Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ- ПРИЛОЖЕНИЕ К CONSILIUM MEDICUM  
Том 06/N 2/2004 ОБЗОРЫ И ЛЕКЦИИ

Эволюция взглядов на проблему эрадикации Helicobacter pylori


Н.В.Захарова

Кафедра терапии и клинической фармакологии СПб. МАПО

Текущий год можно назвать юбилейным для проблемы H. pylori-ассоциированных страданий. Двадцать лет хеликобактер находится в центре внимания гастроэнтерологической общественности. Вероятно, не будет преувеличением назвать эти годы “хеликобактерной эрой” в гастроэнтерологии. Опубликованы результаты тысячи исследований, посвященных этой проблеме, из них около 900 соответствуют высоким уровням доказательности и спланированы как рандомизированные контролируемые [1].
   Накопленный опыт позволяет рассматривать Helicobacter pylori (H. pylori) в качестве этиологического фактора некоторых форм хронического гастрита. Доказана патогенетическая связь микроорганизма с развитием язвенной болезни, аденокарциномы и MALT-лимфомы желудка. Доказано, что инфекция H. pylori приводит к усилению пролиферации и апоптоза эпителиоцитов, при этом наибольшая репарация ДНК наблюдается в железистом эпителии желудка [2]. Результаты многочисленных контролируемых исследований свидетельствуют об изменении течения патологического процесса после эрадикации микроорганизма, а в ряде случаев – об излечении.
   В настоящее время расширяется круг страданий, при которых уничтожение H. pylori с позиций доказательной медицины строго рекомендовано, при этом обсуждаются оптимальные эрадикационные подходы [3].
   Эрадикацией H. pylori считается полное уничтожение микроорганизма, доказанное спустя 4–6 нед после окончания терапии как минимум двумя методами диагностики (уреазными тестами, гистологическим исследованием гастробиоптатов, бактериологически). Оценка эффективности эрадикации затрудняется тем, что в ряде случаев, после проведенной терапии, достигается клиренс – подавление активности H. pylori при сохранении жизнеспособных микроорганизмов в желудке.
   По количеству препаратов, входящих в схему эрадикации, выделяют:
   
• однокомпонентную схему (антимикробный препарат),
   • двухкомпонентную схему (антимикробный + антисекреторный препарат),
   • трехкомпонентную схему (два антимикробных препарата + антисекреторный),
   • четырехкомпонентную схему (квадротерапию) (три антимикробных препарата + антисекреторный).
   Первоначально основным препаратом для лечения H. pylori был коллоидный субцитрат висмута, оказывающий прямое бактерицидное действие на H. pylori. Активным антибактериальным компонентом препарата является ион висмута, который токсичен для микроорганизмов. В отличие от препаратов кристаллического висмута коллоидный висмут способен уничтожать H. pylori в слое слизи, однако при монотерапии частота эрадикации не превышает 14%. В связи с этим от монотерапии препаратами коллоидного висмута отказались еще в конце 80-х годов. В то же время данные об увеличении активности антибиотиков в отношении H. pylori в присутствии ионов висмута позволяют использовать препараты данной группы в качестве компонента комплексной антихеликобактерной терапии.
   На заре “хеликобактерной эры” складывалось впечатление о сравнительно легкой победе над патогеном, учитывая его высокую чувствительность к антимикробным препаратам in vitro. H. pylori преподнес первый сюрприз, продемонстрировав выживаемость на фоне изолированного применения антибиотиков. Феномен заключался в быстром формировании вторичной резистентности при монотерапии и в интимных механизмах защиты микроорганизма (уреазная активность). Кроме того, активность большинства антибиотиков в отношении H. pylori при кислых значениях рН уменьшается в десятки раз [4]. Этот факт сделал необходимым использование антисекреторных препаратов (ингибиторов протонной помпы – ИПП) в качестве базисных для снижения минимальной подавляющей концентрации антимикробных препаратов в отношении хеликобактеров.
   Активно обсуждался вопрос о целесообразности двукратного увеличения дозы ИПП на весь период приема антибиотиков. Данной проблеме посвящен метаанализ 13 рандомизированных исследований (2391 человек). Показано достоверное увеличение эффективности эрадикации при использовании двойных доз ИПП как по параметру “намерение лечиться” (intention-to-treat – ITT), так и по результатам лечения “по протоколу” (per protocol – PP) [5].
   В настоящее время моно- и двухкомпонентные схемы не применяются ввиду их низкой эффективности. Оптимальными признаны схемы, включающие как минимум два антимикробных препарата.
   Десятилетие потребовалось для отработки наиболее эффективных схем лечения. Бесконтрольное назначение антибиотиков с целью достижения эрадикации в 90-х годах привело к лавинообразному нарастанию первичной и вторичной резистентности H. pylori с последующим снижением эффективности терапии. Иллюстрацией этого факта служит резистентность к производным нитроимидазола, использующимся в большинстве эрадикационных схем. Многоцентровое Европейское исследование по изучению чувствительности к метронидазолу in vitro показало, что около 27,5% (от 7 до 49%) протестированных штаммов были резистентными.
   Метаанализ 20 исследований, проведенных в США в 1993–1999 гг. с использованием метронидазола, кларитромицина и амоксициллина в качестве антимикробных средств с общим числом пациентов 3624, показал, что резистентность обнаруживается к метронидазолу у 36,9%, к кларитромицину у 10,1%, к амоксициллину у 1,4% выделенных штаммов [6]. В нашей стране к 2003 г. количество штаммов H. pylori, резистентных к метронидазолу, достигло 55,5%. Опасной можно назвать тенденцию к росту полирезистентных штаммов – 11,1% [7]. Очевидно, проблему резистентности можно решить, лишь строго регламентируя подходы к режимам эрадикации.
   Для выработки стратегии использования антибактериальных препаратов в схемах эрадикации H. pylori в Европе состоялись два конгресса (1996 и 2000 гг.) [3, 8]. В России также предпринимались попытки внедрения национальных рекомендаций (1997 и 2002 гг.) [9].
   Первый конгресс, названный по месту проведения Маастрихтским (Маастрихт, Нидерланды), был организован Европейской группой по изучению H. pylori в сентябре 1996 г. В нем приняли участие 63 ученых эксперта в области гастроэнтерологии, практикующие врачи и представители Национальных обществ гастроэнтерологов из 19 стран, а также наблюдатели из Канады, Японии и США. Итоговым документом стало Маастрихтское соглашение – “Current European Concepts in Management of H. pylori Infection – The Maastricht consensus Report” [8]. Эксперты сформулировали требования к антихеликобактерной терапии: лечение должно быть эффективным (приводящим к эрадикации более чем в 80% случаев), простым, хорошо переносимым, доступным по цене. Эрадикацию рекомендовалось проводить всем пациентам, страдающим язвенной болезнью, тяжелым хроническим гастритом, MALT-лимфомой, перед оперативным лечением начальных стадий рака желудка при доказанной хеликобактерной инфекции.
   После принятия первого Маастрихтского консенсуса cформировалась стратегия “test and treat”, когда пациентов моложе 45 лет с диспепсией, не имеющих симптомов или повышенного риска развития злокачественных новообразований, рекомендовалось обследовать (“test”) на H. pylori и при обнаружении микроорганизма назначать эрадикационную терапию (“treat”). Накопленный к настоящему времени опыт не позволяет однозначно оценить эффективность такого подхода и рекомендовать его к применению в нашей стране.

Рис. 1. Эффективность триплексной эрадикационной схемы (ОКА) в странах Европы.

 

Рис. 2. Эффективность триплексной эрадикационной схемы (ОКА) в некоторых странах.


   Российская группа по изучению H. pylori выработала рекомендации по диагностике и лечению инфекции у взрослых при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. Рекомендации были приняты в 1997 г. на научной конференции “Язвенная болезнь и рак желудка. Новые взгляды в эру Helicobacter pylori”, посвященной 100-летию со дня рождения академика В.Х.Василенко. Согласно принятым рекомендациям показаниями к лечению инфекции H. pylori являются язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, ассоциированная с H. pylori, как в период обострения, так и в период ремиссии заболевания, хронический H. pylori-ассоциированный гастрит.
   Второе Маастрихтское соглашение было принято в сентябре 2000 г. К достоинствам этого документа следует отнести его базирование на принципах доказательной медицины, с выделением уровней доказательности отдельных рекомендаций, и наличие четких схем терапии первой и второй линий [3].
   Основой лечения в соответствии с Маастрихт-2 является использование комбинированной (трех-, четырехкомпонентной) терапии. В качестве антибактериальных агентов рекомендовано использование амоксициллина, кларитромицина, тетрациклина, производных нитроимидазола (метронидазол или тинидазол), препаратов висмута (коллоидного субцитрата или субсалицилата висмута). Важное отличие новых рекомендаций – фиксированная доза кларитромицина – 1000 мг в сутки при сочетании с разными антибиотиками.
   Маастрихтское соглашение 2 рекомендует в качестве терапии первой линии использовать трехкомпонентную схему:
   ИПП в стандартной дозе 2 раза в день +
   Кларитромицин 500 мг 2 раза в день +
   Амоксициллин 1000 мг 2 раза в день
   либо:
   ИПП в стандартной дозе 2 раза в день +
   Кларитромицин 500 мг 2 раза в день +
   Метронидазол 500 мг 2 раза в день

   Лечение должно продолжаться как минимум 7 дней.
   Метаанализ 22 рандомизированных исследований выявил одинаковую эффективность этих схем (ITT 81% и PP 84%). Однако в качестве стартовой рекомендуется использовать ИПП в сочетании с кларитромицином и амоксициллином. Такой подход в случае неудачи в лечении позволит использовать метронидазол как компонент квадротерапии второй линии [10].
   В схемах эрадикации использовались различные антибиотики группы макролидов (кларитромицин, азитромицин, рокситромицин). Тем не менее лишь кларитромицин благодаря своим фармакокинетическим и фармакодинамическим особенностям присутствует в рекомендациях Маастрихт-2.
   По кислотостабильности кларитромицин в десятки раз превосходит другие макролиды. Минимальная подавляющая концентрация кларитромицина составляет 0,03 мкг/мл, эритромицина, азитромицина и рокситромицина – 0,25 мкг/мл. Кларитромицин отличается большим объемом распределения (Vd 191–306 л), что позволяет препарату создавать высокие концентрации не только в слизистой оболочке желудка, но и в слизи.
   Кроме того, отмечается повышение эффективности ИПП в присутствии кларитромицина, так как препарат в большей степени, чем другие макролиды, ингибирует изофермент CYP3A4 цитохрома Р-450. Комбинации ИПП с другими антибактериальными препаратами синергизма не проявляют.
   Резистентность H. pylori к кларитромицину в Европе составила 15% [11], в России – 13,8% [2]. В последние годы описан механизм формирования резистентности H. pylori к кларитромицину. Он заключается в нуклеотидных заменах в участках связывания антибиотиков с большой субъединицей бактериальной рибосомы (положения 2142 и 2143 в 23S рибосомальной РНК). При этом наблюдают практически полную перекрестную устойчивость микроорганизмов ко всем макролидным антибиотикам.
   Согласно Маастрихтским рекомендациям 2 терапия второй линии предполагает режим квадротерапии:
   ИПП в стандартной дозе 2 раза в день +
   Коллоидный висмут 120 мг 4 раза в день +
   Метронидазол 500 мг 3 раза в день +
   Тетрациклин 500 мг 4 раза в день

   Продолжительность терапии минимум 7 дней.
   В 2002 г. Российская группа по изучению Helicobacter pylori приняла проект рекомендаций по лечению Helicobacter pylori-ассоциированных заболеваний [9]. Подобно Маастрихтским соглашениям, основу рекомендаций составляет двухэтапный подход. В качестве терапии первой линии рассматриваются две альтернативные схемы:
   ИПП в стандартной дозе 2 раза в день +
   Кларитромицин 500 мг 2 раза в день +
   Амоксициллин 1000 мг 2 раза в день
   либо:
   Коллоидный субцитрат висмута 240 мг 2 раза в день + Тетрациклин 750 мг 2 раза в день +
   Фуразолидон 200 мг 2 раза в день
   Терапевтические режимы с применением фуразолидона были введены в рекомендации Китайским обществом гастроэнтерологов на основании большого опыта применения препарата в Китае. В России опубликованы единичные работы с включением в схемы нитрофуранов [1]. Вероятно, для утверждения и широкого внедрения данных рекомендаций необходимо накопить больше информации по использованию комбинации коллоидного висмута, тетрациклина и фуразолидона в российской популяции.
   В качестве терапии второй линии в данном проекте рекомендаций рассматривается четырехкомпонентная схема, идентичная схеме, предложенной Маастрихтом-2 [9].
   Метаанализ 362 работ, в которых использовались различные виды лечения у 13 562 пациентов, выявил среднюю частоту эрадикации при отдельных режимах лечения:
   • монотерапия – 11,7%
   • двойная терапия без подавления кислоты – 50,7%
   • двойная терапия с омепразолом и амоксициллином – 65,9%
   • двойная терапия с омепразолом и кларитромицином – 67,6%
   • тройная терапия, включающая подавление кислоты, – 77,5%
   • множественная комбинированная терапия – 89,1%
   Базирующаяся на антибиотиках эрадикационная терапия редко достигает 90%. К причинам неудач можно отнести [8, 11, 12]:
   1. Резистентность H. pylori к используемым антибактериальным препаратам.
   2. Генетический полиморфизм генов цитохрома Р-450, снижающий эффективность ИПП.
   3. Низкую комплаентность пациентов вследствие одновременного применения большого числа препаратов.
   4. Побочные явления.
   5. Активное курение.
   6. Высокую степень обсемененности слизистой оболочки H. pylori.
   Учитывая разную степень выраженности указанных факторов в разных странах, невозможно экстраполировать данные по эффективности терапии на российскую популяцию.
   С целью изучения эффективности и безопасности тройной схемы эрадикации в России с нашим участием было проведено многоцентровое (Москва, Санкт-Петербург, Казань, Омск) открытое исследование. Все пациенты (105 человек) лечились по поводу верифицированного обострения язвенной болезни двенадцатиперстной кишки. Наличие хеликобактера подтверждалось уреазным тестом и гистологическим исследованием гастробиоптатов.
   Терапия проводилась в течение 7 дней по схеме:
   Ультоп (омепразол) 20 мг 2 раза в день +
   Фромилид (кларитромицин) 500 мг 2 раза в день + Хиконцил (амоксициллин) 1000 мг 2 раза в день

   Существенно, что после окончания 7-дневного эрадикационного курса антисекреторные средства не назначались. Лишь небольшая часть пациентов в течение 8-недельного периода наблюдения “по требованию” использовала невсасывающийся антацидный препарат “Рутацид”.
   На фоне проводимой терапии наблюдалась быстрая редукция клинической симптоматики (к 3-му дню исчезали основные диспепсические жалобы). Контрольная ФГДС выполнялась спустя 4–6 нед после окончания 7-дневной триплексной эрадикационной терапии. У всех больных была достигнута клинико-эндоскопическая ремиссия. Частота достижения эрадикации составила 81,9% (ITT) и 86,9% (PP).
   В России отмечаются более низкие показатели эффективности тройной (омепразол, кларитромицин, амоксициллин – ОКА) схемы, чем в большинстве европейских стран (рис. 1). Показатели эффективности эрадикации в нашей стране сопоставимы с результатами, полученными в Японии, США и некоторых других странах (рис. 2). Вероятно, это можно объяснить более высокой степенью обсемененности H. pylori в нашей стране, особенностями ферментной системы печени (CYP3A4 цитохрома Р-450), иммуногенетическими предпосылками со стороны макроорганизма, мутацией микроорганизма.
   Сегодня можно констатировать факт, что наращивание доз и количества используемых антимикробных препаратов не приводит к достижению 100% результата. Таким образом, необходима альтернативная стратегия для контроля над инфекцией. Предшествующий опыт по контролю других инфекций, исследования, проведенные на кафедре терапии и клинической фармакологии СПб. МАПО, позволяют считать, что основой такой альтернативной стратегии может стать иммунокорригирующая и пробиотическая терапия, меняющая реактивность макроорганизма и эндоэкологию человека.
   Приведенные данные позволяют утверждать, что на сегодняшний день одной из наиболее эффективных эрадикационных схем в нашей стране является 7-дневная терапия, включающая ИПП, амоксициллин и кларитромицин. В то же время анализ эволюции подходов к эрадикации H.рylory делает актуальным поиск новых стратегий воздействия на микроорганизм, учитывающих состояние макроорганизма, его иммунную реактивность, а также эндоэкологические характеристики.   

Литература
1. Исаков В.А., Домарадский И.В. Хеликобактериоз. М.: ИД Медпрактика-М, 2003; 412 с.
2. Бондаренко О.Ю., Коган Е.А., Склянская О.А. и др. Пролиферативная активность эпителиоцитов желудка при хроническом Helicobacter pylori-ассоциированном гастрите. Росс. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. т.XIII, №5. Приложение №21. С. 22.
3. Malfertheiner P, Megraud F, O'Morain C et al. Current concepts in the management of Helicobacter pylori infection the Maastricht 2-2000 consensus report Aliment Pharmacol Ther 2002; 16: 167–80.
4. Schmid CH, Whiting G, Cory D et al. Omeprazole plus antibiotics in the eradication of Helicobacter pylori infection: a meta-regression analysis of randomized, controlled trials. Am J Ther 1999 Jan; 6 (1): 25–36.
5. Vallve M, Vergara M, Gisbert JP, Calvet X. Single vs. double dose of a proton pump inhibitor in triple therapy for Helicobacter pylori eradication: a meta-analysis. Aliment Pharmacol Ther 2002 Jun; 16 (6): 1149–56.
6. Meyer JM, Silliman NP, Wang W et al. Risk factors for Helicobacter pylori resistance in the United States: the surveillance of H. pylori antimicrobial resistance partnership (SHARP) study, 1993–1999. Ann Intern Med 2002 Jan 1; 136 (1): 13–24.
7. Кудрявцева Л.В. Состояние антибиотикорезистентности Helicobacter pylori в России. Эксперим. и клин. гастроэнтерол. 2003; 3: 7.
8. The European Helicobacter pylori Study Group (1997) Current European concepts in the management of Helicobacter pylori infection: The Maastricht Consensus Report. Gut, 41: 8–13.
9. Рекомендации по лечению инфекции H. pylori Российской группы по изучению H. pylori. Педиатрия. 2002; 2. Приложение. С. 8.
10. Gisbert JP, Gonzalez L, Calvet X, Garcia and al. Proton pump inhibitor, clarithromycin and either amoxycillin or nitroimidazole: a meta-analysis of eradication of Helicobacter pylori. Aliment Pharmacol Ther 2000 Oct; 14 (10): 1319–28.
10. Qasim A, O'Morain CA. Treatment of Helicobacter pylori infection and factors influencing eradication.. Aliment Pharmacol Ther 2002; 16 (suppl. 1): 24–30.
11. Dore MP, Leandro G, Realdi G, Sepulveda AR, Graham DY. Effect of pretreatment antibiotic resistance to metronidazole and clarithromycin on outcome of Helicobacter pylori therapy: a meta-analytical approach. Dig Dis Sci 2000; 45: 68–76.
12. Peter JJenks Causes of failure of eradication of Helicobacter pylori. BMJ 2002; 325: 3–4 (6 July).



В начало
/media/gastro/04_02/7.shtml :: Wednesday, 29-Dec-2004 22:58:09 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster