Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ- ПРИЛОЖЕНИЕ К CONSILIUM MEDICUM  
Том 06/N 1/2004 ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

Печеночная энцефалопатия: патогенетические подходы к лечению


М.Ю.Надинская

Кафедра пропедевтики внутренних болезней (зав. – акад. РАМН, проф. В.Т.Ивашкин) ММА им. И.М.Сеченова

Патофизиология метаболизма азота и аммиака
   
В организме при обычных условиях постоянно поддерживается баланс азота и аммиака. Внешним источником азота служит пищевой белок, а также, в меньшей степени, другие азотсодержащие соединения. Белок распадается на аминокислоты, каждая из которых метаболизируется своим индивидуальным путем. В печени в результате реакций дезаминирования аминокислот образуется основное количество аммиака. Дополнительными внутренними его источниками служат: уреаза – положительная микрофлора желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), разлагающая мочевину и белок; мышцы, продукция аммиака в которых возрастает при физической нагрузке; тонкая кишка (распад глутамина); почки – при гипокалиемии, алкалозе (рис. 1).
   В тканях и жидкостях аммиак существует в виде иона аммония NH4+ в равновесии с небольшой концентрацией неионизированного аммиака NH3. Содержание аммиака в организме человека невелико, его концентрация в крови составляет 11–55 мкмоль/л. Нарушение баланса аммиака приводит к повышению его концентрации в крови и проявлению токсических свойств, не компенсируемых организмом.
   Аммиак только в небольшом количестве может выделяться в виде иона аммония с мочой и стулом, а также в газообразном состоянии с выдыхаемым воздухом через легкие. Поэтому низкая концентрация аммиака в организме поддерживается с помощью механизмов, обеспечивающих его связывание. Первый механизм – образование глутамина при участии глутаминсинтетазы. Эта реакция происходит в мышцах, головном мозге (астроглия), печени (в перивенозных гепатоцитах). Глутамин в небольшом количестве выделяется с мочой и выполняет транспортную функцию переноса аммиака в нетоксичной форме. Второй механизм обезвреживания, наиболее значимый, осуществляется в перипортальных гепатоцитах и позволяет вывести значительные количества аммиака из организма. Это происходит в орнитиновом цикле, где аммиак связывается с образованием мочевины, до 80% которой выделяется с мочой (рис. 2). Около 20% мочевины поступает по системной циркуляции в ЖКТ, где разлагается уреазоположительными бактериями до аммиака.
   Таким образом, печень является центральным органом метаболизма азота и аммиака. Образование аммиака происходит в ней в результате реакций дезаминирования аминокислот, его обезвреживание осуществляется в орнитиновом цикле и в глутаминсинтетазной реакции.
   При заболеваниях печени два основных патогенетических фактора приводят к развитию гипераммониемии: функциональный – снижение активности орнитинового цикла и глутаминсинтетазной реакции в печени и гемодинамический – портосистемное шунтирование крови.
   Повышение уровня аммиака в крови приводит к его проникновению через гематоэнцефалический барьер в головной мозг, где он оказывает нейротоксический эффект: нарушает экспрессию генов, кодирующих ключевые белки астроцитов, снижает активность каналов хлора на мембране нейронов. Аммиак может усиливать нейротоксический эффект меркаптанов и короткоцепочечных жирных кислот, концентрация которых повышена при заболеваниях печени.
   В астроцитах аммиак обезвреживается в глутаминсинтетазной реакции с образованием глутамина, накопление которого вызывает повышение осмоляльности и отек клеток. Универсальным регулятором осмоляльности служит инозитол: при повышении концентрации глутамина в астроците инозитол выходит из клетки, что регистрируется в виде повышения пика глутамина и снижения пика инозитола по данным магнитно-резонансной спектроскопии (рис. 3, 4).
   Образование глутамина в астроцитах приводит к оттоку глутамата из функционирования малат-аспартатного челнока, что приводит к снижению синтеза АТФ, которую астроцит использует не только для внутренних энергетических потребностей, но и снабжает ею нейроны. Таким образом, гипераммониемия приводит к гипоэнергетическому состоянию центральной нервной системы (рис. 5). Еще одним следствием образования глутамина в астроцитах является уменьшение концентрации глутамата и аспартата – возбуждающих нейротрансмиттеров.
   Из головного мозга глутамин транспортируется в обмен на аминокислоты. При хронических заболеваниях печени в крови повышено содержание ароматических аминокислот (тирозин, фенилаланин, триптофан) и уменьшено содержание аминокислот с разветвленной боковой цепью (валин, лейцин, изолейцин). Соотношение этих аминокислот обозначается как коэффициент Фишера. В норме коэффициент Фишера должен составлять более 3,5, при циррозе печени этот показатель снижается до единицы.
   Ароматические аминокислоты и аминокислоты с разветвленной боковой цепью при обмене на глутамин конкурируют за одни и те же транспортные системы, при повышении концентрации ароматических аминокислот они в больших количествах поступают в головной мозг (см. рис. 4). В этих условиях ферментные системы мозга оказываются не в состоянии обеспечить синтез обычных катехоламинов. Дополнительным фактором служит прямое торможение фенилаланином тирозин-3-монооксигеназы, что приводит к образованию так называемых ложных нейротрансмиттеров – b-фенилэтаноамина и октопамина – веществ, структурно сходных с катехоламинами, но существенно менее активных в отношении действия на адренергическую систему (рис. 6).
   Перечисленные изменения, происходящие в головном мозге при гипераммониемии, приводят к клиническим проявлениям, обозначаемым термином "печеночная энцефалопатия" (ПЭ). Следует отметить, что в патогенезе ПЭ рассматривается участие еще целого ряда факторов (меркаптаны, фенолы, накопление марганца и др.). Однако с точки зрения обоснованности и эффективности патогенетического подхода к лечению в настоящее время предпочтение отдается средствам, направленным на купирование гипераммониемии.   

Синдромы печеночной энцефалопатии
   
Термин ПЭ объединяет целый ряд нервно-психических синдромов, развивающихся при заболеваниях печени. Эти синдромы можно классифицировать на клинически выраженную ПЭ от первой до четвертой стадии и латентную печеночную энцефалопатию (ЛПЭ), выявляемую при проведении дополнительного исследования.
   Наиболее часто ПЭ манифестирует в форме портосистемной энцефалопатии (ПСЭ) у больных циррозом печени с выраженным шунтированием крови по портосистемным коллатералям. Значительная гипераммониемия у этих больных обусловлена также снижением активности ферментов орнитинового цикла до 20% от нормы и ниже. Дополнительные факторы (желудочно-кишечные, инфекции, перегрузка экзогенным белком, запор, потеря мышечной массы и др.) разрешают или усиливают клинические проявления ПСЭ.
   ПСЭ может развиваться у больных без цирроза при обструкции печеночных, воротной или нижней полой вены различной этиологии (чаще всего у больных миелопролиферативными заболеваниями и при тромбофилиях).
   Сходный с ПСЭ клинический синдром при портальной гипертензии в отсутствие гипераммониемии обозначается как псевдо-ПСЭ. Он развивается при использовании средств для наркоза, седативных препаратов, транквилизаторов и анальгетиков. Клинические проявления обоих синдромов сходны, дифференциация основана на определении уровня аммиака в крови.
   Фульминантная печеночная недостаточность (ФПН), осложняющая течение острых заболеваний печени, проявляется развитием ПЭ, тяжесть и быстрота протекания которой определяют в значительной степени исход заболевания. Основным патогенетическим фактором выступает потеря функционирующей массы гепатоцитов. Уровень аммиака у больных с ФПН повышен умеренно.
   Врожденный дефицит ферментов орнитинового цикла характеризуется ПЭ и гипераммониемией. Дефицит карбамоилфосфатсинтетазы I приводит к значительной гипераммониемии и самым тяжелым проявлениям. Степень выраженности гипераммониемии и ПЭ ниже при недостаточности других ферментов орнитинового цикла.
   Энцефалопатия при синдроме Рейе рассматривается большинством исследователей как приобретенный дефицит ферментов цикла синтеза мочевины. Морфологическим субстратом является микровезикулярный стеатоз печени и других внутренних органов. Синдром характеризуется гипераммониемией, энцефалопатией и увеличением внутричерепного давления.
   Гипераммониемическая энцефалопатия может развиваться у больных без цирроза печени и портальной гипертензии. Это происходит в случае врожденных портокавальных анастомозов, наложении портокавального шунта при резекции карциномы поджелудочной железы, проведении уретеросигмоидостомии.   

Рис. 1. Обмен азота и аммиака.

Рис. 2. Механизмы обезвреживания аммиака.

Рис. 3. Повышение осмоляльности при гипераммониемии: 1H-магнитно-резонансная спектроскопия у здоровых лиц (A), больных циррозом печени с латентной (B) и клинически манифестной печеночной энцефалопатией I–II степени. (C)
D.Haussinger и соавт. Gastroenterology 1994; 107: 1475–80.

 

Рис. 4. Глутаматергический тонус "ложные" нейротрансмиттеры и регуляция осмоляльности .

Рис. 5. Механизм гипоэнергетического состояния центральной нервной системы при гипераммониемии.

Рис. 6. Синтез "ложных" нейротрансмиттеров при гипераммониемии.

 

Таблица 1. Критерии состояния сознания (West Haven)

Степень 0

Нет изменений

Степень 1

Нарушение ритма сна, несобранность, эйфория или беспокойство, снижение внимания, нарушение счета (сложения)

Степень 2

Летаргия или апатия, минимальная дезориентация во времени и пространстве, изменения личности, неадекватное поведение, нарушение счета (вычитания)

Степень 3

Сомноленция, сохранение ответа на вербальные стимулы, значительная дезориентация

Степень 4

Кома

Таблица 2. Оценка астериксиса (West Haven)

Степень 0

Нет

Степень 1

Редкий хлопающий тремор (1–2 движения за 30 с)

Степень 2

Нерегулярный тремор (3–4 движения за 30 с)

Степень 3

Частый тремор (5–10 движений за 30 с)

Степень 4

Почти постоянный хлопающий тремор

Таблица 3. Оценка времени выполнения теста связи чисел (West Haven)

Степень 0

15–30 с

Степень 1

31–50 с

Степень 2

51–80 с

Степень 3

81–120 с

Степень 4

>120 с (неспособность закончить тест)

Таблица 4. Оценка электроэнцефалографии (West Haven)

Степень 0

Частота a-ритма 8,5–12 колебаний в 1 с

Степень 1

Частота a-ритма 7–8 колебаний в 1 с

Степень 2

Частота a-ритма 5–7 колебаний в 1 с

Степень 3

Частота a-ритма 3–5 колебаний в 1 с

Степень 4

Частотаa-ритма <3 колебаний в 1 с

Таблица 5. Оценка уровня аммиака артериальной крови (West Haven)

Степень 0

В норме

Степень 1

Увеличен до 1,33 раза от верхней границы нормы

Степень 2

Увеличен в 1,33–1,67 раза от верхней границы нормы

Степень 3

Увеличен в 1,67–2 раза от верхней границы нормы

Степень 4

Увеличен более чем в 2 раза от верхней границы нормы

Таблица 6. Оценка индекса ПСЭ

Фактор

Множитель

Группа контроля значение

Состояние сознания

3

Степень (табл. 1) * 3

Астериксис

1

Степень (табл. 2)

ТСЧ

1

Степень (табл. 3)

ЭЭГ

1

Степень (табл. 4)

Аммиак

1

Степень (табл. 5)

Сумма

S

 

Индекс ПСЭ

S/28

 

Оценка степени тяжести ПЭ
   
Латентная стадия ПЭ выявляется при проведении дополнительного исследования: психометрическое тестирование, вызванные потенциалы головного мозга, магнитно-резонансная спектроскопия, протонно-эмиссионная томография. Наиболее удобными и широко используемыми в клинической практике являются психометрические тесты: тест связи чисел, тест число-символ, тест линии.
   Для оценки степени тяжести клинически выраженной ПЭ применяются критерии, принятые Международной ассоциацией по изучению болезней печени (1992 г.) или модифицированные критерии Н.Conn (1979 г.).
   ПЭ – динамический синдром, тяжесть которого может значительно меняться в течение короткого промежутка времени. С целью воспроизводимости оценки тяжести энцефалопатии и эффективности ее лечения предложен полуколичественный метод – индекс ПСЭ, который объединяет пять факторов, ранжированных от 0 до 4-й степени выраженности: состояние сознания, астериксис, время выполнения теста связи чисел (ТСЧ), частоту a-ритма электроэнцефалографии (ЭЭГ) и уровень аммиака артериальной крови (табл. 1–6).
   Степень выраженности каждого из пяти компонентов умножается на множитель (для состояния сознания множитель равен 3, для остальных параметров – 1), затем значения по каждому фактору суммируются. Эта сумма для конкретного пациента делится на максимально возможную сумму по пяти факторам (она равна 28) и таким образом вычисляется индекс ПСЭ. Если для оценки индекса ПСЭ не достает одного или двух факторов (например, ЭЭГ и уровня аммиака крови), то максимальная сумма вычисляется по оставшимся факторам.   

Лечение
   
Появление признаков ПЭ у больных хроническим заболеванием печени требует прежде всего поиска и последующего устранения провоцирующих факторов, а также проведения коррекции вызванных ими нарушений.
   К провоцирующим факторам относятся:
   • желудочно-кишечные кровотечения из варикозно-расширенных вен пищевода, прямой кишки, язв и эрозий желудка и двенадцатиперстной кишки, при портальной гипертензионной гастропатии;
   • инфекции (дыхательной, мочевыделительной систем; спонтанный бактериальный перитонит);
   • избыточное поступление белка с пищей (более 1 г на 1 кг массы тела);
   • прием алкоголя;
   • прогрессирование заболевания печени.
   Не следует забывать о возможности ятрогенных причин для развития ПЭ:
   • оперативно наложенный портокавальный анастомоз;
   • лапароцентез без адекватной коррекции водно-электролитного обмена;
   • бесконтрольная диуретическая терапия;
   • назначение седативных препаратов и транквилизаторов;
   • присоединение лекарственного гепатита.
   К общим мероприятиям, проводимым у больных ПЭ, следует отнести назначение постельного режима в первые дни лечения. Это преследует цель уменьшить образование аммиака в мышцах. При улучшении состояния продлевание постельного режима не целесообразно из-за активации катаболизма белка в мышцах.
   Диета
   Диетические мероприятия касаются уменьшения содержания в пище животного белка, замены его на растительный и обеспечения достаточной калорийности питания для предотвращения отрицательного баланса азота.
   Белок в пище ограничивается на короткий срок в соответствии со степенью тяжести (стадия) ПЭ: при первой стадии белок ограничивается до 40 г в день, при второй – до 30 г в день, при третьей – четвертой – до 20 г в день. Большую часть белка (более половины) должны составлять растительные белки. При улучшении состояния, содержание белка увеличивают под контролем клинических симптомов ПЭ. Согласно рекомендациям ESPEN (Европейское общество по энтеральному и парентеральному питанию) от 1997 г. "...содержание белка в диете больных с анамнезом ПЭ не должно превышать 70 г/день. Минимальное содержание белка должно составлять 40 г/день для поддержания положительного баланса азота".
   Фармакотерапия
   Все препараты, используемые для лечения ПЭ, были предложены на основании представлений о ее патогенезе. Большая часть из них направлена на снижение концентрации аммиака в крови. Это достигается несколькими механизмами.
   Первый механизм – уменьшение поступления аммиака из толстой кишки.
   Невсасывающиеся антибиотики. Около 40 лет назад в лечении ПЭ начали использоваться аминогликозиды: неомицин, а затем паромомицин. Они с успехом применялись на протяжении десятилетий во многих клинических центрах. В последние годы предпочтение отдается рифаксимину – невсасывающемуся антибиотику широкого спектра действия из группы рифамицина. Существенным преимуществом рифаксимина перед аминогликозидами служит отсутствие у него нефротоксического эффекта. Суточная доза рифаксимина составляет 1200 мг, разделенная на три приема, длительность лечения – 1–2 нед.
   Невсасывающиеся синтетические дисахариды (лактулоза, лактитол). Лактулоза может использоваться для приема внутрь и в виде клизм. Сходным механизмом действия обладает лактоза, применяющаяся у больных с лактазной недостаточностью и ингибиторы дисахаридаз.
   Второй механизм – связывание аммиака в крови.
   Бензоат натрия и фенилацетат – два препарата, которые могут связывать аммиак в крови с образованием соответственно гиппуровой кислоты и фенилацетилглутамина. Эффективность применения этих препаратов у больных с ПСЭ соответствует лактулозе. Наиболее часто бензоат натрия применяется у лиц с врожденными дефектами цикла синтеза мочевины. Эффект наступает быстро, однако он непродолжителен.
   Третий механизм – стимулирование обезвреживания аммиака в печени и мышцах.
   Наиболее изученным препаратом с таким механизмом действия является орнитин-аспартат (ОА), представляющий собой стабильную соль двух аминокислот L-орнитина и L-аспартата. L-орнитин активирует в перипортальных гепатоцитах орнитинкарбамоилтрансферазу и карбамоилфосфатсинтетазу I – ведущий фермент цикла синтеза мочевины. L-орнитин и L-аспартат являются субстратами цикла синтеза и мочевины и глутамина (см. рис. 2). Глутаминсинтетазная реакция активирует под действием ОА не только в печени, но также и в мышцах. Это наиболее важно для больных циррозом печени, когда активность ферментов орнитинового цикла снижена и синтез глутамина в мышцах является основной реакцией обезвреживания аммиака. Проведенные рандомизированные клинические исследования показали высокую клиническую эффективность применения ОА в лечении всех стадий ПЭ – от латентной до комы. Препарат выпускается в двух формах – внутривенной и для приема внутрь, что создает удобство его применения как на этапе стационарного лечения, так и на амбулаторном этапе. Внутривенная форма используется для лечения тяжелой ПЭ: доза ОА составляет 20–40 г в день. Форма для приема внутрь может комбинироваться с внутривенным введением препарата или, при легкой ПЭ, назначаться в виде монотерапии в суточной дозе – от 9 до 27 г в день.
   К многокомпонентным препаратам, обладающим гипоаммониемическим действием, относится раствор для инфузий "Гепасол А". В его состав входят аргинин и яблочная кислота, предшественники соответственно орнитина и аспартата – необходимых компонентов цикла синтеза мочевины и глутаминсинтетазной реакции (см. рис. 2). Дополнительными свойствами препарата служат: активация синтеза АТФ, коррекция гипокалиемии, восполнение дефицита витаминов (рибофлавин, пиридоксин).
   Все три группы гипоаммониемических средств, при недостаточной эффективности монотерапии, могут применяться в составе комбинированной терапии друг с другом.
   В лечении ПЭ также используются препараты других групп. Применение антагониста бензодиазепиновых рецепторов флумазенила основано на его стимулирующем действии на головной мозг. Уменьшение клинических симптомов ПЭ наступает в течение 1–2 ч от начала внутривенного введения флумазенила и сохраняется в течение 2 ч после отмены препарата. Отсутствие положительного эффекта на ввдение флумазенила считается неблагоприятным прогностическим признаком. Как средство выбора флумазенил может быть использован в лечении ПЭ, разрешающим фактором которой послужил прием седативных препаратов и бензодиазепинов.
   Положительный эффект применения цинка в качестве пищевой добавки при лечении ПЭ у больных циррозами печени основан на снижении им активности перекисного окисления липидов и участия как кофактора многих энзимов, в том числе синтеза мочевины. Однако рандомизированные исследования по длительному применению цинка как дополнения к основной терапии у больных циррозами печени с ПЭ, не показали достоверных отличий его эффективности от плацебо.
   У пациентов с тяжелой, прогрессирующей и резистентной к терапии ПЭ, а также у больных с фульминантной печеночной недостаточностью единственным эффективным способом лечения является трансплантация печени.   

Заключение
   
Современная модель патогенеза ПЭ при острых и хронических заболеваниях печени является многофакторной. Одним из основных факторов в этой модели выступает гипераммониемия, развивающаяся вследствие снижения способности печени обезвреживать аммиак в орнитиновом цикле и глутаминсинтетазной реакции, а также в результате портосистемного шунтирования крови. Аммиак при повышении концентрации в крови проникает через гематоэнцефалический барьер и оказывает нейротоксический эффект прежде всего на астроциты, которые тесно связаны с функционированием нейронов. Изменение последних приводит к появлению клинических признаков ПЭ.
   Синдромы ПЭ охватывают ПСЭ, ФПН, врожденные дефекты цикла синтеза мочевины, синдром Рейе. Их можно классифицировать от латентной стадии до комы. Диагностика ПЭ основана на клинических данных для 1–4-й стадий и на данных дополнительного обследования для латентной стадии.
   Лечение ПЭ включает кратковременное ограничение содержания белка в диете, преимущественное использование растительного белка. Необходимым условием лечения ПЭ у больных циррозом печени служит устранение разрешающих факторов и поддержание мышечной массы, которая берет на себя основную роль в обезвреживании аммиака в глутаминсинтетазной реакции. Одним из основных направлений фармакотерапии ПЭ является снижение концентрации аммиака крови. Это достигается несколькими механизмами: первый – снижение поступления аммиака из толстой кишки (невсасывающиеся антибиотики и синтетические дисахариды), второй – связывание аммиака крови (бензоат, фенилацетат), третий – стимулирование обезвреживания аммиака в орнитиновом цикле в печени и в глутаминсинтетазной реакции в печени и мышцах (орнитин-аспартат). Использование последнего механизма является одним их перспективных направлений в лечении ПЭ, так как позволяет стимулировать основные органы обезвреживания аммиака у больных хроническими заболеваниями печени.
   Прогрессирующая ПЭ, не поддающаяся фармакотерапии, является показанием к направлению пациента в специализированный гепатологический центр с целью решения вопроса трансплантации печени.   

Литература
1. Надинская М.Ю. Печеночная энцефалопатия (обзор литературы). Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 1998; 8 (2): 25–32.
2. Надинская М.Ю. Печеночная энцефалопатия. В кн: Болезни печени и желчевыводящих путей. Руководство для врачей. М.: М-Вести. 2002; с. 177–89.
3. Blanc P, Daures JP, Rouillon JM et al. Lactitol or laсtulose in the treatment of chronic hepatic encephalopathy; results of a meta-analysis. Hepatology 1992; 15: 222–8.
4. Conn HO, Bircher J (Eds.) Hepatic Encephalopathy: Syndromes and Therapies. Medi-Ed Press, Bloomington, Illinois 1994; 243 p.
5. Hsia Y.E. Inherited hyperammonemic syndromes. Gastroenterology 1974; 64: 347–74.
6. Jeppsson B, Kjallman A, Aslund U et al. Effect of vegan and meat protein diets in mild chronic portal systemic encephalopathy. In: Capocaccia L, Ficher JE, Rossi-Fanelli F. (Eds). Hepatic Encephalopathy in Chronic Liver Failure. Plenum Press, New York. 1984; 359–68.
7. Leweling H, Kortsik C, Gladisch R et al. Effects of ornithine-aspartate on plasma ammonia and plasma amino acids in patients with liver cirrhosis. A double-blind, randomized study using a four-fold, crossover design. In: Progress in Hepatic Encephalopathy and Metabolic Nitrogen Exchange. Bengtsson F, Jeppsson B, Almdal T, Vilstrup H. (Eds), CRC Press, Boca Raton, 1991; S. 377–89.
8. Nadinskaya MJu, Podymova SD, Ivashkin VT. L-ornithine-L-aspartate in treatment of overt hepatic encephalopathy. Gut 2001; 49 (Suppl. III): 3002.
9. Nilius R, Kircheis G. Plazebokontrollierte Doppelblindstudie zur therapeut
ischen Wirksamkeit von L-Ornithin-L-Aspartat-Infusionskonzentrat bei Patienten mit Leberzirrhose und hepatischer Enzephalopathie. In: Kuntz E (Ed.). Die Hepatische Enzephalopathie. UniversitКts-Verlag Jena 1992; S. 99–117.
10. Pedretti G, Calzetti C, Missale G. Rifaximin versus neomycin on hyperammonemia in chronic portal systemic encephalopathy of cirrhotics. A double-blind, randomized trial. Ital J Gastroenterol 1991; 23: 175–8.
11. Stauch S, Kircheis G, Adler G et al. Oral L-ornithine-L-aspartate therapy of chronic hepatic encephalopathy: results of placebo-controlled double-blind study. J Hepatology 1998; 28: 856–64.
12. Thaler MM, Hoogenraad NJ, Boswell M. Reyeўs syndrome due to a novel protein-tolerant variant of ornithine-trancarbamylase deficiency. Lancet 1974; 2: 438–40.



В начало
/media/gastro/04_01/20.shtml :: Monday, 08-Nov-2004 18:21:52 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster