Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ- ПРИЛОЖЕНИЕ К CONSILIUM MEDICUM  
Том 06/N 1/2004 ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

Современная терапевтическая тактика воспалительных заболеваний кишечника


А.Р.Златкина

МОНИКИ им. М.Ф.Владимирского

К воспалительным заболеваниям кишечника (ВЗК) относятся язвенный колит (ЯК) и болезнь Крона (БК). По данным международного комитета исследований, заболеваемость ЯК и БК в последние годы имеет тенденцию к неуклонному росту во всех странах. Однако частота ее существенно выше в индустриально развитых регионах.
   Эпидемиологическое исследование ВЗК свидетельствует о том, что ЯК и БК – отдельные патологические состояния, обусловленные семейной предрасположенностью к факторам внутренней и внешней окружающей среды. Выявлено значение географической зоны. Этиология ВЗК остается неизвестной [1, 2].
   К патогенетическим факторам относят стрессы, молекулярные метаболиты микрофлоры кишечника, характер питания и пищевые антигены, повышенную проницаемость кишечной стенки, контрацептивы, курение и др. Существенное значение в патогенезе придают генетическому фактору [3]. Исследования монозиготных близнецов подтверждают существование генетического фактора, который обусловливает иммунные реакции воспалительного характера [4]. Широко обсуждается роль медиаторов воспаления. Получены данные об участии интерлейкинов (ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-8), фактора некроза опухолей и g-интерферона в развитии не только локального процесса, но и общих воспалительных реакций – эндотоксемии, лихорадки, синтеза острофазных белков в период атаки [5]. В патогенез включаются аутоиммунный компонент, медиаторы воспаления, нарушаются иммунорегуляторные взаимодействия активированных СД4- и СД8-лимфоцитов и развивается неконтролируемый воспалительный процесс. Наличие этих активированных клеток объясняется извращенным иммунным ответом на избыточную стимуляцию чужеродными антигенами.
   Воспалительный процесс при ЯК в начальных стадиях локализуется в прямой кишке в пределах слизистой оболочки с образованием крипт-абсцессов и практически не распространяется за пределы собственного мышечного слоя. Активный ЯК характеризуется отеком слизистой оболочки с гиперемией, изъязвлением и кровотечением в ее стенку. Начавшись в прямой кишке, воспалительный процесс распространяется на проксимальные отделы кишки [6].
   По локализации процесса различают проктит, проктосигмоидит, левосторонний колит (включая селезеночный узел), субтотальный колит (от прямой кишки до печеночного угла), тотальный колит.
   ЯК с поражением прямой кишки проявляется нарушением дефекации (поносы, запоры) с примесью крови, слизи в кале, иногда тенезмами. Жидкий стул, значительная потеря крови при дефекации приводят к потери массы тела, общей слабости, анемии, лихорадке. Нередко наблюдаются внекишечные симптомы в виде артритов, сакроилеитов, узловой эритемы, тиреоидита, гангренозной пиодермии и др.
   Для БК характерно хроническое прерывистое (сегментарное) трансмуральное гранулематозное поражение различных отделов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). При этом чаще воспаление локализуется в терминальном отделе тонкой кишки. Однако в 30% наблюдается колит, а в 40–50% – сочетанная локализация поражения тонкой и толстой кишок – илеоколит. В 30% отмечается множественная локализация и сопутствующие перианальные осложнения, а также внекишечные поражения.
   Клиническая картина болезни Крона многообразна и зависит от локализации процесса, его протяженности, тяжести воспалительного процесса, характера осложнений свойственных этому заболеванию. Симптомы болезни более отчетливо проявляются схваткообразной болью в области подвздошной кишки, около пупка. Характерна диарея различной степени тяжести и частоты, нередко в ночные часы. Синдром мальабсорбции, потеря массы тела, анемия, боль в животе, периодические подъемы температуры в сочетании с перианальным воспалением соответствуют классической картине БК.
   Вследствие трансмурального воспаления образуются свищи, абсцессы, которые нередко приводят к формированию свищевых ходов между петлями кишок и других органов. Если язвы после заживления оставляют фиброзный стеноз, могут появиться клинические симптомы обструкции. Внекишечные поражения (полиартрит, увеит, иридоциклит и др.) также характерны для БК. Следует подчеркнуть, что внекишечные симптомы могут быть начальными признаками болезни и иногда появляются значительно раньше, чем кишечные проявления, что вызывает существенные диагностические трудности [7].
   Диагноз ВЗК должен опираться на возможно более полную информацию: анамнез и клинические симптомы, результаты эндоскопического обследования кишечника и гистологической картины биопсии, а также лабораторные данные (Нb, СОЭ, лейкоциты и др.). По показаниям рекомендуется рентгенологическое исследование кишечника, которое помогает выявить стриктуры, свищевые ходы и другие осложнения.
   Цель терапии при ВЗК состоит в подавлении воспаления, купировании симптомов болезни, индукции ремиссии и предотвращении рецидивов. Основу лекарственной терапии ВЗК составляют препараты 5-аминосалициловой кислоты – сульфасалазин, месалазин (5-АСК), кортикостероиды, иммунодепрессанты.
   Многочисленные клинические наблюдения показали что, сульфасалазин при его высокой эффективности нередко дает побочные реакции (20–40%), которые обусловлены входящим в его структуру сульфапиридином – носителем 5-аминосалициловой кислоты. В толстой кишке сульфасалазин расщепляется бактериальными азоредуктазами с высвобождением месалазина (5-АСК), оказывающим местное противовоспалительное действие. Месалазин подавляет выброс лейкотриена В4, блокируя липооксигеназный и циклооксигеназный пути метаболизма арахидоновой кислоты, подавляют синтез активных медиаторов воспаления, особенно лейкотриена В4, простагландинов, других лейкотриенов.
   В настоящее время синтезированы различные формы 5-АСК без сульфапиридина с различными механизмами освобождения действующего вещества в кишечнике: салофальк, пентаса, мезакол, салозинал и другие таблетки месалазина. Таблетированные препараты отличаются составом оболочки, их энтеросолюбильным покрытием, а также скоростью ее растворения в зависимости от рН пищеварительного тракта. Эти свойства достигаются созданием для месалазина инертной капсулы, обеспечивающей замедленное освобождение активно действующего вещества в зависимости от рН среды и времени прошедшего с момента приема препарата и транзита его по кишечнику.
   Таблетки салофалька с покрытием из эудрагита L начинают освобождать месалазин (25–30%) в терминальном отделе подвздошной кишки при рН>6,0 и в толстой кишке (70–75%). Освобождение месалазина происходит медленно.
   Пентаса состоит из микрогранул месалазина диаметром 0,7–1 мм, покрытых полупроницаемой этилцеллюлозной оболочкой, разлагаются в желудке на микрогранулы, покрытые микрокристаллической целлюлозой. Эта структура таблетки способствует медленному равномерному поступлению микрогранул, начиная с двенадцатиперстной кишки по всему кишечнику – высвобождается 50% в тонкой кишке, 50% в толстой и не зависит от рН среды (от 1,5 до 7,5). Таким образом, по сравнению с другими препаратами, содержащими месалазин, пентаса обладает более длительным действием активного вещества с постоянной концентрацией препарата в разных отделах пищеварительного тракта, поэтому пентаса более эффективна при БК тонкой кишки, что следует учитывать в клинической практике [8].
   При терапии пентасой выраженность микробного обсеменения тонкой кишки, диарея, а также изменения рН химуса не влияют на концентрацию препарата в ЖКТ, степень абсорбции и скорость высвобождения месалазина. Важно обеспечить достаточную концентрацию месалазана в местах воспаления, который проявляет свою активность при местном контакте со слизистой оболочкой кишечника пропорционально адекватной концентрации его в просвете кишечника.
   Салофальк, пентасу, мезакол, тидокол, салозинал и другие препараты 5-АСК назначают в дозе 3–4 г/сут до достижения клинико-эндоскопической ремиссии. В активную фазу БК необходимы более высокие дозы месалазина – 4,8 г пентаса, салофальк, что практически эквивалентно по эффективности глюкокортикостероидам. Высокие дозы рекомендуется использовать не более 8–10 нед. После стихания атаки обязательным условием для поддержания ремиссии считается длительный прием (1–2 года) 1,5–2 г/сут препарата – противорецидивная терапия.
   Ректальные формы месалазина (салофальк, пентаса и др., суппозитории – 1 г) более эффективны по сравнению с клизмами с гидрокортизоном при лечении больных ЯК в форме проктита, обеспечивая более длительное воздействие активного вещества на воспаленную слизистую оболочку. При левостороннем колите возможна комбинация таблеток месалазина со свечами и клизмами.
   При отсутствии эффекта от применения 5-АСК, при тяжелых формах ЯК, БК, а также при наличии внекишечных осложнений показано назначение глюкокортикостероидов. Кортикостероиды блокируют фосфолипазу А2, препятствуя образованию всех ее метаболитов, подавляют активность многочисленных цитокинов. Препаратом выбора является преднизолон. Средняя доза 40–60 мг (1 мг на 1 кг массы тела в сутки), высокие дозы 70–100 мг/сут или метипред. После купирования основных симптомов тяжелой атаки дозу снижают постепенно, по 10 мг каждую неделю. При дозе 30–40 мг в схему лечения включают пентасу, салофальк – 3 г/сут. Мощный лечебный эффект от применения стероидов нередко вызывает серьезные побочные эффекты – гликемию, остопороз, повышение артериального давления и др. Для ограничения системной активности преднизолона применяют местно-действующие гормоны – будесонид (буденофальк), который имеет высокое сродство к глюкокортикоидным рецепторам и минимальное системное действие, так как достигает общего кровотока лишь в количестве 15%. Оптимальная терапевтическая доза будесонида (буденофалька) 9 мг/сут [9].
   В случаях стероидорезистентности и стероидозависимости используют азатиоприн и 6-меркаптопурин (6-МП) в виде монотерапии или в сочетании с кортикостероидами. Азатиоприн и его активный метаболит действуют на лимфоциты и моноциты, оказывая иммуносупрессивный эффект на синтез медиаторов воспаления. Доза азатиоприна 2 мг/кг/сут, улучшение отмечается не ранее чем через 3–4 нед, продолжительность лечения 4–6 мес. Обладает побочными реакциями: тошнота, рвота, диарея, лейкопения и др. [10].
   Прогресс в изучении патогенеза ВЗК способствует созданию и внедрению нового препарата "Инфликсимаб", воздействующего на иммунную систему и воспалительный процесс. Инфликсимаб блокирует фактор некроза опухоли альфа, ингибирует гранулематозное воспаление и может быть использован при лечении обострения БК и ЯК.
   Таким образом, для эффективного лечения ВЗК необходимо учитывать точные терапевтические показания:
   1) характер течения (острое, рецидивирующее, непрерывное);
   2) протяженность и область пораженного отдела кишечника;
   3) тяжесть течения (легкое, среднее, тяжелое);
   4) специфику назначаемого препарата, т.е. время и место выделения активного компонента препарата, который оказывает лечебное действие.
   Установлена четкая корреляция между внутрипросветной концентрацией 5-АСК и клинической эффективностью, поэтому локализация поражения обязательно должна учитываться при назначении 5-АСК.   

Литература
1. Myren Y. Inflammatory bowel disease. Oxford University Press 1993; 17–42.
2. de Dombal. Epidemiology of inflammatory bowel disease. Oxford mrdical publications. 1993; 96–127.
3. Ahmad T, Satsangi J et al. The genetics of inflammatorybowel disease. Aliment Pharmacol Ther 2001; 15 (6): 731–48.
4. Sartor RB. Pathogenesis ad immune mechanisms of chronic inflammatory bowel disease. Am J Gastroenterology 1997; 92 (suppl. 12): 533–89.
5. Rachmilewitz D. Prostaglandins, leukotrienes, platelet activing factor and nitric oxide. International Symposium on IBD 1996; P. 133–8.
6. Левитан М.Х., Федоров В.Д., Капуллер А.Л. Неспецифические колиты. М.: Медицина, 1980.
7. Злоткина А.Р., Белоусова Е.А. Внекишечные проявления болезни Крона. Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2000; 10 (6): 60–4.
8. Hanauer S et al. Long-Term management of Crohn’s disease wit the mesalamine capsules (Pentasa). Amer J Gastroenterol 1993; 88 (9): 1343–51.
9. Rutgeerts P. A clinical assesment of new therapies in inflammatory bowel diseases. J Gastroenterology 2002; 17: 5177.
10. Minkholm P, Langholz et al. Frequency of glucocorticoid resistence and dependency in Crohn’s disease. Gut 1994; 35: 360–2.



В начало
/media/gastro/04_01/28.shtml :: Monday, 08-Nov-2004 18:21:53 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster