Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

CONSILIUM-MEDICUM  
Том 09/N 7/2007 ЗАБОЛЕВАНИЯ ПЕЧЕНИ И ЖЕЛЧЕВЫДЕЛИТЕЛЬНОЙ СИСТЕМЫ

Холестаз: вопросы патогенеза, диагностики и лечения


Е.Н.Широкова

Кафедра пропедевтики внутренних болезней ГОУ ВПО ММА им. И.М.Сеченова Росздрава

Холестаз – это нарушение синтеза, секреции и оттока желчи. Холестаз может протекать с желтухой. Традиционно по этиологическому принципу холестаз подразделяют на внутрипеченочный и внепеченочный.
   Морфологи используют термин «холестаз» для обозначения наличия желчи в гепатоцитах и гипертрофированных клетках Купфера (так называемый клеточный билирубиностаз), в частности в виде капелек желчи в расширенных каналикулах (каналикулярный билирубиностаз). При внепеченочном холестазе желчь находится в расширенных междольковых желчных протоках (дуктулярный билирубиностаз) и паренхиме печени в виде «желчных озер».
   Холестаз, существующий в течение нескольких дней, вызывает потенциально обратимые ультраструктурные изменения. В развернутой фазе холестаза происходит ряд гистологических изменений: расширение желчных капилляров, исчезновение микроворсинок на каналикулярной мембране, образование желчных тромбов в желчных капиллярах, повреждение клеточных мембран, ведущее к повышению их проницаемости, нарушение целостности плотных контактов и парацеллюлярная регургитация желчи в кровь, билирубиностаз, образование печеночных розеток, пролиферация дуктул в портальных трактах, перидуктальный отек и склероз, перипортальное и мезенхимальное воспаление, желчные инфаркты, развитие микроабсцессов, апоптоз, образование ксантомных клеток. Персистирующий холестаз с сопутствующим воспалением и реакцией соединительной ткани ведет к необратимому холестазу, а через месяцы/годы к развитию билиарного фиброза и первичного или вторичного билиарного цирроза.
   Клиницисты диагностируют холестаз при повышении уровня желчных кислот, специфических ферментов и холестерина в сыворотке крови. К маркерам холестаза относят щелочную фосфатазу (ЩФ), лейцинаминопептидазу (ЛАП), g-глютамилтранспептидазу (g-ГТ), 5'-нуклеотидазу. Основным клиническим признаком холестаза является кожный зуд.
   Внепеченочный холестаз связан с нарушением оттока желчи, вызванным механическим фактором (холедохолитиаз, стриктура в дистальной части общего желчного протока). К синдрому внутрипеченочного холестаза ведет нарушение жизненно важной функции образования желчи под действием лекарств, инфекционных агентов, а также вследствие аутоиммунных, метаболических или генетических факторов.
   Внутрипеченочный холестаз может быть одним из синдромов хронических заболеваний печени (гепатиты, циррозы различной этиологии, метаболические расстройства, опухолевые процессы печени, первичный билиарный цирроз) или самостоятельным процессом (лекарственный холестаз, доброкачественный рецидивирующий семейный холестаз, холестаз беременных).   

Этиология и механизмы развития холестаза
   
Этиология и механизмы развития холестаза многофакторны. Внутрипеченочный холестаз характеризуется уменьшением тока желчи и ее поступления в двенадцатиперстную кишку при отсутствии механического повреждения и обструкции внепеченочного билиарного тракта. Внутрипеченочный холестаз может быть связан с нарушением механизмов образования и транспорта желчи на уровне гепатоцитов в результате гепатоцеллюлярной патологии, являться следствием повреждения внутрипеченочных протоков или их сочетанием. Соответственно, выделяют интралобулярный холестаз, обусловленный поражением гепатоцитов (гепатоцеллюлярный) и канальцев (каналикулярный), а также экстралобулярный, связанный с поражением внутрипеченочных желчных протоков.
   Гепатоцеллюлярный и каналикулярный холестаз может быть обусловлен вирусными, алкогольными, лекарственными, токсическими поражениями печени, застойной сердечной недостаточностью, метаболическими нарушениями (доброкачественный возвратный внутрипеченочный холестаз, холестаз беременных, муковисцидоз, a1-антитрипсиновая недостаточность). Экстралобулярный холестаз имеет место при первичном билиарном циррозе печени, первичном и вторичном склерозирующем холангите, билиарной атрезии, болезни Кароли. Экстралобулярный холестаз развивается в результате повреждения эпителия желчных протоков и нарушения их проходимости, в ряде случаев с нарушением метаболизма желчных кислот, а также с изменением их состава и, в первую очередь, с увеличением концентрации токсичных литохолевой и дезоксихолевой кислот.
   В патогенезе интралобулярного холестаза важную роль играет нарушение функций базолатеральной и каналикулярной мембран. В основе этого явления могут лежать нарушения гепатобилиарного транспорта, такие как мутации генов белков-транспортеров и приобретенные дисфункции транспортных систем, обусловливающие нарушение каналикулярной или холангиоцеллюлярной секреции. Гепатоцеллюлярная аккумуляция токсических холефильных соединений вызывает множественные нарушения экспрессии гепатоцеллюлярных переносчиков. Кроме того, недостаток специфических компонентов желчи, вызываемый дисфункцией белков-переносчиков, раскрывает токсический потенциал других компонентов желчи.
   Исходя из топографо-функционального значения, в цитоплазматической мембране гепатоцита условно выделяют три отдельных самостоятельных домена: синусоидальный, латеральный и каналикулярный (рис. 1). Различия в липидном и белковом составе трех доменов цитоплазматической мембраны гепатоцита обусловливают его функциональную полярность. Базолатеральная (синусоидальная) мембрана обогащена рецепторами, ферментами и транспортными белками. Латеральная мембрана преимущественно обеспечивает межклеточные взаимодействия. На каналикулярной мембране расположены транспортные системы для желчных кислот, органических анионов и катионов, а также ферменты: g-ГТ, Mg2+-АТФаза, ЩФ.
   Основным Na+-зависимым транспортером конъюгированных с глицином или таурином желчных кислот служит Na+-таурохолат котранспортирующий полипептид (Na+/taurocholate cotransporter – NTCP). NTCP экспрессируется исключительно в гепатоцитах и локализуется только на базолатеральной мембране. Субстратами для NTCP, наряду с таурохолатом, служат и другие желчные кислоты, а также эстрон-3-сульфат. Установлено, что все основные физиологические желчные кислоты ингибируют активность NTCP на 40–90%.
   Na+-независимый перенос многих холефильных органических анионов в гепатоцит осуществляется семейством транспортных протеинов органических анионов (OATP-organic anion transporting proteins). Субстратами для OATPs служат моновалентные органические анионы и группа анионных лекарственных препаратов, сульфатированные желчные кислоты, стероидные гормоны, конъюгированные с сульфатом и глюкуронидом, билирубин моноглюкуронид, конъюгаты глутатиона.
   OATP2 или LST1 (liver specific transporter) – транспортный белок базолатеральной мембраны гепатоцита – экспрессируется только в ткани печени и транспортирует таурохолат, билирубин моноглюкуронид, конъюгаты глутатиона, такие как лейкотриен С4, простагландин E2, тромбоксан.
   Экспортирующая помпа желчных кислот BSEP (bile salt export pump) относится к Р-гликопротеинам. Это важнейший транспортный белок, осуществляющий билиарную экскрецию желчных кислот в желчные канальцы, экспрессируется только на каналикулярной мембране гепатоцитов и участвует в создании осмотического градиента желчных кислот, необходимого для движения воды и тока желчи. Установлено, что циклоспорин А, рифампицин, глибенкламид выступают конкурентными ингибиторами BSEP при транспорте таурохолата, что делает их потенциальными факторами индукции лекарственного холестаза.
   Нарушение функции такого индивидуального переносчика желчных кислот как BSEP может служить причиной развития холестаза. В то же время относительная сохранность экспрессии данного транспортера при холестазе, возможно, защищает печень от повреждения, вызванного задержкой желчных кислот в организме.
   В суперсемейство транспортеров АТФ-связывающей кассеты входит группа протеинов мультилекарственной резистентности MRP1-9. Эти протеины, в частности, осуществляют АТФ-зависимый экспорт анионных субстратов через мембраны. В этой группе наиболее изучены протеин MRP1, ассоциированный с мультилекарственной резистентностью и располагающийся на латеральной мембране, апикальный протеин мультилекарственной резистентности MRP2 (apical multidrug resistance protein), и протеин MRP3, ассоциированный с мультилекарственной резистентностью, расположенный на базальной мембране.
   Если в физиологических условиях экспрессия MRP1 и MRP3 находится на очень низком уровне, то при холестазе эти транспортеры начинают активно экспрессироваться. Перенос анионных конъюгатов из гепатоцитов в синусоидальный кровоток происходит при внепеченочном холестазе или при дефиците MRP2 и осуществляется базолатеральной экспортной помпой. На это указывают базолатеральная локализация MRP3 и преимущественная аффинность к MRP3 анионных конъюгатов, образующихся в гепатоцитах.
   Важная роль в транспорте веществ через каналикулярную мембрану принадлежит АТФ-зависимым ферментам семейства Р-гликопротеинов: MDR1, MDR2 и MDR3 (multidrug resistance protein). MDR1 локализуется на каналикулярной мембране и переносит органические катионы, а также осуществляет выведение цитотоксических препаратов из раковых клеток, обусловливая их резистентность к химиотерапии (отсюда и название белка). MDR3 переносит фосфолипиды и действует как флиппаза для фосфатидилхолина.

Таблица 1. Данные лабораторных исследований при холестазе (по E.Kuntz,  H.-D.Kuntz, 2006; с изменениями)

Показатель

Уровень

Желчные кислоты в сыворотке крови

ЩФ, ЛАП, g-ГТ, 5'-нуклеотидаза

Холестерин, фосфолипиды, липопротеин

Билирубин

N-

Медь, церулоплазмин

IgA, IgM

Антитромбин III, гаптоглобин

Антитела

Таблица 2. Ультразвуковые критерии дифференциальной диагностики холестаза (по E.Kuntz, H.-D.Kuntz, 2006)

Локализация

Расширен

желчный пузырь

холедох

внутрипеченочные желчные протоки

Внепеченочный холестаз

     

проксимальный

нет

нет

+

дистальный

+

+

+

Внутрипеченочный холестаз

нет

нет

нет

Таблица 3. Эффективность (в %) инструментальных методов исследования

в диагностике холестаза

Критерий

Клинические и лабораторные данные

УЗИ

КТ

МРХ/ЭРХПГ, ПЭТ

Чувствительность

95–100

55–95

74–76

40–100

Специфичность

30–40

71–96

90–94

90–100

Примечание. Чувствительность – выявление холестаза, специфичность – способность различить внутри- и внепеченочный холестаз (по E.Kuntz, H.-D.Kuntz, 2006).

Таблица 4. Гистологические критерии внутри- и внепеченочного холестаза

(по E. Kuntz, H.-D.Kuntz, 2006)

Данные

Внутрипеченочный холестаз

Внепеченочный холестаз

Перипортальная зона

   

лейкоциты

(+)

+/++

эозинофилы

+++

(+)

пенистые клетки

(+)

+/++

фиброз

нет

+/++

изменения дуктул

(+)

+/++

Желчные протоки

   

расширение

(+)

+/++

желчные цилиндры

+

+/++

Гепатоциты

   

желчный пигмент

+/++

+/++

некрозы

+

+/++

жировая инфильтрация

(+)

+/++

Рис. 2. Больная ПБЦ. Выраженный холестаз: скопления желчного пигмента в расширенных желчных канальцах.
Окраска гематоксилин-эозином, х400.


   Продукция желчи критически зависит от координированной регуляции и функционирования базолатеральных и каналикулярных транспортеров, таких как NTCP и BSEP. В то время как уменьшение направленного синусоидального транспорта, осуществляемого NTCP, защищает гепатоцит от дальнейшей внутриклеточной аккумуляции желчных кислот, относительная сохранность функции каналикулярного переносчика – BSEP – служит для поддержания секреции желчных кислот даже при полной билиарной обструкции. Значительное снижение активности MRP2 каналикулярной мембраны при холестазе заставляет гепатоцит стимулировать базолатеральные экспортные системы, такие как MRP3 и MRP1, демонстрируя обратную регуляцию базолатеральных и апикальных транспортеров.
   Состав и текучесть плазматических мембран гепатоцитов также оказывают влияние на активность ферментов и рецепторов гепатобилиарной транспортной системы. Сниженная текучесть мембраны обычно связана с повышенным содержанием холестерина, что наблюдается при лекарственном холестазе (при воздействии эстрогенов, анаболических стероидов).
   Многие холестатические заболевания печени связаны с глубокими нарушениями цитоскелета гепатоцитов, в том числе с разрушением микротрубочек, увеличением числа промежуточных филаментов, разрушением микрофиламентов в периканаликулярной зоне гепатоцитов. Разрушение цитоскелета гепатоцитов, возникающее под воздействием вирусов, цитокинов, приводит к исчезновению микроворсинок на апикальной поверхности гепатоцитов, снижению сократимости каналикулярной мембраны, а также может служить причиной повышенной проницаемости межклеточных плотных контактов и приводить к обратному току желчи в синусоиды.
   Другим механизмом развития интралобулярного холестаза является нарушение внутриклеточного транспорта везикул, зависящего от состояния микротрубочек. Подавление движения везикул ведет к снижению количества функционирующих транспортеров на каналикулярной мембране, способствуя развитию холестаза.
   В развитии холестаза огромная роль принадлежит детергентному действию желчных кислот, накопление которых приводит к повреждению клеточных мембран, накоплению цитозольного кальция, активации внутриклеточных гидролаз и некрозу гепатоцитов. Желчные кислоты ингибируют регенерацию гепатоцитов, активизируют фиброгенез, индуцируют экспрессию антигенов класса Ш главного комплекса гистосовместимости, предрасполагая к развитию аутоиммунных повреждений. Кроме того, они способствуют накоплению свободных радикалов, которые, в свою очередь, запускают активацию каспаз, что в конечном итоге ведет к апоптозу клеток билиарного эпителия.   

Диагностика
   
Тщательный сбор анамнеза может оказать неоценимую помощь в проведении дифференциальной диагностики внутри- и внепеченочного холестаза. Необходимо выяснить, имел ли место прием лекарств, гормональных препаратов, алкоголя, чаев, содержащих алкалоиды.
   Большинство больных (65–68%) первичным билиарным циррозом (ПБЦ), первичным склерозирующим холангитом (ПСХ), лекарственным холестазом беспокоит выраженная слабость. Корреляции между слабостью, выраженностью холестаза, гистологической картиной печени и возрастом пациентов не обнаружено. Обсуждаются четыре варианта патогенеза данного симптома: 1) изменение гипоталамо-гипофизарно-адреналовой оси, 2) нарушение серотонинергической нейротрансмиссии, 3) увеличение уровня интерлейкина-1 и 4) уменьшение продукции оксида азота гипоталамусом.
   Первым симптомом холестаза может быть кожный зуд. Он появляется в дебюте холестаза, долгое время остается единственным признаком болезни, часто нераспознанным. Зуд усиливается ночью, более выражен зимой. Как правило, зуд носит мучительный характер: на теле пациента появляются множественные расчесы. Считается, что кожный зуд при холестазе вызван веществами, в норме экскретируемыми в желчь. Однако до сих пор эти вещества не удалось идентифицировать. По данным экспериментальных и клинических исследований, уровень желчных кислот в сыворотке и коже пациентов повышен как у больных с зудом, так и без него. Недавние работы показали, что ключевым звеном патогенеза кожного зуда при холестазе является повышенный опиоидный тонус в центральной нервной системе (ЦНС). Возможно, эндогенные липофильные желчные кислоты способствуют освобождению неизвестной пруритогенной субстанции, которая стимулирует опиоидные рецепторы в ЦНС. В ряде случаев купировать зуд позволяют антагонисты опиоидов (налоксон, налмефен).
   В результате нарушенного катаболизма и сниженной экскреции холестерина при хроническом холестазе образуются ксантелазмы и ксантомы. Ксантелазмы располагаются на веках, как правило, у внутреннего угла глаза. Ксантомы обычно находятся симметрично на ягодицах, локтях, коленях, пальцах рук и ног, стопах. Они образуются, если уровень сывороточного холестерина, превышающий 400 мг/дл, сохраняется более 3 мес, и могут подвергаться обратному развитию при снижении уровня холестерина на стадии цирроза печени. После трансплантации печени ксантелазмы и ксантомы обычно исчезают в течение 1–2 лет.   
   Лабораторная диагностика. Главный биохимический признак холестаза – это повышенный уровень желчных кислот в сыворотке крови (табл. 1). Определение уровня желчных кислот целесообразно как для ранней диагностики холестаза, так и для наблюдения за его течением.
   Щелочная фосфатаза (ЩФ) – первостепенный энзиматический маркер холестаза. Нормальный уровень ЩФ не исключает холестаз. Для подтверждения диагноза необходимо исследовать уровень ЛАП и g-ГТ. Чувствительность g-ГТ при холестазе в 9 раз выше таковой ЛАП и в 6 раз выше ЩФ. Однако специфичность ЛАП выше специфичности g-ГТ и ЩФ. В ряде случаев при холестазе повышен уровень ЩФ и ЛАП при нормальном уровне g-ГТ. Эти энзимы располагаются на каналикулярной мембране гепатоцита. В норме, а тем более при холестазе, они высвобождаются благодаря детергентному действию желчных кислот и, таким образом, попадают в желчь и кровь.
   Повышается уровень холестерина с преимущественным увеличением свободного холестерина, увеличивается уровень фосфолипидов, липопротеина Х.
   Желтуха не всегда сопутствует холестазу. В случае обструкции внепеченочных желчных путей развивается механическая желтуха. Желтуха может быть следствием рефлюкса билирубина из канальцев в кровь или транспорта билирубина через синусоидальную мембрану, а также в ряде случаев возникает в результате метаболической дисфункции гепатоцитов.
   При холестазе увеличивается содержание меди в сыворотке крови. При длительно существующем холестазе медь откладывается в органах, определяется кольцо Кайзера-Флейшера в роговице (как при болезни Вильсона–Коновалова). Накапливающаяся медь не обладает токсичными свойствами.
   При проведении дифференциально-диагностического поиска, в частности при отсутствии расширения желчных протоков, необходимо исследование уровня иммуноглобулинов, a-фетопротеина, антител. Следует иметь в виду, что обнаружение антител при холестазе может быть ложноположительным феноменом, так как в этом случае антитела не экскретируются с желчью.
   По лабораторным параметрам невозможно отличить внутри- и внепеченочный холестаз.
   Инструментальная диагностика. Ультразвуковое исследование (УЗИ) в 90–95% случаев позволяет идентифицировать обструктивный холестаз и механическую желтуху. Обычно можно различить проксимальные и дистальные поражения желчных протоков   (табл. 2).
   Компьютерная томография (КТ) обладает 74–96% чувствительностью и 90–94% специфичностью в диагностике холестаза. В сложных случаях выполняется магнитно-резонансная холангиография (МРХ). Если данные МРХ не позволяют идентифицировать причину холестаза, необходимо провести эндоскопическую ретроградную холангиографию (ЭРХПГ), а если это технически невозможно, – позитронно-эмиссионную томографию (ПЭТ; табл. 3).
   Если результаты предшествующего диагностического поиска неоднозначны, выполняют биопсию печени (рис. 2). Однако даже гистологическое исследование не всегда позволяет надежно отличить внутри- и внепеченочный холестаз. Гистологические критерии дифференциальной диагностики внутри- и внепеченочного холестаза представлены в табл. 4.   

Осложнения холестаза
   
Дефицит желчи приводит к нарушению пищеварения и абсорбции пищевых жиров. У больного появляются метеоризм, снижение аппетита, непереносимость жирной пищи, тошнота и рвота. Билиарная стеаторея характеризуется значительным скоплением каловых масс (>200 г) и увеличением экскреции жира (>7 г/сут). Это состояние коррелирует с тяжестью холестаза. Стеаторея сопровождается диареей, потерей жидкости, электролитов, жирорастворимых витаминов.
   Стеаторея и диарея приводят к развитию малабсорбции и последующему снижению массы тела. Развивается дефицит витаминов A, D, E и К. У 1/2 больных обнаруживаются признаки остеопороза или остеомаляции.
   При холестазе нарушена элиминация эндотоксинов, вследствие чего страдает функция почек.

Лечение
   
При наличии механического препятствия оттоку желчи выполняется хирургическое или эндоскопическое пособие. При восстановлении пассажа желчи рекомендуется назначать пациентам урсодезоксихолевую кислоту (УДХК) в дозе 10–15 мг/кг/сут.
   Функциональный холестаз требует тщательного анализа этиологического фактора и его элиминации.
   Мероприятия общего порядка включают уменьшение потребления нейтрального жира с пищей (<40 г/сут) с дополнительным назначением триглицеридов со средней длиной цепи (>40 г/сут), восполнение дефицита жирорастворимых витаминов А, D, Е и К, кальция (1 г/сут), а также электролитов и цинка. Для уменьшения расчесов следует рекомендовать больным коротко стричь ногти и увеличить физическую активность.   

Лекарственная терапия холестаза
   
Во многих работах показана высокая эффективность УДХК (препарат Урсосан) в терапии холестаза.
   УДХК является третичной желчной кислотой и синтезируется из 7-кетолитохолевой кислоты, которая, в свою очередь, является продуктом бактериального окисления хенодезоксихолевой кислоты.
   Благодаря высокой гидрофильности и слабому мицеллообразованию УДХК является практически нетоксичным соединением. УДХК экстрагируется в печени, связывается с глицином и таурином и выделяется из печени в желчь, в кишечнике она расщепляется и дегидроксилируется в литохолевую кислоту. Около 50–70% препарата выводится с желчью.
   УДХК воздействует на основные звенья патогенеза холестатических заболеваний печени по следующим направлениям:
   • защита поврежденных холангиоцитов от токсического воздействия гидрофобных желчных кислот;
   • стимуляция билиарной секреции;
   • стимуляция метаболизма желчных кислот;
   • угнетение апопотоза гепатоцитов.
   До конца не ясно, какой из этих механизмов играет решающую роль в эффективности УДХК при лечении холестатических заболеваний печени. Очевидно, эффективность данного препарата зависит как от особенностей заболевания печени, так и от его стадии. Например, на ранних этапах ПБЦ, когда экскреторная функция клеток печени еще не нарушена, защита холангиоцитов от токсического воздействия желчных кислот более значима, чем стимуляция билиарной секреции, тогда как на поздних стадиях ПБЦ стимуляция билиарной секреции играет бЧльшую роль в предотвращении задержки в гепатоцитах гидрофобных желчных кислот и других токсических веществ.
   Накопленные данные позволяют сгруппировать основные терапевтические эффекты УДХК следующим образом:
   1. Холеретический эффект:
   • вытеснение пула токсичных гидрофобных желчных кислот за счет их конкурентного захвата рецепторами в подвздошной кишке;
   • стимуляция экзоцитоза в гепатоцитах путем активации Са-зависимой a-протеинкиназы, вызывающая уменьшение концентрации гидрофобных желчных кислот;
   • индукция бикарбонатного холереза, усиливающая выведение гидрофобных желчных кислот в кишечник.
   2. Цитопротективный эффект (встраивание УДХК в фосфолипидный слой клеточной мембраны, что ведет к стабилизации последней и повышению устойчивости к повреждающим факторам).
   3. Антиапоптотический эффект (снижение концентрации ионизированного кальция в клетках, предотвращающее выход цитохрома С из митохондрий и блокирующее активацию каспаз и апоптоз холангиоцитов).
   4. Иммуномодулирующий эффект (уменьшение экспрессии молекул HLA 1-го класса на гепатоцитах и HLA 2-го класса на холангиоцитах, снижение продукции провоспалительных цитокинов).
   5. Гипохолестеринемический эффект (снижение всасывания холестерина в кишечнике, синтеза холестерина в печени и экскреции холестерина в желчь).
   6. Литолитический эффект (снижение литогенности желчи вследствие формирования жидких кристаллов с молекулами холестерина, предупреждение образования и растворения холестериновых камней).
   УДХК стимулирует экспрессию транспортеров каналикулярного и базолатерального экспорта желчных кислот подобно каналикулярной фосфолипидной флиппазе.
   В 2001 г. в Кокрановской библиотеке опубликован систематический обзор по лечению ПБЦ, охватывающий 16 рандомизированных контролируемых исследований (РКИ; общее число больных – 1422). Средняя доза УДХК составила 8–15 мг/кг/сут, длительность лечения – от 3 мес до 5 лет. УДХК способствовала достоверному уменьшению выраженности асцита и желтухи, улучшению биохимических параметров (билирубин, сывороточные энзимы). На летальность, трансплантацию печени, зуд, слабость, сопутствующие аутоиммунные состояния, качество жизни, гистологическую картину печени, портальное давление достоверного влияния УДХК не зарегистрировано. В настоящее время УДХК является препаратом выбора для лечения ПБЦ.
   При лечении ПСХ на фоне приема УДХК в дозе 13–20 мг/кг/сут достоверно снижался уровень маркеров холестаза, улучшалась холангиографическая картина и гистологические параметры печени. В исследованиях последних лет при лечении ПСХ используют высокие дозы УДХК (до 30 мг/кг/сут). Показано, что такая дозировка в сравнении со стандартной не только приводит к снижению уровня биохимических параметров, но и к улучшению прогностического индекса Мэйо.
   В настоящее время УДХК применяется и при холестатических формах алкогольных поражений печени. Так, 6-месячный курс УДХК (использовался Урсосан) в дозе 450 мг/сут привел к значительному улучшению печеночных функциональных тестов. Аналогичные результаты получены в РКИ при назначении УДХК (использовался Урсосан) в дозе 15 мг/кг/сут в течение 4 нед. Отечественные авторы также описывают положительный клинический эффект УДХК у пациентов с хроническим гепатитом алкогольной этиологии: уменьшение астенического и диспепсического синдромов, кожного зуда, снижение уровней маркеров холестаза в сыворотке крови.
   Показана эффективность УДХК при лечении внутрипеченочного холестаза беременных (улучшение печеночных проб, уменьшение кожного зуда), ее безопасность для матери и плода.
   УДХК с успехом применяется и для лечения холестаза в рамках синдрома аутоиммунного перекреста (аутоиммунный гепатит/ПБЦ), муковисцидоза, лекарственного холестаза и других холестатических поражений печени.
   Для лечения холестаза также используют S-аденозил-L-метионин (1600 мг/сут). В качестве противозудных средств применяют холестирамин (начиная с однократного приема 4 г до 3-, 4-кратного приема в день), колестипол (по 5 г 3 раза в день), рифампицин (со 150 мг 2 раза в день до 300 мг 2 раза в день), опиоидные антагонисты налоксон (0,4 мг 2–3 в день внутримышечно) или налтрексон (25–50 мг 2–4 раза в день). По данным ряда авторов, дронабинол был эффективен при лечении некупируемого зуда. Сертралин, селективный ингибитор обратного захвата серотонина, может также использоваться для лечения холестатического зуда. Фенобарбитал (5 мг/кг/сут 3 раза в день или 100 мг вечером) эффективен в связи с индукцией ферментов или прямым воздействием на периферическую нервную систему или ЦНС. В некоторых случаях, особенно при холестазе беременных, эффективен короткий курс преднизолона.   

Литература
1. Болезни печени и желчевыводящих путей. Под ред. В.Т.Ивашкина. М.: Медицина, 2005.
2. Надинская М.Ю. Заболевания печени, протекающие с синдромом внутрипеченочного холестаза. Consilium medicum 2001; 4 (6): 286–92.
3. Кузнецова Е.Л., Широкова Е.Н. Гепатобилиарные транспортеры (OATP2 и BSEP) в ткани печени пациентов с холестатическими заболеваниями печени на фоне проводимой терапии. Рос. журнал гастроэнтерол., гепатол. и колопрокт. 2007; 2: 28–34.
4. Лейшнер У. Аутоиммунные заболевания
печени и перекрестный синдром. М.: Анахарсис, 2005.
5. Gores GJ. Mechanisms of cell injuri and death in cholestasis and hepatoprotection by ursodeoxycholic acid. J Hepatol 2002; 32 (Suppl. 2): 11–3.
6. Kullak-Ublick GA, Beuers U, Paumgartner G. Hepatobiliary transport. J Hepatol 2000; 32: 3–18.
7. Kuntz E, Kuntz H-D. Hepatology. Principles and practice. 2nd ed., Springer Medizin Verlag, 2006.
8. Lazaridis KN, Gores GJ, Lindor KD. Ursodeoxycholic acid mechanisms of action and clinical use in hepatobiliary disorders. J Hepatol 2001; 35: 134–46.
9. Paumgartner G. Medical treatment of cholestatic liver diseases: From pathobiology to pharmacological targets.
Gastroenterol 2006; 12 (28): 4445–51.



В начало
/media/consilium/07_07/18.shtml :: Wednesday, 21-Nov-2007 23:04:29 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster