Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ- ПРИЛОЖЕНИЕ К CONSILIUM MEDICUM  
Том 07/N 1/2005 БОЛЕЗНИ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОГО ТРАКТА

Гастропатии, вызванные нестероидными противовоспалительными препаратами:патогенез, профилактика и лечение


В.Н.Дроздов

ЦНИИ гастроэнтерологии, Москва

Гастропатия признана одним из самым распространенных серьезных осложнений терапии нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП). Практически в 100% случаев прием НПВП приводит к развитию острого гастрита через неделю после начала лечения.
   Термин "НПВП-гастропатии" был предложен в 1986 г. для того, чтобы отличить специфическое поражение слизистой оболочки желудка, возникающее при длительном употреблении НПВП, от классической язвенной болезни. НПВП-гастропатия может проявляться не только диспепсией и болевыми симптомами, но и скрытыми, потенциально смертельными явлениями – перфорациями, язвами, кровотечениями. В отличие от классической язвенной болезни НПВП-гастропатия чаще поражает не двенадцатиперстную кишку, а верхний отдел желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и обычно развивается у пожилых, а не у молодых больных. При гастроскопии выявляются эритемы, диффузные эрозии и микрокровотечения, а также кратерообразные язвы.
   Хотя абсолютная частота тяжелых осложнений язвенного поражения желудка и двенадцатиперстной кишки (перфорация, кровотечение) на фоне приема "стандартных" НПВП невысока (0,1–4% на пациента/год), они представляют серьезную медико-социальную проблему из-за широкого применения НПВП в клинической практике. Следует особо подчеркнуть отсутствие четкой связи между клиническими проявлениями, эндоскопически выявляемых язв и тяжелыми осложнениями. Более того, создается впечатление, что у больных без клинических проявлений язвенное поражение желудка при эндоскопии обнаруживается с той же частотой или даже чаще, чем у больных с этими эффектами. Поэтому при выборе НПВП врач в большей степени должен обращать внимание не только на жалобы пациентов, но и на факторы риска тяжелых осложнений.
   Данные последних исследований показывают, что эрозивно-язвенное поражение верхних отделов ЖКТ отмечается, по различным источникам, у 20–40% пациентов, регулярно принимающих НПВП. Однократный или длительный прием НПВП в 12–30% случаев приводит к развитию язвы желудка и в 2–19% случаев – язвы двенадцатиперстной кишки. В пожилом возрасте увеличивается частота развития язв двенадцатиперстной кишки у 30% больных, принимающих НПВП.
   Даже прием небольших профилактических доз аспирина (при ишемической болезни сердца – ИБС) значительно увеличивает число язвенных кровотечений. Так, в Великобритании число кровотечений у больных ИБС, принимающих профилактические дозы аспирина, составляет около 3500 случаев в год.
   В целом осложнения НПВП-индуцированных гастропатий – кровотечения, перфорация язв и их сочетание, по данным американских исследователей, составляют около 70 000 случаев в год, причем примерно каждый десятый с развившимся подобным осложнением погибает.
   Широкое применение НПВП (в том числе и в качестве препаратов безрецептурного отпуска), с одной стороны, и необходимость их длительного или постоянного приема – с другой, обусловливают распространение НПВП-гастропатии. Например, для больных ревматоидным артритом, длительно принимающих НПВП, риск госпитализации или смерти из-за гастроэнтерологических проблем оценивается как 1,3–1,6% в год, что позволяет рассматривать желудочно-кишечные осложнения как одну из частых причин смерти при этом заболевании. Эрозивно-язвенные поражения желудка и двенадцатиперстной кишки (сопровождающиеся диспепсией или бессимптомные) обнаруживаются при эндоскопическом исследовании практически у 40% больных, длительно принимающих НПВП. По данным А.Е.Каратеева, В.А.Насоновой (2000 г.), частота выявления эрозивно-язвенных изменений у больных, наблюдавшихся в клинике Института ревматологии РАМН и принимавших НПВП на момент проведения гастроскопии, составила 33,8%. Безусловно, серьезные осложнения, связанные с поражением гастродуоденальной слизистой оболочки, встречаются значительно реже. Прием НПВП в 2,7 раза увеличивает риск возникновения серьезного гастроэнтерологического осложнения, которое является причиной госпитализации в стационар. По данным M.Langman и соавт. (1994 г.), НПВП и аспирин увеличивают риск язвенного кровотечения в 3,5 и 3,1 раза соответственно.

Алгоритм назначения НПВП и контроля за их применением с целью предупреждения осложнений лечения и раннего их выявления


   Клиническая картина при НПВП-индуцированных гастропатиях характеризуется дисбалансом между симптоматикой и выраженностью эндоскопических изменений. Так, у ряда пациентов, отмечающих боли или чувство тяжести в эпигастральной области, тошноту, иногда рвоту, изжогу и другие диспепсические расстройства, при эндоскопическом исследовании выявляются минимальные изменения слизистой оболочки. Напротив, при наличии множественных эрозий и язв желудка и луковицы двенадцатиперстной кишки часто НПВП-гастропатии протекают бессимптомно, в связи с чем возникает риск развития таких серьезных осложнений, как кровотечение и перфорация, нередко ведущих к летальному исходу. У любого пациента, принимающего НПВП, могут развиться гастродуоденальные осложнения. Наличие жалоб со стороны ЖКТ не всегда позволяет говорить о развитии эрозивно-язвенных изменений слизистой оболочки. Примерно у 30–40% больных, получающих длительную (более 6 нед) терапию НПВП, отмечаются симптомы диспепсии, которые не коррелируют с данными, полученными при эндоскопическом обследовании: до 40% больных с эрозивно-язвенными изменениями слизистой оболочки верхних отделов ЖКТ не предъявляют жалоб и, наоборот, до 50% пациентов с диспепсией имеют нормальную слизистую оболочку.
   Основной механизм развития язв желудка и двенадцатиперстной кишки связан с блокированием синтеза простагландинов (ПГ) НПВП. Снижение синтеза ПГ приводит к уменьшению синтеза слизи и бикарбонатов, являющихся основным защитным барьером слизистой оболочки желудка от агрессивных факторов желудочного сока. По нашим данным, при приеме НПВП снижается уровень простациклина и оксида азота, что неблагоприятно сказывается на кровообращении в подслизистой ЖКТ и создает дополнительный риск повреждения слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки. Изменение баланса защитных и агрессивных сред желудка приводит к формированию язв и развитию осложнений: кровотечений, перфорации, пенетрации.
   Фактором риска является сочетанное применение НПВП и глюкокортикостероидов (ГКС). Риск развития эрозивно-язвенных поражений ЖКТ у таких больных возрастает в 10 раз. Увеличение риска развития осложнений можно объяснить системным действием ГКС: блокируя фермент фосфолипазу А2, они тормозят высвобождение арахидоновой кислоты из фосфолипидов клеточных мембран, что ведет к уменьшению образования ПГ.
   Наряду с основными существует ряд сопутствующих факторов риска. Например, отмечено нарастание частоты желудочных кровотечений у пациентов, принимающих НПВП в сочетании с ингибиторами обратного захвата серотонина и, вероятно, ингибиторами кальциевых каналов.
   Риск гастроэнтерологических побочных эффектов в определенной степени зависит от типа НПВП. Препараты, в одинаковой степени ингибирующие ЦОГ-1 и ЦОГ-2, более селективные в отношении ЦОГ-2, чем ЦОГ-1, и особенно специфические ингибиторы ЦОГ-2 реже вызывают поражение ЖКТ, включая тяжелые осложнения, чем другие НПВП. Однако необходимо помнить, что прием селективных ингибиторов ЦОГ-2 только уменьшает, а не исключает риск НПВП-гастропатий. В то же время селективные ингибиторы ЦОГ-2 не уменьшают риск НПВП-энтеропатии и имеют неблагоприятное влияние на сердечно-сосудистую систему.
   Негативное влияние "стандартных" НПВП на функцию почек и систему кровообращения также характерно для лиц пожилого и старческого возраста, особенно страдающих заболеваниями сердечно-сосудистой системы и почек. В целом эти осложнения встречаются примерно у 1–5% пациентов и нередко требуют стационарного лечения. Риск обострения застойной сердечной недостаточности (ЗСН) у лиц, принимающих НПВП, в 10 раз выше, чем у не принимающих эти препараты. Прием НПВП удваивает риск госпитализаций, связанных с обострением ЗСН. В целом риск декомпенсации кровообращения у пожилых пациентов со "скрытой" ЗСН на фоне недавнего приема НПВП примерно такой же, как и тяжелых желудочно-кишечных осложнений.
   Механизм развития язвенно-эрозивного поражения слизистой оболочки ЖКТ, возникающего на фоне приема НПВП, до конца не изучен. Препараты этой группы обладают способностью в кислой желудочной среде непосредственно проникать в клетки слизистой оболочки, нарушая слизисто-бикарбонатный барьер и вызывая обратную диффузию ионов водорода, и оказывать таким образом прямое, “контактное” повреждающее действие на клетки покровного эпителия. В этом плане особую опасность представляют так называемые кислые НПВП. Одним из основных моментов в патогенезе контактного действия НПВП может являться блокирование ферментных систем митохондрий эпителиоцитов, вызывающее нарушение процессов окислительного фосфорилирования и приводящее к развитию каскада некробиотических процессов в клетках. Это проявляется снижением устойчивости клеток слизистой оболочки к повреждающему действию кислоты и пепсина, и уменьшению их регенераторного потенциала.
   Имеют также значение и индивидуальные фармакодинамические особенности НПВП. Различные лекарственные средства из этой группы оказывают различное действие на соотношение активности изоферментов ЦОГ. На фоне применения препаратов, в большей степени блокирующих ЦОГ-1, таких как пироксикам и индометацин, гастропатии развиваются достоверно чаще, чем при использовании препаратов, более избирательно блокирующих ЦОГ-2 и в меньшей степени ЦОГ-1, таких как вольтарен и ибупрофен.
   Существует несколько факторов, которые увеличивают риск развития желудочных язв и их осложнений при назначении НПВП. К ним относятся: возраст старше 65 лет; язвенная болезнь в анамнезе; большие дозы и/или одновременный прием нескольких НПВП; сопутствующая терапия ГКС; продолжительность терапии; наличие заболевания, требующего длительного приема НПВП; женский пол; курение; прием алкоголя; наличие H. pylori.
   Женский пол является одним из факторов риска, так как была обнаружена повышенная чувствительность женщин к НПВП. Высокий риск развития осложнений у женщин может быть также связан с увеличенным, но не всегда оправданным употреблением НПВП (головные боли, предменструальный синдром и т.д.).
   Наличие всех факторов риска значительно повышает частоту развития серьезных явлений НПВП-гастропатии. В числе прочих факторов риска повышенной "токсичности" лекарственных препаратов этой группы называют их прием в высоких дозах или прием нескольких НПВП, прием НПВП вместе с кортикостероидами, ацетилсалициловой кислотой или варфарином. Доза и продолжительность приема НПВП являются одними из определяющих факторов риска развития гастродуоденальных язв и их осложнений. Высокий риск возникновения язвы отмечается при продолжительной терапии, но максимален в первый месяц приема препарата. Снижение риска в дальнейшем объясняется, по-видимому, адаптационными механизмами, благодаря которым гастродуоденальная слизистая оболочка приобретает способность противостоять повреждающему действию НПВП.
   Особенно высока частота тяжелых осложнений со стороны ЖКТ, достигающая 9% в течение 6 мес приема препаратов у пациентов с несколькими факторами риска.
   Роль инфекции H. pylori как фактора риска НПВП-индуцированного поражения ЖКТ неоднозначна и требует дальнейшего уточнения. H. pylori обнаруживаются у большей части больных с НПВП-индуцированными гастропатиями, однако отрицательное влияние их и НПВП на слизистую оболочку желудка не может рассматриваться как синергическое. Вопрос о необходимости проведения классической эрадикационной терапии у больных с "лекарственными" язвами остается открытым.
   Классическое исследование F. Chan и соавт. показало, что антигеликобактерная терапия способна снизить риск развития НПВП-индуцированных гастропатий. Представленные авторами данные впоследствии подверглись критике (в частности, вопрос о правомерности включения в используемую схему препаратов висмута, оказывающих помимо антигеликобактерного действия существенный гастропротективный эффект), но они явились отправной точкой для проведения новых исследований в более жестких условиях. Таким представляется европейское исследование HELP NSAI, в котором дана оценка эффективности эрадикации H. pylori как метода предупреждения рецидива НПВП-индуцированных язв и эрозий ЖКТ. Было показано, что частота рецидивов язв и эрозий у больных после курса антигеликобактерной терапии оказалась не ниже при продолжении приема НПВП, чем у больных, получавших только базовое противоязвенное лечение (омепразол).
   Для лечения и профилактики НПВП-гастропатий применялись с различным эффектом практически все основные современные противоязвенные лекарственные средства (обволакивающие антацидные препараты, соли висмута, сукралфат, синтетические аналоги простагландинов, антисекреторные препараты). Принципиально важным представляется вопрос об эффективности полной отмены НПВП в отношении заживления развившихся на фоне приема этих препаратов эрозий и язв. В настоящее время имеются данные, что полная отмена НПВП не приводит к заживлению НПВП-индуцированных язв у большинства пациентов (около 60%). Частота заживления эрозий и язв в этой ситуации не превышает частоту заживления язв у больных язвенной болезнью, получающих в качестве лечения плацебо (около 40%). Однако также существует противоположное мнение, что полная отмена препаратов приводит к полному "излечению" НПВП-гастропатий. До сих пор остается нерешенным вопрос о целесообразности изменения формы принимаемого НПВП при выявлении у пациента язвенно-эрозивного поражения слизистой оболочки ЖКТ (переход на внутримышечное или энтеральное, в виде свечей, введение этих препаратов). Исходя из патогенеза НПВП-гастропатий, представляется, что существенной зависимости между способом приема препарата – перорально, внутримышечно или per rectum – и частотой развития язвенно-эрозивного поражения быть не должно. Прием НПВП после еды, с достаточным количеством жидкости, особенно при использовании капсулированных форм, значительно снижает вероятность контактного раздражающего действия этих лекарств. Основное же ульцерогенное действие НПВП определяется их системным действием, проявляющимся после всасывания в кровь. При этом нет существенной разницы, каким способом препарат поступил в организм пациента. Имеются сообщения о возможности развития язвенно-эрозивного поражения слизистой оболочки ЖКТ при парентеральном или энтеральном применении НПВП. Однако до сих пор во многих руководствах рекомендуется при выявлении этой патологии изменение приема НПВП как одно из важнейших терапевтических мероприятий. Представляется, что этот подход не лишен минусов. Так, период внутримышечного введения НПВП не может продолжаться долго и пациент после курса противоязвенного лечения вынужден будет снова вернуться к пероральному приему этих лекарств, т.е. вновь создадутся условия для развития гастропатии. При длительном использовании ректальных форм (что, кстати, создает пациенту ряд неудобств) может развиваться поражение слизистой оболочки толстого кишечника.
   Давно и широко используемые в гастроэнтерологической практике невсасывающиеся антацидные препараты (алмагель, фосфалюгель, гастал, маалокс, топаал, майсигель и др.) применяются и при НПВП-индуцированных гастропатиях и показали достаточную эффективность (64%) как лечебного средства. Однако неудобная схема приема (4 раза в сутки), одно из побочных действий – запоры (что особенно значимого для женщин среднего и пожилого возраста, часто страдающих запорами и составляющих значительный контингент больных ревматическими заболеваниями), нарушение всасывания НПВП и других лекарств, невозможность профилактического приема из-за развития при длительном непрерывном приеме остеопороза за счет связывания солей фосфора и появление интоксикации солями алюминия делают их использование как препаратов для монотерапии нецелесообразным.
   Сукралфат рекомендован для лечения и кратковременной профилактики НПВП-гастропатий. Сообщалось о его пленкообразующих, антипепсических и цитопротективных свойствах. Однако проведенные исследования показали его низкую эффективность, сопоставимую с эффектом плацебо. Частота возникновения язв желудка на фоне профилактического приема сукралфата у пациентов, получающих НПВП, практически равна частоте возникновения язв желудка у пациентов этой же группы, не получающих какой-либо профилактики (10–15%). К тому же, схема лечения этим препаратом требует его 3–4-кратного приема в течение суток и он, как и другие препараты алюминия, непригоден для длительного использования.
   Препараты коллоидного субцитрата и субгаллата висмута (де-нол, трибимол, бисмофальк, вентрисол) с успехом используются в лечении язвенной болезни. Помимо свойств вяжущего и пленкообразующего средства, они обладают бактерицидным эффектом в отношении Н. pylori. Но применение их для лечения НПВП-гастропатий в качестве монотерапии вряд ли будет оправдано, учитывая сомнительность роли кампилобактера в развитии этой патологии, высокую стоимость препаратов, большую вероятность развития интоксикации солями висмута при длительном приеме висмутсодержащих лекарств.
   Мизопростол (синтетический аналог ПГЕ) является в настоящее время одним из распространенных и широко применяемых препаратов для лечения и профилактики НПВП-гастропатий. Основное фармакологическое действие его связано с цитопротективным эффектом в отношении слизистой оболочки ЖКТ и с подавлением выработки соляной кислоты. Проведенные в последние годы расширенные многоцентровые исследования показали значительную эффективность (до 80%) этого лекарства. Его лечебный и профилактический эффект при язвенно-эрозивном поражении верхних отделов ЖКТ, связанном с приемом НПВП, сопоставим или, по некоторым данным, равен эффекту одного из наиболее мощных современных противоязвенных препаратов – омепразола. Учитывая его профилактическое действие, мизопростол предложен к использованию совместно с НПВП в составе комплексных препаратов (артротек).
   Однако и этот препарат не лишен ряда отрицательных качеств, ограничивающих его применение. В первую очередь это касается большого числа побочных эффектов, возникающих при использовании мизопростола – диареи, диспепсического синдрома, проявлений системной вазоплегии (снижение артериального давления, гиперемия лица, головные боли). Так, частота побочных эффектов при лечении этим препаратом (до 25%) значительно превосходит частоту побочных эффектов, отмеченных при использовании других противоязвенных препаратов, применяемых при НПВП-индуцированных гастропатиях (Н2-блокаторы и ингибиторы протонной помпы) – 10–12%. Немаловажным является также необходимость приема мизопростола 4 раза в сутки и его высокая стоимость. Этим определяется, возможно, весьма ограниченное применение этого несомненно эффективного препарата в широкой терапевтической практике. Авторы исследования, изучавшие длительное использование противоязвенных препаратов в Великобритании, отмечают, что, несмотря на широкое использование НПВП, из обследованных 60 тыс. больных мизопростол длительно принимали лишь 2 пациента.
   Антисекреторные препараты заняли в настоящее время центральное место в профилактике НПВП-гастропатий. Их объединяет способность подавлять выработку соляной кислоты и пепсина за счет влияния на париетальные и обкладочные клетки желудка. Тем самым они уменьшают повреждающее действие кислотно-пептического фактора – основного фактора "агрессии" в патогенезе язвенно-эрозивного поражения слизистой оболочки верхних отделов ЖКТ.
   К этой группе относятся Н2-блокаторы рецепторов гистамина (ранитидин, фамотидин, низатидин, роксатидин и др.) и блокаторы К-Na АТФазы – "протоновой помпы" (омепразол (гастрозол) лансопрозол, рабепрозол, эзомепразол и др.).
   Мощное подавление кислотно-пептического фактора сделало эти лекарства одним из основных средств для терапевтического лечения желудочно-кишечных кровотечений и профилактики кровотечений и перфораций язв. Эти свойства определили широкое использование антисекреторных препаратов для лечения и профилактики эрозивно-язвенного поражения верхних отделов ЖКТ при приеме НПВП.
   В двух контролируемых исследованиях по длительной профилатике и лечению НПВП-гастропатий убедительно доказаны преимущества ИПП. В исследовании ASTRONAUT (1998, n=535) отмечалось преимущество омепразола для профилактике НПВП-гастропатий по сравнению с ранитидином. Исследование OMNIUM (1998, n=935): подтвердило эффективность омепразола, отсутствие приемуществ мизопростола в предупреждении НПВП-гастропатии, при этом омепразол лучше переносился больными, лучше купировал диспепсию, и у больных, принимавших омепразол, не потребовалось его отмены из-за развития побочных явлений.
   Однако длительное применение препаратов, подавляющих секреторную активность желудка, вызывает ряд вопросов. Значительно ослабляя желудочную секрецию и повышая внутрижелудочное pН, они способны вызвать нарушение процессов пищеварения и потенциально вызывать атрофию слизистой желудка, что проявляется клинической картиной диспепсического синдрома. Длительное повышение рН, с одной стороны, значительно ослабляет барьер для патогенной и условно-патогенной флоры, попадающей в ЖКТ. Стойкое подавление желудочной секреции, с другой стороны, вызывает гипергастринемию, что чревато возникновением дис- и метопластических процессов в желудочном эпителии (на фоне хронического воспаления) вплоть до развития аденокарциномы.
   Однако хороший профилактический эффект, удобная схема лечебного и профилактического применения сделали препараты этих групп одними из самых перспективных для лечения и профилактики язвенно-эрозивного поражения верхних отделов ЖКТ, развившегося на фоне приема НПВП.
   Стратегия профилактики НПВП-гастропатий основана на наличии у больных факторов риска. При их наличии прием гастропротекторов обязателен. У больных без отсутствия факторов риска необходимо тщательно отслеживать симптомы диспепсии, при их появлении начинать прием гастропротекторов, не дожидаясь развития серьезных симптомов НПВП-гастропатии (рисунок).
   Лечение НПВП-гастропатии проводится по схемам, традиционно применяющимся для лечения язвенной болезни. Во-первых, применяемый НПВП отменяется; во-вторых, при наличии НР-инфекции проводится эрадикация; и в-третьих, назначаются традиционные антисекреторные препараты, например омепразол 20 мг 2 раза в день в течение 14–21 день. Эффективность лечения оценивают по динамике клинических симптомов, с обязательным подтверждением эндоскопическим исследованием.



В начало
/media/gastro/05_01/3.shtml :: Wednesday, 26-Oct-2005 20:58:53 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster