолиз, останавливает кровотечение из мелких и мельчайших сосудов (паренхиматозные кровотечения). Дицинон неэффективен у больных со сниженным числом тромбоцитов; препарат нельзя применять как единственное средство при наличии кровотечений, вызванных антикоагулянтами. Эффект препарата проявляется через 5–15 мин, с максимумом через 1–2 ч при внутримышечном или внутривенном введении. Широко используется в акушерско-гинекологической практике, может использоваться совместно с антифибринолитическими средствами.
   Маточными кровотечениями страдают большое число женщин. Оценка тяжести этого состояния очень индивидуальна. Целью лечения маточных кровотечений в первую очередь является устранение морфологической патологии, лечение анемии и улучшение качества жизни пациенток. Выбор метода лечения должен быть индивидуальным, зависеть от основного диагноза и состояния системы гемостаза. Обоснованное использование соответствующих лекарственных препаратов, применяемых при маточных кровотечениях, является важнейшей составляющей в ведении пациенток с менометроррагиями.   

Литература
1. Andersson L, Nilsson IM, Nilehn J-E, et al. Experimental and clinical studies on AMCA, the antifibrinolytically active isomer of p-aminomethyl cyclohexane carboxylic acid. Scand J Haemal 1965;2:230-47.
2. Bartholomew JR, Salgia R, Bell WR. Control of bleeding in patients with immune and nonimmune thrombocytopenia with aminocaproic acid. Ann Intern Med 1989; 149:1959-1961.
3. Can drugs reduce surgical blood loss? (editorial) Lancet 1988; 1:55-56.
4. Coulter A. , Kelland J., Long A. the management of menorragia. Effective health Care Bull. 1995; 9: 1-14.
5. Kobrinsky NL., Israels ED, Gerrard JM et al. Shortening of bleeding time by 1-deamino-8-D-arginine vasopressin in various bleeding disorders. Lancet 1984; 1:1145-1148.
6. Mannucci PM, Vicente V, Alberca I et al. Intravenous and subcutaneous administration of desmopressin (DDAVP) to hemophiliacs: pharmacokinetics and factor VIII responses. Thromb Haemost 1987; 58:1037-1039.
7. Melander B, Gliniecki G, Granstrand B, et al. Biochemistry and toxicology of Amikapron*:the antifibrinolytically active isomer of AMCHA (a comparative study with eaminocaproic acid). Acta Pharmacol Toxicol 1965;22:340-52.
8. Okamoto S, Okamoto U. Amino-rnethyl-cyclohexane-carboxylic acid: AMCHA. A new po¬tent inhibitor of the fibrinolysis. Keio J Med 1962;11:105-15.
9. Queennan John Jr. MD Dysfunctional Uterine Bleeding Medline, American College of Obstetrics and Gynecology Practice bulletin, 2004.
10. Richardson DW, Robinson AG. Desmopressin. Ann Intern Med 1985; 103:228-239.
11. Turritto VT, Weiss HJ. Red blood cells: their dual role in thrombus formation. Science 1980; 207:541-543.
12. Алексеев Н.А. геморрагические диатезы и тромбофилии. Руководство для врачей, Спб.: Гиппократ, 2004.- 608 с.
13. Баранов И.И. - Современные принципы лечения акушерских кровотечений.- Вестник Российской Ассоциации акушеров-гинекологов - 1999 - № 2
14. Жуковец И.В. Роль сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза и маточной гемодинамики в выборе метода лечения и профилактики рецидивов ювенильных кровотечений: автореф. …канд.мед.наук - М.-2004.-22с.
15. Плоткин Д.В., Поварихина О.А. - Современные средства лекарственной гемостатической терапии - "ФАРМиндекс-Практик" 2004 - выпуск 6 - с. 40-46.



В начало
/media/consilium/07_06/28.shtml :: Sunday, 21-Oct-2007 18:50:58 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster