Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

CONSILIUM-MEDICUM  
Том 09/N 6/2007 ГИНЕКОЛОГИЧЕСКАЯ ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

Применение фитопрепаратов для лечения климактерических расстройств


В.Е.Балан

ФГУ Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии Росгосмедтехнологий (дир.– акад. РАМН Г.Т. Сухих), Москва

Климактерий – естественный этап в жизни женщины, однако высокая частота и тяжесть симптомов дефицита половых гормонов значительно снижают качество жизни и превращают этот период в своеобразную болезнь [2].
   Патогенетическим методом коррекции климактерических нарушений являются заместительная гормональная терапия (ЗГТ). В качестве реальной альтернативы ЗГТ изучаются возможности растительных фитогормонов и фитоэстрогенов.
   В 2004 г. пересмотрены показания и противопоказания к применению ЗГТ [2].
   К климактерическим расстройствам, требующим коррекции, относят:
   • климактерический синдром (типичный и атипичный);
   • менопаузальный метаболический синдром;
   • урогенитальную атрофию;
   • остеопороз, остеоартриты;
   • сердечно-сосудистые заболевания;
   • атрофию кожи;
   • ментальные изменения.   

   Однако к применению ЗГТ имеются серьезные противопоказания, такие как:
   • рак молочной железы в анамнезе, в настоящее время или подозрение на него;
   • эстрогензависимые злокачественные опухоли (например, рак эндометрия или подозрение на эту патологию);
   • кровотечения из половых путей неясной этиологии;
   • нелеченая гиперплазия эндометрия;
   • венозная тромбоэмболия в анамнезе или в настоящее время (тромбоз глубоких вен, легочная эмболия);
   • артериальная тромбоэмболическая болезнь в настоящее время (стенокардия, инфаркт миокарда);
   • некомпенсированная артериальная гипертензия (относительное противопоказание);
   • заболевания печени в острой стадии или обострения;
   • аллергия к активным веществам или к любому из наполнителей препарата;
   • кожная порфирия (абсолютное противопоказание).
   Альтернативные методы коррекции климактерических нарушений (alternation – чередование, смена) – это методы терапии климактерических нарушений, обладающие сходным с гормональной терапией механизмом действия, но не вызывающие отрицательных побочных влияний (пролиферативную активность в миометрии и эндометрии, молочной железе, повышения тромбогенного потенциала крови) [3].
   Достаточно часто встречаются состояния, при которых необходимо сделать выбор между ЗГТ или альтернативными методами лечения. К ним относятся:
   • миома матки;
   • эндометриоз;
   • их сочетание;
   • тромбоз и венозная эмболия;
   • семейная гипертриглицеридемия;
   • желчно-каменная болезнь;
   • эпилепсия;
   • имеющиеся факторы риска рака молочной железы.
   К альтернативным методам лечения относят:
   1) селективные эстроген-рецепторные модуляторы (СЭРМ; ралоксифен, тамоксифен, нолвадекс);
   2) натуральные продукты:
   • фитоэстрогены
   • фитогормоны
   3) бисфосфонаты;
   4) селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС);
   5) тканевую инженерию.
   Все виды альтернативной терапии климактерических нарушений должны тем или иным способом воздействовать на органы-мишени и связываться с экстрогенными рецепторами (ЭР; ЭРa и ЭРb) [1].
   Стероидные рецепторы играют ключевую роль в действии как эстрогенов, так и антиэстрогенов и являются основными факторами транскрипции.
   Взаимодействие молекулы стероида с рецепторами находится под контролем корепрессоров и коактиваторов. Взаимодействие комплекса лиганд–рецептор со специфическим коактиватором происходит, если лиганд является агонистом ЭР. Если лиганд является антагонистом ЭР, то взаимодействия с коактиватором не происходит.
   В активации транскрипции принимают участие особые структуры рецепторов, названные функциональными активаторами транскрипции (AF). Наиболее изучены AFI и AFII. Эстрадиол является агонистом AFI и AFII, что способствует запуску транскрипции, в основном под воздействием AFII. Антиэстрогены (тамоксифен) полностью блокируют AFII, не затрагивая AFI. При этом транскрипции ядерной ДНК не происходит, а проявляются антиэстрогенные действия (кроме эндометрия, в котором AFI достаточно для запуска транскрипции), и тамоксифен проявляет эстрогенные эффекты [1].
   Функциональные различия AFI и AFII объясняют тканевую специфичность действия антиэстрогенов. Эти особенности влияния эстрогенов и антиэстрогенов на органы-мишени явились основой для создания современных селективных эстроген-рецепторных модуляторов. Возможности проявления эстрогенной активности в центральной нервной системе (ЦНС), костной ткани, урогенитальном тракте, сердечно-сосудистой системе и антиэстрогенного действия в молочной железе и эндометрии – необходимое требование к альтернативной терапии климактерических расстройств.
   В настоящее время во многих исследованиях предпринимаются попытки определить реальность тканеспецифичности ряда растительных препаратов (фитогормонов и фитоэстрогенов) и доказать их свойства.
   Альтернативными ЗГТ свойствами обладают лекарственные вещества (неэстрогены), связывающиеся с ЭР избирательно. Их выделили в группу СЭРМ [3].
   СЭРМ – новый класс фармакологических средств, которые в отличие от чистых агонистов и антагонистов эстрогенов обладают смешанным и селективным принципами действия, зависящими от пораженной ткани.
   Фармакологическая задача СЭРМ [3] заключается:
   • в проявлении свойств агонистов эстрогенов в ЦНС, костной ткани, урогенитальном тракте, сердечно-сосудистой системе, печени;
   • в проявлении свойств антагонистов эстрогенов в молочной железе и эндометрии.
   Классические примеры – препараты, обладающие антиэстрогенным действием на молочную железу: тамоксифен (I поколение трифенилэтиленов), ралоксифен (II поколение тензотиадинов).
   Идеальный СЭРМ должен [11]:
   • положительно влиять на ЦНС, сердечно-сосудистую систему, урогенитальный тракт, костную ткань;
   • не оказывать эстрогенного эффекта на молочную железу и эндометрий.
   Однако создание идеального СЭРМ – задача будущего.
   В настоящее время большие надежды возлагают на фитогормоны, биологические свойства которых позволяют рассматривать их как фито-СЭРМ.
   Фитогормоны – лекарственные растения (цимицифуга рацемоза, рапонтицин, мальброзия), не обладающие эстрогенным действием, но оказывающие положительное влияние на симптомы климактерического синдрома.
   Фитоэстрогены – вещества растительного происхождения, функционально близкие 17b-эстрадиолу или вызывающие эстрогенные эффекты, что позволяет им связываться с ЭР, но в 100–1000 раз слабее. К ним относятся изофлавоны (наиболее изученные), лигнаны и куместаны.
   Большой интерес ученых вызывает Cimicifuga racemosa (CR), или клопогон кистевидный, более 100 лет использующийся в США для лечения приливов и официально относящийся к лекарствам с 1820 по 1926 г. Химическими компонентами корней и корневищ CR являются трипертеноиды, производные коричной (циннамовой) кислоты и эфиры инозидиновой и фукниновой кислоты [4, 8].
   В ряде работ постулируется его эстрогеноподобное действие, что подтверждается снижением уровня лютеинизирующего гормона (ЛГ) [8, 10, 11], а результаты более поздних исследований свидетельствуют и о его антиэстрогенной активности. Предполагаемый механизм действия CR сопоставим с таковым низкодозированных конъюгированных эстрогенов. Связываясь с ЭР в лимбико-ретикулярном комплексе, препарат нормализует синтез и обмен катехоламинов мозга, серотонина, дофамина, норадреналина, повышает уровень b-эндорфина, увеличивает уровень нейротензина, нормализует активность центра терморегуляции. Предполагают, что введение фитоэстрогенов снижает уровень ЛГ и тиреотропного гормона (ТТГ), роль которых в развитии прилива жара считается доказанной [4].
   Возможный механизм действия CR чрезвычайно интересен и подтверждает вероятность селективной эстроген-рецепторной активности. Однако многие аспекты его биологического влияния изучены только в эксперименте или на специфических клеточных линиях. Некоторые из них аналогичны изофлавонам, другие являются уникальными и свойственными только CR [8, 10].
   Биологическими свойствами фитогормонов являются [6, 7, 10–12]:
   • образование рецепторных гомо- и гетеродимеров с возникновением разных транскрипционных факторов, включая замедление транскрипции;
   • синтез и высвобождение в печени половых стероидов, связывающих глобулин (ПССГ);
   • низкое связывание с ПССГ (1/4 от Е2 ПССГ);
   • повышение связывания на фоне фито-СЭРМ эндогенных (экзогенных?) эстрогенов и возможное уменьшение влияния последних на органы-мишени;
   • антиоксидантное действие, подобное эстрогенам;
   • антиандрогенное и антикортикостероидное действие;
   • замедление секреции тиреоидного гормона → снижение активности пероксидазы Ж торможение синтеза тироксина;
   • снижение тирозинкиназной активности, ведущей к снижению уровня пролиферации, вызванной гормоном роста (антиканцерогенное действие на молочную железу?);
   • модуляция активности ферментных систем (17b-гидроксистероиддегидрогеназы и ароматазы) – профилактика рака молочной железы?
   Климадинон – высокодозированный лекарственный препарат из корневища цимицифуги рацемозы с изучаемым фито-СЭРМ-действием (содержит 40 мг CR).
   Эффективность CR изучается с 1982 г. Проведено 11 клинических исследований, 6 из которых двойные слепые плацебо-контролируемые. В одном из них изучено влияние климадинона на симптомы климактерического синдрома (КС), вагинальной атрофии, костный метаболизм [6, 7, 10–12]. Сравнение проводили с конъюгированными эстрогенами КЭЭ (0,625 мг) и плацебо. В исследовании, длительность которого составила 12 нед, участвовали 62 женщины.
   Установлено, что КЭЭ и CRBNO 1055 купировали приливы одинаково, однако КЭЭ увеличивали толщину эндометрия. Это позволило предположить, что CR обладает свойствами фито-СЭРМ и лечение климадиноном можно проводить без дополнительного назначения гестагенов. При приеме CR появлялись признаки пролиферации вагинального эпителия, нормализация рН (в сравнении с плацебо), аналогичные КЭЭ. Однако влияние CR на симптомы вагинальной атрофии и пролиферацию вагинального эпителия требуют дальнейшего изучения. Нивелирование психовегетативных проявлений КС (депрессия, эмоциональная лабильность, нарушения сна) происходит за счет влияния на супрагипоталамические и лимбические системы.
   Отмечено особое влияние CR на улучшение качества сна (раннее засыпание, уменьшение частоты ночных пробуждений).
   Несколько исследований посвящены изучению влияния CR на костный метаболизм [3, 7, 10, 11]. При приеме CR увеличивалось плазменное содержание костно-специфической щелочной фосфатазы (индикатора активности остеобластов). При приеме КЭЭ снижался уровень плазменного содержания С-терминальных телопептидов, продуктов метаболизма костно-специфического коллагена la1 (показатель снижения активности остеобластов). Соотношение костно-специфической щелочной фосфатазы и С-терминальных телопептидов значительно выше при лечении КЭЭ и CR, чем в группе плацебо.
   Таким образом, CR оказывает костно-протективное воздействие посредством повышения активности остеобластов. Действие CR у женщин в постменопаузе на симптомы КС, костный метаболизм сопоставимо с таковым 0,625 мг КЭЭ при длительном приеме. Полагают, что CR содержит соединения с активностью, подобной фито-СЭРМ в отношении ЦНС, костного метаболизма и эпителия влагалища, но не обладает эстрогеноподобным влиянием на эндометрий и молочную железу.
   Напротив, изофлавоны подобно эстрадиолу в эксперименте на крысах вызывают рост VEGF (vascular endotelial growth factor), IGF-I (инсулиноподобный фактор роста) и HbEGF (heparin binding epidermal growth factor). E.Jonhson и соавт. [5] описали случаи рака эндометрия у женщины после длительного приема больших доз фитоэстрогенов [сои (гинистеина)].
   В эксперименте на крысах после овариэктомии CR не повысил уровень VEGF, IGF-I и HbEGF; масса матки не увеличивалась, пролиферации эндометрия не отмечалось. Длительное применение CR у женщин в отличие от КЭЭ не привело к увеличению толщины эндометрия [5, 10].
   Климактерический синдром – мультифакторное заболевание, в формировании которого, кроме уровня гипоэстрогении, значительную роль играют наследственные и соматические заболевания, а также факторы внешней среды.
   Гипоэстрогения очень быстро приводит к дезорганизации функции лимбико-ретикулярного комплекса (снижению активности дофаминергических структур, усилению активности норадренергических структур, нарушению активности серотонинергических и опиоидных структур), что вызывает ряд симптомов, связанных с нарушением функции гипоталамуса (приливы, гипергидроз, сердцебиение, ожирение, гипертензия) и лимбической системы (эмоциональная лабильность, тревожность, депрессия, бессонница, головные боли, снижение когнитивных функций) [10].
   В 2002 г. проведено двойное слепое плацебо-контролируемое исследование (CR, 0,625 мг КЭЭ и плацебо) симптомов климактерического синдрома. Изучены частота приливов, тяжесть депрессии, нарушения сна. Оценку проводили по менопаузальной рейтинговой шкале симптомов.
   По результатам исследования сделан вывод о том, что эффективность CR сравнима с таковой 0,625 мг КЭЭ и значительно отличается от плацебо. Подчеркнут особый эффект на качество сна [10].
   Изучено влияние CR на сердечно-сосудистую систему. До недавнего времени основные работы в этой области касались изофлавонов (производных сои и красного клевера), длительное применение которых приводило к повышению уровня липопротеинов высокой и снижению содержания липопротеинов низкой плотности. W.Wuttke и соавт. показано, что применение препаратов цимицифуги в сочетании с гипохолестеринемической диетой нормализует обмен липидов к 6–12-му месяцу терапии [10]. Несомненно, что применение цимицифуги имеет интересные перспективы в профилактике атеросклероза.
   Назначение препарата Климадинон в комплексном лечении женщин с артериальной гипертензией в постменопаузальном периоде способствует нормализации суточного профиля артериального давления (АД) и повышает эффективный контроль АД на 24%, приводит к более выраженному повышению переносимости физической нагрузки по сравнению с традиционной антигипертензивной терапией.
   CR содержит ряд активных веществ, механизм действия которых изучен недостаточно, эстрогеноподобное влияние ее на органы-мишени, возможно, осуществляется паракринно. CR в отличие от производных сои и красного клевера практически не связывается с ЭРa и ЭРb.
   Цимицифуга рацемоза обладает рядом преимуществ по сравнению с изофлавонами [2, 9–11]:
   • эффективна при КС, но не обладает утеротропным действием;
   • не влияет на пролиферативные процессы в эндометрии, молочной железе;
   • повышает пролиферацию вагинального эпителия (слабее эстрогенов), но нужны локальные формы, которые, возможно, будут более эффективны;
   • обладает костно-протективным действием за счет повышения активности остеобластов (в отличие от изофлавонов).
   Доказана возможность применения CR у женщин, оперированных по поводу рака молочной железы любой стадии, прошедших химио- или лучевую терапию, длительно получающих тамоксифен [8].
   Избирательное влияние на ЦНС, костную ткань и отсутствие влияния на эндометрий и эпителий молочных желез позволяют отнести CR к новому классу препаратов – фито-СЭРМ [4, 8, 10, 11].
   Таким образом, показаниями к применению фитогормонов в климактерии являются:
   • абсолютные противопоказания к гормональной терапии;
   • климактерический синдром легкой и средней степени тяжести;
   • остеопения, остеопороз (в комплексе лечения);
   • add-back-терапия (при лечении агонистами рилизинг-фактора лютеинизирующего гормона);
   • сочетание относительных противопоказаний к гормональной терапии;
   • предстоящее оперативное лечение;
   • период обследования;
   • невозможность консультации врачом-гинекологом;
   • предпочтения пациентки и компетентность врача;
   • онкологические заболевания половых органов в анамнезе и в настоящее время, рак молочной железы на любом этапе после операции.
   Наиболее эффективно применение фитогормонов в период менопаузального перехода.
   При применении Климадинона в сочетании с геллариумом, ингибиторами обратного захвата серотонина, препаратами кальция, бисфосфонатами, мастодиноном, агнукастоном эффективность лечения климактерических нарушений значительно повышается.
   Дальнейшие разработки фитотерапии требуют серьезных исследований, как клинических (доза, длительность), так и сравнительных, плацебо-контролируемых, эпидемиологических. Проведение этих исследований позволит ответить на вопрос: являются ли фитогормоны и фитоэстрогены полноценной заменой ЗГТ?
   Таким образом, выбор между фитоэстрогенами и гормональной терапией индивидуален, требует тщательного взвешивания рисков гормональной терапии и учета пожелания женщины, опыта врача, назначающего лечение, и продуманной программы здоровья женщин после 40 лет.

Литература
1. Сметник В.П. Селективные эстроген-рецепторные модуляторы – альтернатива заместительной гормонотерапии. Руководство по остеопорозу. Под ред. Л.И.Беневоленской. М.: Бином, 2003; 236-44.
2. Сметник В.П. Альтернатива заместительной гормонотерапии. Медицина климактерия. М.: ООО Издательство Литера, 2006; 166-86.
3. Сметник В.П., Карелина С.Н. Альтернативные пути коррекции климактерических расстройств. Климактерий. 2004; 4: 3-6.
4. Davis SR. Phytoestrogens therapy for menopausal symptoms. Br Med J 2001; 323: 354-5.
5. Johnson EB, Muto MG, Yanushpolsky EM, Mutter GL. Phytoestrogen supplementation and endometrial cancer. Obstet Gynecol 2001; 98: 947-50.
6. Kass-Annese B. Alternative therapy for menopause. Clin Obstet Gynecol 2000; 43: 162-83.
7. Mahady GB, Fong HHS, Farnsworth NR. Rhizoma cimicifugae racemosae. WHO Monographs on Selected Medicinal Plants. Geneva, Switzerland: World Health Organization, 2002.
8. Munoz GH, Pluchinos S. Cimicifuga racemosa for the treatment of hot flushes in women surviving breast cancer. Maturitas 2003; 44 (Suppl. 1).
9. Seidlova-Wuttke D, Jarry H, Viereck V et al. Cimicifuga racemosa: a selective estrogen receptor modulator? Midlife Health-Current Concepts and Challenges. Eds. G.Samsioe, S.Skouby. Amsterdam: Elsevier, 2001.
10. Wuttke W, Jarry H, Westohaeen S et al. Are the phytoestrogens an alternative of replacement hormone therapy? Gynecology 2002.
11. Wuttke W, Seidlova-Wuttke D, Grkow C. The Cimicifuga preparation BNO 1055 vs conjugated estrogens in a double-blind placebo-controlled study: effects on menopause symptoms and bone markers. Maturitas 2003; 44 (Suppl. 1): 67-77.
12. Zieran O, Bodinet C, Kolba S et al. Antiestrogenic activities of Cimicifuga racemosa extracts. J Steroid Biochem Mol Biol 2002; 80: 125-30.



В начало
/media/consilium/07_06/73.shtml :: Sunday, 21-Oct-2007 18:51:16 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster