Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

CONSILIUM-MEDICUM  
Том 09/N 7/2007 ЗАБОЛЕВАНИЯ ПЕЧЕНИ И ЖЕЛЧЕВЫДЕЛИТЕЛЬНОЙ СИСТЕМЫ

Применение L-орнитин-L-аспартата и карведилола в комплексной терапии хронической сердечной недостаточности в сочетании с алкогольной болезнью печени


А.Г.Евдокимова, А.В.Томова, Л.В.Жуколенко, Н.В.Самойлова, Г.С.Слободкина

ГОУ ВПО МГМСУ, ГКБ № 52

Основная роль в развитии хронической сердечной недостаточности (ХСН) отводится активации симпатоадреналовой (САС) и ренин-ангиотензин-альдестероновой (РААС) системам, что обусловливает патогенетическое применение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) и b-блокаторов [1].
   В настоящее время не вызывает сомнения тот факт, что злоупотребление алкоголем способствует развитию артериальной гипертонии (АГ), ишемической болезни сердца (ИБС), которые в Европе, а также в России, являются основными заболеваниями, ведущими к развитию ХСН [2, 3, 14].
   В исследованиях ЭПОХА – ХСН и ЭПОХА-О-ХСН была доказана негативная роль алкоголя в прогрессировании ХСН. Согласно международным рекомендациям, допустимой нормой алкоголя является 30 мл чистого этанола в сутки. В России 47,9% больных потребляют >50 мл/сут этанола, при этом лица с ХСН, злоупотребляющие алкоголем, еще больше – 63,9%, а среди пациентов с ХСН III–IV функционального класса по NYHA (ФК) – 66,5% [4].
   Злоупотребление алкоголем и его суррогатами оказывает отрицательное влияние на все органы. Однако в большей степени его воздействию подвержена печень, поскольку именно в ней происходит окисление этанола. При недостатке алкогольдегидрогеназы образующийся ацетальдегид приводит к повреждению печени с последующим развитием стеатоза, гепатита, цирроза, что, согласно современным представлениям, ведет к алкогольной болезни печени (АБП).
   Кроме того, ацетальдегид соединяется в крови с катехоламинами, способствует образованию морфиноподобных веществ, обусловливающих физическую и психическую зависимость от алкоголя [5].
   Наиболее частым осложнением АБП является печеночная энцефалопатия, которая ухудшает качество жизни больных, отрицательно влияет на интеллектуальную деятельность, психику, ритм сна и бодрствования, профессиональные навыки.
   Следует отметить, что пациенты скрывают от врачей-терапевтов злоупотребление алкоголем, что приводит к ошибкам в диагнозах. Каждый год в России от АБП умирают до 20 тыс. человек.
   Поражение печени при ХСН развивается в достаточно большом числе случаев. Несмотря на то что у большей части пациентов гепатомегалия как классическое проявление системного застоя не является прогностически значимой, у части пациентов развиваются достаточно тяжелые поражения печени, в основе которых лежат определенные морфофункциональные изменения.
   У больных ХСН к гипоксии печеночной ткани приводят следующие механизмы:
   • пассивные венозные застои;
   • ишемия (снижение сердечного выброса);
   • артериальная гипоксемия [9].
   Повреждение печени может развиться при воздействии как одного из трех патогенетических механизмов, так и при их сочетании.
   Лечение ХСН и АБП неоднократно являлось предметом исследований, и у практического врача имеется довольно четкое представление о принципах терапии данных состояний. Однако наличие взаимоотягощающих заболеваний ИБС с ХСН и АБП представляет определенные трудности, так как лекарственные препараты, применяемые для терапии ХСН, в частности липофильные b-блокаторы, обладают доказанной эффективностью [1, 10, 11], но у больных, страдающих АБП, они могут усугубить печеночную недостаточность и ухудшить прогноз. По этой причине определенный интерес представляет применение неселективного бета-адреноблокатора (БАБ) – карведилола (Акридилол) в сочетании с L-орнитином-L-аспартатом (Гепа-Мерц) у больных ХСН II–III ФК, обусловленный ИБС на фоне АБП.
   Карведилол – неселективный b1- и b2- и a1-адреноблокатор, не имеет внутренней симпатомиметической активности, обладает мембраностабилизирующими свойствами и за счет образования активных метаболитов оказывает антиоксидантное и антипролиферативное действия.
   Гепа-Мерц состоит из комбинации естественных для организма аминокислот – L-орнитина и L-аспартата и является единственным препаратом, эффективно контролирующим гипераммониемию за счет прямого взаимодействия с аммоний-ионом. Препарат способствует обезвреживанию аммиака в печени путем стимуляции нарушенного синтеза мочевины и глутамина. Гепа-Мерц активирует необходимые ферменты: карбамилфосфатазу и орнитинкарбамилтрансферазу, кроме того, в качестве необходимого компонента участвует в синтезе мочевины.
   Препарат стимулирует дезинтоксикационную функцию печени с обезвреживанием нейротоксинов и регулирует метаболизм в гепатоцитах, что приводит к исчезновению печеночной энцефалопатии и регрессу портокавальных коллатералей. Важным свойством препарата является ингибирование им катаболизма белка в мышцах, нормализация соотношения содержания аминокислот крови. Также Гепа-Мерц оказывает выраженное антиоксидантное действие [12].
   Целью исследования являлось комплексное изучение клинической эффективности карведилола и L-орнитин-L-аспартата в составе комбинированной терапии (ИАПФ, диуретики, сердечные гликозиды и нитраты), влияния на качество жизни, гемодинамические параметры, биохимические показатели у больных ХСН II–III ФК с ИБС в сочетании с АБП.   

Таблица 1. Клиническая характеристика обследованных больных

Показатель

Основная группа

Контрольная группа

Количество больных

32

27

мужчины

25

22

женщины

7

5

Средний возраст, лет

59,4±1,8

62,5±4,3

Средний ФК ХСН

2,6±0,3

2,5±0,2

Средний балл качества жизни, по MLHFQ

55,8±4,1

58,1±3,6

Проба с 6-минутной ходьбой, м

302±28

304±41

ФВ ЛЖ, %

41,2±2,3

40,9±4,3

ТЦП

92,1±3,7

89,1±4,1

Примечание. ТЦП – тест с цифровой последовательностью.

Таблица 2. Результаты опросника CAGE больных с АБП (n=59)

№№ п/н

Количество больных

положительные ответы, %

абс.

%

1

30

51

100

2

13

22

75

3

10

16,9

50

4

6

10,1

Таблица 3. Изменения основных показателей клинического состояния больных на фоне терапии (М±m)

Показатель

Основная группа (n=32)

Контрольная группа (n=27)

исходная

4 мес

исходная

4 мес

ФК ХСН, NYHA

2,6±0,3

2,1±0,1*

2,5±0,2

2,2±0,2*

Средний балл, по MLHFQ

55,8±4,1

38,1±4,3**

58,1±2,6

43,1±3,2

Проба с 6-минутной ходьбой, м

302±28

422±43**

304±41

390±38*

ТЦП, с

92,1±3,7

41,3±4,5*

89,1±4,1

71±3,2*

Примечание. *p<0,05, **p<0,01 – достоверность изменений относительно исходных значений.

Таблица 4. Изменения показателей гемодинамики у больных ИБС с ХСН II-III ФК в сочетании с АБП через 4 мес лечения (M±m)

Показатель

Основная группа (n=32)

Контрольная группа (n=27)

исходно

через 4 мес

D%

исходно

через 4 мес

D%

ЧСС, уд/мин

92±3,0

74±4,2*

-19

94±4,5

76±3,2*

-18,1

САД, мм рт. ст

144,2±4,1

128±1,9*

-14,5

140,3±3,0

135±2,1

-9,2

ДАД, мм рт. ст.

91,2±2,3

82±2,7*

-10,1

90,8±2,6

83±1,9

-9,6

ФВ, %

41,2±2,3

52,6±1,8*

+28

40,9±4,3

48,5±29*

+19

СДЛА, мм рт. ст.

24,2±0,9

18,5±1,3*

-25

22,1±2,5

19,8±0,3

-10,3

Примечание. САД – систолическое АД, ДАД – диастолическое АД. *p<0,05 достоверность изменений относительно исходных данных

Таблица 5. Изменения лабораторных показателей при лечении больных ХСН с ИБС и стеатозом (М±m)

Показатель

Основная группа (n=13)

Контрольная группа (n=10)

исходно

через 4 мес

исходно

через 4 мес

АСТ, мe/л

72,0±5,3

28,4±2,2*

68,1±4,9

51,2±3,2*

АЛТ, мe/л

64,1±2,9

29,3±3,2*

59,7±3,1

50,1±3,9

ЩФ, мe/л

226,4±9,2

148,4±7,6**

231,4±11,2

195,3±7,9

ГГТП, мe/л

84,2±6,7

46,1±2,4**

86,0±3,9

58,0±4,3*

Общий белок, мл/мин

63,2±7,3

74,3±6,2**

59,4±6,7

68,4±5,2

Общий билирубин, мкмоль/л

26,5±3,1

21,4±2,7

25,8±3,6

23,6±3,1

Мочевина, моль/л

3,8±0,9

6,1±0,7*

2,9±0,7

3,1±0,2

Примечание. *p<0,05, **p<0,01 относительно исходных значений.

Таблица 6. Изменения лабораторных показателей при лечении больных ХСН с ИБС и хроническим алкогольным гепатитом (М±m)

Показатель

Основная группа (n=9)

Контрольная группа (n=9)

исходно

через 4 мес

исходно

через 4 мес

АСТ, мe/л

83,1±4,9

46,2±2,7*

90,1±5,9

73,4±3,6*

АЛТ, мe/л

80,2±3,6

44,3±4,7*

68,2±4,1

61,4±4,9

ЩФ, мe/л

284,3±16,1

146,7±14,6*

295±11,6

269,3±12,4

ГГТП, мe/л

88,9±5,3

49,1±7,2

87,1±9,2

75,3±4,3

Общий белок, мл/мин

59,1±3,7

72,4±3,7*

61,1±2,3

65,2±3,1

Общий билирубин, мкмоль/л

26,4±1,7

21,3±2,9

25,3±1,6

24,1±1,3

Мочевина, моль/л

3,9±0,7

7,1±1,1*

3,01±0,5

3,7±0,2

Примечание *p<0,05 относительно исходных значений.

Таблица 7. Изменения лабораторных показателей при лечении больных ХСН с ИБС и ЦП (М±m)

Показатель

Основная группа (n=10)

Контрольная группа (n=8)

исходно

через 4 мес

исходно

через 4 мес

АСТ, мe/л

68,6±4,3

42,5±3,9*

71,6±5,3

52,6±3,2*

АЛТ, мe/л

59,2±4,8

44,7±3,3*

58,2±1,9

46,4±3,1

ЩФ, мe/л

374,1±12,9

326,2±14,1*

385,2±15,3

350,3±14,1

ГГТП, мe/л

92,5±4,6

52,1±4,3*

91,3±7,4

68,4±4,1*

Общий белок, мл/мин

61,2±8,9

72,1±3,7*

58,5±8,1

66,1±4,7

Общий билирубин, мкмоль/л

27,4±2,2

23,1±2,7

26,3±3,9

24,5±2,1

Мочевина, моль/л

2,8±0,3

6,4±2,1*

2,3±0,1

2,6±0,6

Примечание. *p<0,05 относительно исходных значений.

Материалы и методы
   
Обследованы 59 больных 45–75 лет (средний возраст – 58,2±1,2 года) с ХСН II–III ФК и АБП. Все больные дали информированное согласие на проводимую терапию и отказ от приема алкоголя. Причиной развития ХСН у всех больных явилась ИБС с постинфарктным кардио-склерозом с исходным снижением фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) <45% по данным эхокардиографии. У 23 (39%) больных диагностирован стеатоз, у 18 (30,5%) – хронический гепатит (ХГ), у 18 (30,5%) – цирроз печени (ЦП).
   В условиях стационара достигалась стабилизация клинического состояния больных (не повторялись приступы сердечной астмы, прекращалось нарастание одышки, наступал стабильный положительный диурез, появлялась возможность перевода на терапию per os).
   Больные были распределены на 2 группы методом свободной выборки. Больные основной группы (32 человека), страдающие ХСН на фоне ИБС и АБП, получали карведилол в дозе 6,25–37,5 мг/сут (в среднем 25,4±1,6 мг/сут), L-орнитин-L-аспартат в дозе 5 г гранулята 2 раза в сутки в течение 2 нед, а затем по 5 г/сут в течение 4 мес. Базисная терапия включала каптоприл (в дозе 12,5–50 мг) в средней дозе 22,6±2,3 мг/сут, дигоксин (0,25 мг) применялся у 11 (34,3%) больных с мерцательной тахиаритмией, нитраты (изосорбид-5-мононитрат 20–40 мг) – у 9 (28%) больных со стенокардией II–III ФК.
   В контрольную группу вошли 27 больных ХСН с ИБС и АБП, получавших карведилол 6,25–37,5 мг/сут (в среднем – 26,3±3,5 мг/сут), базисную терапию каптоприлом в дозе 12,5–50 мг/сут (в среднем – 25,6±5,4 мг/сут), дигоксин применялся у 8 (30%) больных с мерцательной аритмией, пролонгированные нитраты (изосорбид-5-мононитрат 20–40 мг/сут) – у 6 (20%) больных со стенокардией II–III ФК. Больные контрольной группы L-орнитин-L-аспартат не принимали. В качестве гепатопротектора был назначен адеметионин в дозе 400 мг 2 раза в сутки в течение 2 нед, а затем по 400 мг/сут в течение 4 мес.
   Основные клинические характеристики обследованных больных представлены в табл. 1.
   Группы наблюдений исходно существенно не отличались по основным клиническим характеристикам, что позволило сравнивать их в дальнейшем.
   Диагноз АБП ставился на основании результатов опросника CAGE, клинических проявлений, биохимических показателей, признаков поражения печени по результатам ультразвукового исследования (УЗИ), повышения титра JgА, консультации невролога.
   По данным опросника CAGE, среди 59 больных АБП положительные ответы на все вопросы теста дали 30 (51%) человек, что указывает на систематическое употребление алкоголя, приближающееся к состоянию зависимости. От 13 (22%) пациентов положительные ответы получены на 75% вопросов, что предполагает системное употребление алкоголя, от 10 (16,9%) на 50% вопросов, что свидетельствует об употреблении спиртных напитков. Отрицательный ответ на все вопросы дали 6 (10,1%) больных, т.е. эти пациенты либо не употребляли алкоголь, либо не дали искренний ответ. Таким образом, подтверждается мнение о том, что больные скрывают факт злоупотребление алкоголя и затрудняют постановку диагноза (табл. 2).
   В работе использовали общеклинические методы исследования, УЗИ органов брюшной полости, электрокардиограмму. Исследования параметров центральной гемодинамики осуществляли эхокардиографическим методом на аппарате "VOLHSON 730 Expert" (США) с использованием двухкамерной (В-режим) одномерной (М-режим) эхо-кардиографии и допплерографии. Суточное мониторирование артериального давления (СМАД) проводили на аппарате "Cardiotеchnica" (Венгрия).
   Качество жизни больных оценивали с помощью опросника Миннесотского университета (MLHFQ), проводили пробу с 6-минутной ходьбой, тест на цифровую последовательность (ТЦП) для оценки степени выраженности печеночной энцефалопатии. Исследовали следующие биохимические показатели: общий белок, аспартатаминотрансферазу (АСТ), аланинаминотрансферазу (АЛТ), щелочную фосфатазу (ЩФ), гамма-глутамилтранспептидазу (ГГТП), мочевину, билирубин.
   В исследование не включали больных с инфарктом миокарда давностью менее 6 мес, острым коронарным синдромом, бронхиальной астмой, тяжелым течением хронической обструктивной болезни легких, почечной недостаточностью, со стойкой артериальной гипотонией (систолическое АД менее 90 мм рт. ст.), СССУ, атриовентрикулярной блокадой II–III степени, брадикардией <50 уд/мин.
   Подбор дозы карведилола проводился методом титрования с этапами не менее 2 нед под тщательным контролем клинического состояния больного, уровня АД, частоты сердечных сокращений (ЧСС), суточного диуреза, трансаминаз. Подбирали клинически эффективную дозу препарата, целевой дозой считали 25–37,5 мг/сут с учетом нарушения метаболических процессов печени у больных с АБП.   

Результаты исследования
   
Проводимая терапия L-орнитином-L-аспартатом и карведилолом хорошо переносилась всеми больными, побочных реакций не отмечено, отказов от приема препаратов не было.
   У больных, получавших карведилол и L-орнитин-L-аспартат, через 4 мес наблюдалось более выраженное улучшение клинического состояния: имел место более ускоренный регресс клинических, гемодинамических и биохимических показателей ХСН и признаков поражения печени по сравнению с контрольной группой. Это выражалось в уменьшении одышки, отеков, асцита, явлений портальной гипертензии, печеночно-клеточной недостаточности и печеночной энцефалопатии. В целом отмечено уменьшение сонливости, нормализация ритма сна, улучшение памяти, внимания, снижение астериксиса и размашистого тремора рук, астенического синдрома у 85% больных основной и у 65% – контрольной группы.
   Динамика изменений тяжести ХСН, толерантности к физической нагрузке (в пробе с 6-минутной ходьбой), средний балл качества жизни по MLHFQ представлены в табл. 3.
   К концу срока наблюдения положительную динамику показателей ФК ХСН, качества жизни, толерантность к физической нагрузке отмечали в обеих группах, однако более выраженные достоверные улучшения отмечены у больных, получавших терапию карведилолом и L-орнитином-L-аспартатом (основная группа).
   Все больные с АБП страдали печеночной энцефалопатией (ПЭ), латентной, I–II стадии. Для оценки степени выраженности ПЭ применялся ТЦП в начале и в конце срока наблюдения. В среднем скорость выполнения ТЦП возросла в основной группе на 54,4 с, а в контрольной – на 28,6 с (p<0,05; табл. 3).
   Нами изучались основные показатели гемодинамики (табл. 4). Исходно у всех больных имели место тахикардия, артериальная гипертония I степени, снижение ФВЛЖ (как интегрального показателя сократимости миокарда левого желудочка) и повышенное среднее давление в легочной артерии (СДЛА).
   Через 4 мес в основной группе происходили более выраженные изменения гемодинамики, чем в контрольной: ФВЛЖ достоверно возросла на 28% (в контрольной – на 19%). СДЛА в основной группе снизилось на 25%, что указывает на способность L-орнитина-L-аспартата при длительной терапии регрессировать портоковальные коллатерали с уменьшением явлений правожелудочковой недостаточности.
   Таким образом, включение карведилола и L-орнитина-L-аспартата в состав комплексной терапии ХСН у больных ИБС с АБП приводит к существенному уменьшению выраженности систолической дисфункции ЛЖ и препятствует прогрессированию процессов ремоделирования как левого, так и правого желудочков.
   Нами были изучены биохимические параметры на фоне терапии, результаты которых представлены в табл. 5–7.
   Таким образом, под влиянием улучшения гемодинамических параметров прямого воздействия L-орнитина-L-аспартата через 4 мес показатели воспалительной активности энзимов – АСТ, АЛТ, ЩФ, ГГТП (табл. 5) – у больных стеатозом (n=13) достоверно уменьшились на 86,2, 69,6; 68,3 и 55% соответственно (p<0,05).
   При хроническом алкогольном гепатите (n=9) АСТ, АЛТ, ЩФ, ГГТП (табл. 6) уменьшились на 83,3; 71, 50, 48,6% соответственно. Динамика показателей была достоверной (p<0,05).
   При ЦП (n=10) АСТ и АЛТ снизились на 36%, ЩФ – на 46%, ГГТП – на 53% (p<0,05; табл. 7).
   Отмечалась тенденция к увеличению содержания общего белка, что указывает на улучшение синтетической функции печени. В основной группе повысилась концентрация мочевины в пределах допустимых нормальных значений (в среднем с 5,2±09 до 7,2±1,2 ммоль/л), что косвенно доказывает выведение аммиака через образование мочевины с помощью Гепа-Мерца.
   В контрольной группе у 10 больных был стеатоз, у 9 – ХГ, у 8 – ЦП. Динамика изучаемых энзимов в конце курса лечения была менее выраженной, чем в основной группе: в среднем АСТ и АЛТ снизились на 25 и 16% соответственно, ЩФ – на 16%, ГГТП – на 23%.
   Результаты полученных исследований указывают на выраженную клиническую эффективность L-орнитина-L-аспартата, проявившуюся в снижении активности энзимов: в среднем были достигнуты нормальные значения АСТ и АЛТ при стеатозе и ХГ. Динамика показателей ЩФ и ГГТП также была положительной, но не достигла нормальных значений. Отмечались положительные изменения в синтетической и нарастание в дезинтоксикационной функции печени.   

Заключение
   
Использование карведилола и препарата "Гепа-Мерц" в комплексной терапии больных ХСН II–III ФК с ИБС и АБП является безопасным и эффективным методом лечения, способствующим улучшению клинического состояния больных, качества жизни, гемодинамических показателей, уменьшению степени выраженности легочной гипертензии и нормализации биохимических параметров сыворотки крови.

Литература
1. Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т., Арутюнов Г.П. и др. Национальные рекомендации ВНОК и ОССН по диагностики и лечению ХСН (второй пересмотр). Сердечн. недостат. 2007; 8 (2).
2. Оганов Р.Г., Масленникова Г.Я. Вклад сердечно-сосудистых и других неинфекционных заболеваний здоровья населения России. Сердце
. 2003; 2: 58–62.
3. Shaper A, Wannamethee S. Alcohol intake and mortality in middle aged men with diagnosed coronary heart disease.
Heart 2000; 83 (4): 394–9.
4. Жиров И.В. Алкоголь и сердечная недостаточность ч.1 Алкоголь как фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний. Сердечн. недостат. 2004; 5: 252–5.
5. Медведев В.Н., Кораблин Н.И. Алкогольная болезнь печени: диагностика и лечение острого и хронического алкогольного гепатита. Cons. med. Прил. по гастроэнтерол. 2002; 3: 15–9.
6. Хазанов А.И. К вопросу об алкогольных поражениях печени. Рос
. мед. вести. 1998; 1: 40–4.
7. Steefelhagen P. Interdisziplanere gastroenterology. Internist. 1996; 37 (Suppl. 7): 754–8.
8.
Шерлок Ш., Дули Джю Заболевания печени и желчных путей: Практическое руководство. Под ред. З.Г.Апросиной, Н.А.Мухина. М.: Гэотар Медицина, 1999.
9. Сторожаков Г.И., Эттингер О.А. Поражение печени при хронической сердечной недостаточности. Сердечн. недостат. 2005; 6 (1): 28 32.
10. Агеев Ф.Т., Скворцов А.А., Мареев В.Ю., Беленков Ю.Н. Сердечная недостаточность на фоне ишемической болезни сердца: некоторые вопросы эмидемиологии, патогенеза и лечения. Рус. мед. журн. 2000; 15–16: 622–6.
11. Радзевич А.Э., Терещенко О.И., Евдокимова А.Г. и др. Мед. консультация. 2000; 1: 20–4.
12. Ивашкин В.Т., Надинская М.Ю., Буеверов А.О. Печеночная энцефалопатия и методы ее метаболической коррекции. Библиотека РМЖ. 2001; 3 (1): 25–7.
13. Терещенко С.Н., Ускач Т.М., Акимова О.С., Кочетов А.Г. Хроническая сердечная недостаточность в реальной клинической практике. Сердечн. недостат. 2004; 5 (1): 9–12.
14. Carrao G, Rubbiati L, Bagnardi V et al.
Alcohol and Coronary heart disease: a meta – analysis. Addiction. 2000; 95 (10): 1505–23.



В начало
/media/consilium/07_07/29.shtml :: Wednesday, 21-Nov-2007 23:05:17 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster