Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ- ПРИЛОЖЕНИЕ К CONSILIUM MEDICUM  
Том 07/N 1/2005 БОЛЕЗНИ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОГО ТРАКТА

Ремикейд – новый этап в лечении воспалительных заболеваний кишечника


О.С.Шифрин

Клиника пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии ММА им. И.М.Сеченова (дир.– акад. РАМН проф. В.Т.Ивашкин)

Болезнь Крона и неспецифический язвенный колит – воспалительные заболевания кишечника (ВЗК) рецидивирующего характера, этиология которых пока неизвестна [1]. Вместе с тем при данных заболеваниях четко прослеживается неспособность иммунной системы, ассоциированной со слизистой оболочкой кишки, контролировать воспалительный процесс. В основе воспалительных заболеваний кишечника, очевидно, лежит повреждение иммунных механизмов, однако причинные факторы этой “иммунной поломки” не установлены. Важнейшую роль в генезе иммунного воспаления при данных заболеваниях играют цитокины – низкомолекулярные вещества белковой природы, регулирующие разнообразные аспекты межклеточных взаимодействий.
    Цитокины вырабатываются разнообразными видами клеток: макрофагами, лимфоцитами, нейтрофилами, эпителиальными клетками. Воспалительный процесс, ассоциированный с ВЗК, приводит к нарушению нормального равновесия этих биологически активных веществ, что во многом определяет особенности течения заболеваний. В свою очередь по влиянию на процесс воспаления цитокины условно можно подразделить на провоспалительные и противовоспалительные [2].
    Воспалительный процесс как при язвенном колите, так и при болезни Крона сопровождается повышением уровня цитокинов макрофагального происхождения (интерлейкины – ИЛ-1, -12, фактор некроза опухоли – ФНО-a). Причем последний цитокин играет решающую роль в генезе воспалительных реакций при ВЗК [3]. Так, при болезни Крона характерные гранулемы Пирогова–Лангханса формируются при обязательном участии фактора некроза опухолей. ФНО-a существует в 2 формах: растворимой в сыворотке и фиксированной на биологических мембранах. Нормальная физиологическая роль данного цитокина велика и многообразна: он не только устраняет опухолевые и инфицированные клетки, участвует в регуляции процессов апоптоза, но и необходим для нормального роста и созревания клеточной ткани. Авторы многочисленных исследований подчеркивают важнейшую роль данного цитокина в каскаде воспалительных реакций при болезни Крона и язвенном колите.
   Закономерным следствием данного научного подхода явилась разработка нового класса антител, направленных против фактора некроза опухолей и патофизиологической составляющей их действия.
   Химерические моноклональные антитела к фактору некроза опухоли – первый препарат биологического происхождения, доказавший свою эффективность при ВЗК в ходе рандомизированных контролируемых исследований (высший уровень доказательности А). В отличие от других противовоспалительных препаратов (кортикостероиды, аминосалицилаты), воздействующих на многие составляющие воспалительного каскада, моноклональные антитела к фактору некроза опухолей селективно ингибируют важнейший фактор специфического воспаления – туморнекротизирующий фактор, что в свою очередь вызывает активацию системы комплемента и через механизм антителозависимой цитотоксичности приводит к лизису клеток воспаления. Имеются данные, что опоследовательно моноклональные антитела к фактору некроза опухолей влияют и на некоторые другие цитокины (ИЛ-2).
    Препарат "Ремикейд" представляет собой химерные IgGl-моноклональные антитела, состоящие на 75% из человеческого белка и на 25% из мышиного. Человеческий фрагмент молекулы определяет эффекторное воздействие препарата. Однако эффекторные функции препарата могут реализоваться лишь при удовлетворительном связывании моноклональных антител с фактором некроза опухоли. Подобную конъюгацию обеспечивает белок мышиного происхождения, содержащийся в препарате.
   Ремикейд вырабатывается на основе непрерывной проточной ферментации в культуре материнских клеток с последующей очисткой при помощи методов аффинной, ионообменной и гель-фильтрационной хроматографии. В процессе производства особое внимание уделяется мерам по инактивации и элиминации вирусов. Препарат представляет собой стерильный белый лиофилизированный порошок для внутривенного применения. В каждой ампуле содержится 100 мг ремикейда, 500 мг сахарозы, полисорбиат и фосфат натрия (при отсутствии каких-либо консервантов). Лицензированный к применению в Европе в 1999 г., ремикейд очень быстро вошел в клинические схемы лечения среднетяжелых и тяжелых форм болезни Крона, революционно изменив возможности врача-интерниста. После первой пациенки ( девочки 12 лет) с тяжелой стероидорезистентной формой болезни Крона, успешно пролеченной ремикейдом, клинический опыт применения препарата базируется на использовании у тысяч больных, результатах проведения многочисленных контролированных исследований. Все многочисленные клинические ситуации, требующие назначения ремикейда при лечении болезни Крона, можно разделить на 2 большие группы: купирование обострения и индукцию ремиссии; поддержание ремиссии.
    При решении первой группы задач клиницист при назначении ремикейда решает также вопросы уменьшения дозы назначенных ранее стероидов или их полной отмены, а также лечения фистулообразующей формы болезни Крона (заживление свищей). Кроме того, обоснованным показанием к назначению препарата является улучшение состояния питания у лиц с дистрофией на фоне высокой активности заболевания. Не только высокая, но и умеренная активность заболевания (при рефрактерности к традиционным лечебным средствам) является показанием к назначению препарата. Эффективность ремикейда в плане индуцирования ремиссии была оценена в большом плацебо-контролируемом рандомизированном исследовании, проведенном в 18 клиниках Европы и Северной Америки [4]. У 108 больных с тяжелым и среднетяжелым течением заболевания, включенных в исследование, лечение стероидами (60% больных), препаратами 5-аминосалициловой кислоты (60% больных) и 6-меркаптопурином/азатиоприном (37% больных) оказалось не эффективным. В ходе проведения разрешалось одновременное применение данных препаратов исследования в стабильных дозах. Из исследования были исключены пациенты с кишечными стенозами, свищами, а также перенесшие колэктомию. Авторы продемонстрировали, что на фоне применения ремикейда в дозе 5 мг/кг клиническая ремиссия развилась у 48% больных (плацебо – у 4%). Наряду с клиническим улучшением у многих больных наблюдали положительную эндоскопическую динамику изменений слизистой оболочки кишечника.

Показания к терапии ремикейдом

Индукционная терапия

Поддерживающая терапия

утвержденные

потенциальные

утвержденные

• Болезнь Крона умеренной и высокой степени активности с рефрактерностью к традиционным методам лечения(определяется выраженностью симптомов заболевания и/или неэффективностью стандартной терапии с использованием кортикостероидов
, азатиоприна,
6-меркаптопурина и метотрексата)
• Фистулообразующая форма болезни Крона
с наличием дренирующих перианальных и
кишечно-кожных свищей

• Высокая активность болезни Крона
(возможное сочетание с фистулообразующей
формой заболевания) при эффективности
традиционной терапии у больных,
находящихся в стационаре, при
необходимости быстрого достижения
улучшения либо при наличии тяжелых
клинических проявлений.
• Непрерывнорецедивирующая форма
болезни Крона, требующая длительного
применения кортикостероидов.
• Внекишечные проявления болезни Крона
• Неспецифический язвенный колит активного
течения, рефрактерный к традиционной терапии
(в том числе и к терапии кортикостероидами)

• Болезнь Крона высокой активности и
фистулообразующая форма заболевания
с эффективностью индукционной терапии
ремикейдом и неэфективностью
поддерживающей терапии одним или
более иммунодепрессантами
• Стероидозависимая болезнь Крона
при невозможности снижения дозы
кортикостероидов на фоне терапии
одним или более иммунодепрессантами

 

Алгоритм проведения инфузии ремикейда при болезни Крона

 


   Сходные данные о положительном влиянии внутривенного введения ремикейда на клиническую картину при болезни Крона отмечают Hаnаuег и соавт. [5] – у 57% больных было отмечено клиническое улучшение.
   Рrеsеnt и соавт. [6] изучали влияние ремикейда на течение фистулообразующей формы болезни Крона. На фоне введения препарата у половины больных отмечено заживление перианальных и кишечно-кожных фистул, введение же плацебо сопровождалось положительной динамикой только у 13% пациентов. Важно отметить, что на фоне использования препарата уменьшается клиническая выраженность внекишечных проявлений гангренозной пиодермии, анкилозирующего спондилоартрита и сакроилеита, стоматита.
   Плацебо-контролируемые исследования демонстрируют эффективность применения ремикейда у больных с тяжелым стероидорезистентным язвенным колитом. В настоящее время в странах Европейского Союза проводится процедура утверждения язвенного колита как показания к назначению ремикейда.
   Важным аспектом применения ремикейда при болезни Крона является его способность поддерживать клиническую ремиссию. Паралельно с этим может решаться задача по отмене препаратов с невысокой степенью эффективности в плане профилактики развития обострений (месалазин, сульфасалазин и т. д.). Кроме того, длительное применение ремикейда позволяет уменьшить дозу кортикостероидов, получаемых больными, при непрерывнорецидивирующем течении заболевания, а также уменьшить риск необходимости хирургического лечения. Весьма эффективна поддерживающая терапия ремикейдом при фистулообразующей форме болезни Крона. Основой современных подходов к поддерживающей терапии ремикейдом послужили результаты рандомизированных исследований, т.е. эффективность подобного поддерживающего лечения подтверждена с позиций доказательной медицины. Rutgreets и соавт. [7] продемонстрировали хороший эффект поддерживающей терапии препаратом при его регулярном введении в дозе 10 мг/кг каждые 8 нед. Аналогичный вывод о высокой эффективности поддерживающей терапии ремикейдом делают и Hanauer и соавт. [5]. Регулярное применение ремикейда позволяло пациентам отказаться от применения кортикостероидов (стероидосберегающий эффект). В третьем контролированном исследовании Sands и cоавт. [7] изучали влияние препарата на течение фистулообразующей формы болезни Крона. Авторами продемонстрирована высокая эффективность ремикейда по улучшению состояния и полному заживлению кишечных свищей. Особенно высокий эффект отмечен при повторных и многократных введениях ремикейда. Наиболее оптимальной при назначении в период обострения заболевания следует признать дозу 5 мг/кг. Подобная же доза в большинстве случаев эффективна и для поддержания ремиссии.
   Утвержденные и потенциальные показания к назначению ремикейда при воспалительных заболеваниях кишечника представлены в таблице [7].
   Наиболее оптимальная доза ремикейда для индукции ремиссии при активной болезни Крона и язвенном колите – 5 мг/кг, эта же доза применима и для поддержания клинической ремиссии при болезни Крона. При недостаточном клиническом эффекте (малая регрессия симптомов заболевания и непродолжительное действие) целесообразно увеличение дозы или уменьшение интервалов времени между введением препарата. Внутривенное введение ремикейда требует определенного технического обеспечения (наличие инфузионного насоса и инфузионного набора с фильтрами с низкой белковосвязывающей способностью).
   Для большинства больных оптимальным следует признать периодичность введения ремикейда каждые 8 нед. Это положение подтверждают данные исследований, показывающие, что препарат, введенный в дозе 5 мг/кг, сохраняется в организме в терапевтической концентрации в течение этого срока, а при дозе в 10 мг/кг – 12 нед. В тех же случаях, когда клинический эффект недостаточен, необходимо уменьшить интервал между введениями до 6 нед или увеличить вводимую дозу до 10 мг/кг [8]. При длительной поддерживающей терапии ремикейдом эффективность лечения может быть увеличена сопутствующим назначением иммунодепрессантов. Так, применение азатиоприна или 6-меркаптопурина увеличивало продолжительность ремиссии у больных, получавших ремикейд, в течение 30 мес. Вероятно, что помимо синергизма иммунодепрессанты снижают иммуногенность и образование антител к химерным антителам.
    У больных с перианальными поражениями при проведении хирургических вмешательств (фистулотомия, вскрытие абсцессов и т. д.) назначение ремикейда не увеличивало частоты инфекционных осложнений. В то же время при наличии серьезных очагов инфекции (абсцессы брюшной полости, сепсис, туберкулез, пневмония) из-за опасности усиления инфекционного процесса ремикейд назначать не следует. Особенно важно перед решением о назначении ремикейда исключить возможность наличия у пациентов скрытого туберкулеза, угрожающего обострением при назначении препарата. При положительном туберкулиновом тесте следует проводить рентгенологическое исследование органов грудной клетки. Даже при отсутствии значимых рентгенологических изменений в случае положительного кожного туберкулинового теста до начала использования ремикейда следует проводить лечение латентного туберкулеза.
   Инфузионные реакции, непосредственно связанные с введением препарата (головная боль, лихорадка, уртикарная сыпь), отмечены у 22% больных [7]. Реакции по типу гиперчувствительности появляются через 3–12 дней после повторных введений ремикейда и проявляются миалгиями, кожными высыпаниями, артралгиями. Премедикация кортикостероидами, антигистаминными препаратами уменьшает частоту подобных состояний (см. схему) [7]. В редких случаях возникновения на фоне лечения препаратом тяжелых состояний, угрожающих жизни (например, острого респираторного дистресс-синдрома), продолжение терапии ремикейдом не показано. В педиатрической клинике ремикейд демонстрирует схожую эффективность и спектр показаний к его применению в целом совпадает.
    Резюмируя сказанное, следует подчеркнуть , что применение в лечении ВЗК ремикейда способно качественно повысить эффективность усилий врача-интерниста, обепечив успех индукционной и поддерживающей терапии в случаях заболеваний, резистентных к другим лекарственным препаратам.   

Литература
1. Краткое руководство по гастроэнтерологии. Под редакцией В. Т. Ивашкина, Ф. И. Комарова, С. И. Рапопорта М.: М-Вести, 2001.
2. Гвидо Адлер. Болезнь Крона и язвенный колит М.: ГЭОТАР-мед., 2001.
3. Vаn Dеvеntег S. J. Н. Tumor neсrоsis fаctог and Crohn’s disease . Gut 1997; 40(4): 443–8.
4. Tаrgаn SR, Hаnаuer SB, van Deventer SJ et al. A short-term study of chimeric monoclonal antibody cA2 to tumor necrosis factor alpha for Crohn Disease cA2 Study Group. N Engl J Med 1997;337: 1039–45.
5. Hanauer SB, Feagan BG, Lichtenstein GR et al. Maintenance infliximab for Crohn`s disease: The ACCENT I randomized trial. Lancet 2002;359:1541–9.
6. Present DH, Rutgeerts P, Targan S et al. Infliximab for the treatment of fistulas in patients with Crohn’s disease. N Engl J Med 1999; 340: 1398–405.
7. Sanborn WJ, Hanauer SB. Infliximab in the treatment of Crohn`s Disease
User`s Guide for Clinicians Am J Gastroenterol. 2002;97:2962–72.
8. Rutgeerts P, Mayer L, Schreiber S et al. Infiximab (Remicade) maintenance treatment strategy is superior to episodic treatment in patients with Crohn`s disease. Am J Gastroenterol. 2001; 96: S302–3.



В начало
/media/gastro/05_01/13.shtml :: Wednesday, 26-Oct-2005 20:58:49 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster