Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ- ПРИЛОЖЕНИЕ К CONSILIUM MEDICUM  
Том 06/N 2/2004 ОБЗОРЫ И ЛЕКЦИИ

Проблемы терапии воспалительных заболеваний кишечника и пути их решения


М.И.Секачева

Лаборатория гастроэнтерологических исследований НИЦ ММА им. И.М.Сеченова

Сложности терапевтического лечения воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК) обусловлены двумя основными аспектами: с одной стороны, это резистентный к терапии колит, а с другой – побочные эффекты препаратов и их непереносимость.
   В настоящее время для терапии ВЗК применяют следующие основные группы препаратов: сульфасалазин и препараты 5-АСК, кортикостероиды, азатиоприн и 6-меркаптопурин, циклоспорин и инфликсимаб.
   Говоря о резистентности заболевания к консервативной терапии, в первую очередь хотелось бы обратить внимание на три основы адекватного лечения: правильный выбор препарата (соответствие препарата стадии активности воспалительного процесса), подбор максимально эффективной дозы и продолжительность лечения, позволяющая оценить эффективность терапии. Последние два аспекта представлены в табл. 1.   

Сульфасалазин и препараты 5-АСК
   
Сульфасалазин давно и успешно применяется для терапии ВЗК. Как и любой другой препарат, он обладает своими рамками эффективности и побочными эффектами. Побочные эффекты сульфасалазина можно разделить на дозозависимые и дозонезависимые (табл. 2).
   Очень частые нежелательные побочные эффекты, такие как тошнота, рвота и головная боль, в большинстве случаев исчезают после уменьшения дозы. Однако реже развивающиеся аллергические реакции (например, агранулоцитоз, гемолитическая анемия, панкреатит) требуют немедленной отмены препарата. Следует отметить, что такой нежелательный эффект, как нарушение подвижности сперматозоидов, быстро и полностью купируется после отмены препарата.
   Согласно последним исследованиям начало терапии с малой дозы 0,5 г/сут (8 мг на 1 кг массы тела в сутки) с постепенным подъемом дозы в 3 раза в течение 4–6 дней значительно снижает частоту перечисленных токсических побочных эффектов. Кроме того, в настоящее время на рынке появился сульфасалазин в кишечно-растворимой оболочке (сульфасалазин-ЕН), обладающий гораздо лучшей переносимостью. Это приводит к значительному уменьшению частоты и степени проявления желудочно-кишечных симптомов на фоне приема препарата (рис. 1).
   Для предотвращения аллергических реакций предлагаются различные варианты направленной десенсибилизирующей терапии.

Системные кортикостероиды
   
Хорошо известно, что длительная терапия достаточно высокими дозами системных кортикостероидов сопровождается значительными побочными эффектами: лунообразное лицо, стрии, ожирение, артериальная гипертензия, остеопороз, сахарный диабет и т.д. Именно поэтому в терапии так называемых стероидозависимых случаев ВЗК стремятся если не совсем отказаться от приема системных кортикостероидов, то по крайней мере уменьшить их дозу до минимума. В этом случае возможны два решения: переход пациента на иммуносупрессивную терапию (см. далее) или назначение местнодействующих кортикостероидных препаратов.
   Таким образом, альтернативой при развитии побочных эффектов на фоне системных кортикостероидов становятся топические (местные) кортикостероиды, к которым относится будесонид. Будесонид представляет собой кортикостероид, который оказывает противовоспалительное действие при всасывании и пассаже через слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта и быстро разрушается в печени, что уменьшает выраженность и число побочных эффектов. Этот препарат особенно важен в терапии болезни Крона с поражением дистального отдела подвздошной кишки и правых отделов толстой кишки, так как отщепление препарата от носителя и максимальный уровень всасывания и действия осуществляются именно на этом участке.
   Как уже было сказано, другим вариантом решения данной проблемы становится переход на иммуносупрессивную терапию. Этот вариант предпочтителен, так как, несмотря на местный механизм действия некоторых стероидных препаратов, врачу следует стремиться максимально уменьшить их долю в схеме лечения пациента.
   Помимо стероидозависимости нередко врач сталкивается со стероидорезистентным течением ВЗК. Механизмы стероидорезистентности до конца не известны. Однако у больных ВЗК описаны некоторые феномены, сопутствующие стероидозависимости или стероидорезистентности. Так, была установлена взаимосвязь необходимости хирургического лечения вследствие неэффективности консервативных мероприятий и высокого уровня экспрессии Р-гликопротеина, активного белка гена лекарственной полирезистентности. Р-гликопротеин представляет собой активный транспортный белок, который выносит из клетки через клеточную мембрану огромное число различных молекул, в перечень которых входят также молекулы глюкокортикоидов. Возможно, именно повышение активности данного белка связано со стероидорезистентностью некоторых случаев ВЗК. Кроме того, описаны изменения рецепторов к глюкокортикоидам, также сочетающиеся со стероидорезистентностью.   

Циклоспорин
   
Циклоспорин – уникальный препарат, позволяющий достичь ремиссии у наиболее тяжелых больных, у которых терапия высокими дозами системных кортикостероидов не дает желаемого результата. Однако длительное применение этого препарата, в частности для поддерживающей терапии, невозможно из-за значительного числа побочных эффектов. Побочные эффекты после краткого курса циклоспорина представлены парестезиями, гипертензией, судорожными припадками, пневмоцистной пневмонией, абсцессом легкого, герпетическим поражением пищевода. В рамках исследования низких доз циклоспорина в течение 18 мес 14% больных вынуждены были отказаться от терапии в связи с развитием побочных эффектов: гипертензия, парестезии, головная боль, гипертрихоз, повышение концентрации креатинина в сыворотке крови.
   Как и кортикостероиды, из клетки циклоспорин удаляется Р-гликопротеином, белком гена полилекарственной резистентности, что позволяет предположить связь резистентности к циклоспорину с генетической предрасположенностью.   

Азатиоприн и 6-меркаптопурин
   
Терапия азатиоприном и 6-меркаптопурином также может быть ограничена рефрактерностью к препаратам и их токсичностью. В обоих случаях важную роль играет сложный метаболизм данных лекарственных веществ. Азатиоприн после отщепления имидазольного кольца быстро превращается в 6-меркаптопурин. Затем 6-меркаптопурин может вовлекаться в три пути метаболизма. По первому пути под действием тиопуринметилтрасферазы в 6-метилмеркаптопурин, по второму – под действием ксантиноксидазы он переходит в 6-тиомочевую кислоту и, наконец, по третьему пути – под воздействием гипоксантин-фосфорибозилтрансферазы и других ферментов в активные метаболиты, 6-тиогуаниннуклеотиды (рис. 2). Доля возникающих 6-тиогуаниннуклеотидов зависит от активности ферментных систем первого и второго путей. Было достоверно показано, что активность тиопуринметилтрасферазы имеет крайне широкие индивидуальные колебания, обусловленные генетическим полиморфизмом аллелей гена данного фермента. Дефицит тиопуринметилтрасферазы обнаруживается приблизительно у 0,3% населения, умеренная активность определяется у 6–11%, а высокая активность фермента – у 89–94%. У лиц с дефицитом тиопуринметилтрасферазы образуется слишком высокая концентрация 6-тиогуаниннуклеотидов, что может сопровождаться токсическими реакциями. Однако слишком высокая активность тиопуринметилтрасферазы, возможно, не позволяет достигнуть терапевтической концентрации активных метаболитов азатиоприна в крови, что приводит к отсутствию эффекта от стандартных терапевтических доз.
   Побочные эффекты при применении азатиоприна и 6-меркаптопурина регистрируются приблизительно у 10–15% пациентов. К ранним побочным эффектам можно отнести панкреатиты (3,3%), аллергические реакции (2%), холестатические поражения печени (3%), депрессию костного мозга (2%) и диспепсические явления. Необходимо различать дозозависимые и дозонезависимые побочные эффекты.
   К дозозависимым побочным эффектам относится депрессия костного мозга, которая наблюдается приблизительно у 2–4% пациентов и в крайне редких случаях сопровождается развитием жизнеугрожающих инфекционных осложнений. В данном случае предполагается важная роль активности тиопуринметилтрасферазы. При дефиците данного фермента депрессия костного мозга при применении стандартных доз азатиоприна и 6-меркаптопурина возникает в первые 4–8 нед в 100% случаев. Однако в группе пациентов, страдающих болезнью Крона и депрессией костного мозга, сниженной или умеренной активностью тиопуринметилтрасферазы обладали только 27%. У 73% больных регистрировалась нормальная активность фермента, что говорит о наличии других факторов, играющих роль в развитии данного побочного эффекта. В качестве подобных причин обсуждаются взаимодействие лекарственных средств с тиопуринметилтрасферазой или ксантиноксидазой, вирусные инфекции и др. Следует упомянуть, что депрессия костного мозга может возникнуть не только в начале курса лечения, но и в любой последующий момент, что требует обязательного контроля показателей красной крови в течение всего периода приема препаратов. Некоторыми авторами рекомендуется предварительное, до начала терапии, исследование уровня активности тиопуринметилтрасферазы.

Рис. 1. Сульфасалазин-ЕН (таблетки, покрытые кишечно-растворимой оболочкой) в меньшем проценте случаев вызывает развитие диспепсии, чем обычные таблетки сульфасалазина.

В многоцентровом перекрестном исследовании 24 пациентам, страдающим ВЗК, у которых развились побочные явления на фоне лечения обычными таблетками сульфасалазина, в течение первого месяца назначали таблетки, покрытые кишечно-растворимой оболочкой, а в течение второго месяца – обычные таблетки сульфасалазина.
При лечении таблетками, покрытыми кишечно-растворимой оболочкой, уменьшились частота и степень тяжести всех побочных явлений, включая тошноту, анорексию, изжогу, боли в животе и рвоту, более чем на 50%. Таблетки, покрытые кишечно-растворимой оболочкой, рекомендуется назначать всем пациентам, нуждающимся в терапии сульфасалазином.

 

 

Таблица 1. Рекомендуемые дозы лекарственных средств и время ожидания максимального эффекта

Препарат

Доза

Время ожидания

Сульфасалазин/5-АСК

4–6 г/сут

14 сут

Кортикостероиды

1–1,5 мг на 1 кг массы тела преднизолонового эквивалента/сут

7–21 сут

Циклоспорин

4 мг/кг/сут внутривенно (1–2 нед), затем 5 мг/кг/сут перорально

7–10 сут

Азатиоприн

2–2,5 мг/кг/сут

2–3 мес

6-меркаптопурин

1 мг/кг/сут

2–3 мес

Инфликсимаб

5 мг/кг внутривенно, повторение через 8 нед

14 сут

Таблица 2. Побочные эффекты сульфасалазина

Дозозависимые (токсические)

Дозонезависимые (аллергические)

Частые

Редкие

Тошнота

Экзантема

Рвота

Гемолитическая анемия

Лихорадка

Агранулоцитоз

Головная боль

Эпидермолиз

Выпадение волос

Фиброз легких

Мальабсорбция фолиевой кислоты

Нарушение подвижности сперматозоидов
Гепатит
Панкреатит

Рис. 2. Метаболизм азатиоприна.


   Панкреатит относится к дозонезависимым эффектам и, возможно, обусловлен иммунологическими механизмами. Повторное применение азатиоприна и 6-меркаптопурина в 100% случаев приводит к рецидиву панкреатита.
   Гепатотоксичность, по всей вероятности, имеет в основе различные патологические механизмы. К гепатотоксичным реакциям предрасполагает высокий уровень неактивных метаболитов 6-метилмеркаптопурина, однако подтвердить данный механизм у всех пациентов не удалось. В одном из исследований снижение дозы позволило достигнуть нормализации значений печеночных показателей.
   Непереносимость азатиоприна вследствие возникновения тошноты наблюдается относительно часто. Клинические наблюдения показывают, что почти 75% больных, не переносящих по этой причине азатиоприн, хорошо переносят терапию 6-меркаптопурином. Возможно, данный побочный эффект азатиоприна обусловлен отщепляющимся в процессе его метаболизма имидазольным кольцом, поэтому в случае возникновения тошноты на фоне азатиоприна целесообразно назначение больному 6-меркаптопурина.
   Резистентность к терапии азатиоприном в первую очередь обусловлена недостаточно высокой дозой препарата. Дозы должны соответствовать общепринятым дозам, установленным в рамках плацебо-контролируемых рандомизированных исследований. Если и при назначении достаточной дозировки ответ на терапию отсутствует, может быть рекомендовано определение концентрации 6-тиогуаниннуклеотидов в сыворотке. Также недавно были опубликованы две работы, показывающие наличие корреляции между концентрацией 6-тиогуаниннуклеотидов в эритроцитах и клиническим ответом. Концентрация выше 235 или 250 пмоль/8ґ108 эритроцитов сопровождалась клиническим ответом на терапию. В работе Cuffari и соавт. при недостаточной концентрации данных метаболитов повышение дозы препарата позволяло увеличить эффективность терапии. Однако данный подход следует применять только в отдельных случаях, так как пока еще связь концентрации данных метаболитов с клиническим ответом остается вопросом изучения и исследования. Кроме того, как и во всех других случаях длительной амбулаторной терапии, нужно помнить о возможности самостоятельной отмены препарата пациентами.   

Инфликсимаб
   
В последние годы большие надежды в терапии болезни Крона возлагались на инфликсимаб, блокатор фактора некроза опухоли-альфа. Однако вслед за публикациями об успешном и эффективном применении данного препарата появилась целая серия статей, касающихся побочных эффектов и случаев резистентности.
   Побочные эффекты применения инфликсимаба могут быть условно разделены на две группы: связанные с собственно инъекцией и возникшие после инъекции. Наиболее частыми побочными реакциями во время инъекции становятся повышение температуры тела, гриппоподобная (5%) и кардиолегочные реакции, включая чувство давления в грудной клетке, изменение артериального давления (1%). Случаи реактивации туберкулеза и сепсиса требуют взвешенного решения при назначении препарата.
   Резистентность к повторным инъекциям инфликсимаба во многих случаях связывают с развитием антител к препарату. У 13% пациентов с болезнью Крона после первой инъекции появились антитела к препарату, у 9% пациентов – антитела к ДНК, сходные результаты были получены в исследованиях ревматоидного артрита. Практически во всех случаях титр антител был крайне низким, транзиторным и не влиял на трансфузионные реакции. Не наблюдались повреждения каких-либо органов, в редких случаях были описаны волчаночноподобные реакции, не перешедшие в системную красную волчанку ни в одном случае.
   Отдельную группу представляют пациенты, участвовавшие в начальных клинических исследованиях, которым повторная инфузия инфликсимаба была произведена через большой промежуток времени (более 6 мес). У 10 из 40 пациентов наблюдалась сывороточная реакция, в большинстве случаев в первые 7 дней после инфузии. У этих больных внезапно возникали признаки тяжелого полиартрита, которые быстро исчезали на фоне приема короткого курса кортикостероидов. У них также были зарегистрированы очень высокие титры антител к инфликсимабу и низкая эффективность препарата. Такие реакции не наблюдались, если препарат вводился с 6-месячным интервалом. Возможно, что пациентам, которым планируется провести повторный курс инфликсимаба после длительного перерыва (более 6 мес), целесообразно назначение короткого курса кортикостероидов. Однако пока это остается лишь предположениями, требующими проведения исследований.
   В заключение хотелось бы еще раз подчеркнуть, что, несмотря на общность и стандартизацию подходов к терапии ВЗК, врач ежедневно сталкивается с необходимостью индивидуального подбора лекарственных средств с учетом их эффективности и переносимости.   

Литература
1. Cuffari C et al. Utilisation of erythrocyte 6-thiguanine metabolite levels to optimize azathioprine therapy in patients with IBD. Gut 2001; 48: 642–6.
2. Farrell RJ, Menconi MJ, Keates AC et al. P-Glycoprotein-170 inhibition significantly reduces cortisol and ciclosporin efflux from human intestinal epithelial cells and T lymphocytes. Aliment Pharmacol Ther 2002; 16: 1021–31.
3. Farrell RJ, Murthy R, Long A et al. High multidrug resistance (P-Glycoprotein 170) expression in IBD patients who fail medical therapy. Gastroenterology 2001; 118: 279–88.
4. Lennar L. The clinical pharmacology of 6-mercaptopurine. Eur J Clin Pharmacol 1992; 43: 329–39.
5. Papi C et al. Budesonide in the treatment of Crohn’s disease: a meta-analysis. Aliment. Pharmacol Ther 2000; 14: 1419–28.
6. Sandborn WJ. Rational dosing of azathioprine and 6-mercaptopurine. Gut 2001; 48: 591–2.
7. Sartor R. Cyclosporine Therapy for Inflammatory Bowel Disease. NEJM 1994; 330: 1897–8.
8. Stange EF. Glucocorticoid receptor activity in IBD: hindsight or foresight? Eur J Clin Invest 1999; 29: 278–9.



В начало
/media/gastro/04_02/3.shtml :: Wednesday, 29-Dec-2004 22:58:09 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster