Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ- ПРИЛОЖЕНИЕ К CONSILIUM MEDICUM  
Том 07/N 2/2005 ЗАБОЛЕВАНИЯ ВЕРХНИХ ОТДЕЛОВ ЖКТ

Некоторые механизмы развития побочных эффектов антихеликобактерной терапии и пути их коррекции


Н.М.Хомерики, С.Г.Хомерики

Больница Пущинского научного центра РАН, Центральный НИИ гастроэнтерологии

Печень является основным органом, метаболизирующим большинство лекарственных препаратов, использующихся в клинической практике. Микросомальная система, связанная с системой гладкого эндоплазматического ретикулума, в гепатоцитах содержит большой набор ферментов, способных осуществить биотрансформацию любых химических соединений. Первая фаза биотрасформации заключается в активации окислительных ферментов, включая систему цитохрома Р-450. В результате этого происходит образование активных форм кислорода (АФК), таких как супероксид-анион, гидроксильный радикал и др., которые за счет своей высокой реакционной способности могут вызывать неферментное окисление как химических, так и органических субстратов. Образующиеся при этом окислительные метаболиты лекарственных средств часто имеют гепатотоксические свойства и могут вызывать лекарственные поражения печени.
   В этой фазе таится и другая потенциальная опасность, так как при избыточном образовании АФК окислению могут подвергаться не только инородные субстраты, но и структуры самого организма. Гидроксильный радикал, взаимодействуя с молекулами ненасыщенных липидов, образует липидные алкильные, гидропероксидные и алкосильные радикалы. В биологических системах постоянное образование липидных радикалов инициирует окисление новых молекул субстрата по типу цепной реакции, что ведет к нарушению структуры липидного слоя биологических мембран. Дезорганизация клеточных мембран в свою очередь приводит к нарушению их функциональных свойств: рецепторных, транспортных, ферментативных. В повреждении клеточных мембран могут играть важную роль не только первичные, но и вторичные продукты свободнорадикального окисления липидов, такие как малоновый диальдегид. Альдегидные группы при этом вступают в реакцию с аминогруппами белков и нуклеотидов с образованием прочных межмолекулярных связей, нарушающих нормальное функционирование молекул биополимеров. При усилении перекисного окисления липидов в гепатоцитах происходит подавление гликолиза, разобщение окислительного фосфорилирования, подавление синтеза белка и нуклеиновых кислот, инактивация микросомального цитохрома Р-450, подавление активности других мембранно-ассоциированных ферментов. АФК весьма токсичны и для коллагеновых волокон, способны разрушать свободные аминокислоты (цистеин и лизин). Такие изменения могут лежать в основе развития побочных эффектов лекарственной терапии.
   Вторая фаза печеночной биотрансформации лекарственных средств заключается в связывании токсичных метаболитов первой фазы с их последующим выведением из организма с мочой или желчью. Обезвреживание АФК осуществляется системой внутренних антиоксидантов с участием супероксиддисмутазы и каталазы. Обезвреживание липидных радикалов осуществляется путем взаимодействия с природным антиоксидантом a-токоферолом. Это соединение функционирует как “ловушка радикалов”, перехватывая неспаренный электрон у липидных радикалов с образованием феноксильного радикала самого a-токоферола, который значительно менее активен и быстро регенерирует либо с участием экзогенной аскорбиновой кислоты, либо в реакциях с эндогенным убихиноном Q10. Липидные радикалы могут связываться также с другим природным антиоксидантом – провитамином А (b-каротин), который, являясь полиненасыщенным соединением, легко окисляется по радикальному механизму.
   К природным антиоксидантам относятся также полифенолы растительного происхождения (флавоноиды) [1] и гидроксинафтохиноны животного происхождения (витамин K) [2]. Особенность их антиоксидантного действия заключается в том, что они могут инактивировать не только липидные радикалы, но и супероксид-анион. Эффективным механизмом защиты, препятствующим накоплению АФК, являются глутатионзависимые ферменты – глутатионпероксидазы и глутатион-S-трансферазы. Селенсодержащие глутатионпероксидазы катализируют реакцию восстановления глутатионом нестойких липидных гидропероксидов в стабильные соединения. Они также способны утилизировать перекись водорода и пероксинитриты [3].
   Следует отметить, что за 20 лет активного изучения H.pylori лечебные схемы уничтожения (эрадикации) этого микроорганизма претерпели существенные эволюционные изменения от монотерапии до схем, включающих три или четыре компонента. Один из них – базисный (препарат висмута или ингибитор протонной помпы) и два антибиотика. Эти изменения были связаны с проблемами повышения резистентности микроорганизма к часто используемым антибиотикам и уменьшения эффективности рекомендуемых схем лечения. В настоящее время показания к антихеликобактерной терапии и рекомендации по ее проведению регламентируются Маастрихтскими соглашениями 1997 и 2000 гг. В третьем пересмотре этих соглашений, обсуждаемом в настоящее время, предлагается использование новых антибиотиков и увеличение продолжительности курса лечения. В работах зарубежных авторов приводятся данные об успешном использовании моксифлоксацина [4], левофлоксацина [5], рифабутина [6] в лечении хеликобактериоза после безуспешного применения стандартных схем с кларитромицином и метронидазолом. Тройная терапия на основе левофлоксацина (в комбинации с амоксициллином и эзомепразолом) рекомендуется в течение 10–14 дней. Основными требованиями, предъявляемыми к схемам антихеликобактерной терапии, остаются высокая эрадикационная эффективность (не менее 80%) и хорошая переносимость с отсутствием или слабой выраженностью побочных действий.
   Однако почти все препараты, использующиеся в настоящее время в курсах антихеликобактерной терапии, обладают в той или иной степени выраженной способностью к активации печеночных систем детоксикации и включены в список лекарственных средств, которые следует с осторожностью применять у пациентов с заболеваниями печени [7]. Необходимость комплексного приема различных лекарственных препаратов значительно потенцирует их гепатотоксические эффекты.
   Анализ данных о частоте и выраженности побочного действия часто используемых схем весьма противоречив. По различным данным, побочные эффекты при лечении схемами тройной терапии наблюдаются с частотой от 19,8 до 38,3% случаев [8]. Схема “рабепразол–кларитромицин–амоксициллин” сопровождается побочными действиями у 35% пациентов независимо от длительности терапии [9], а 7-дневный курс “эзомепразол–амоксициллин–кларитромицин” или “омепразол–амоксициллин–кларитромицин” приводил к развитию побочных явлений у 58,5 и 54,5% пациентов соответственно [10]. Квадротерапия с использованием висмута и таких антибиотиков, как тетрациклин и метронидазол, рекомендуется как резервная схема с учетом более выраженных побочных эффектов. При ее использовании в рандомизированном исследовании, проведенном в Италии, побочные эффекты наблюдались у 47% пациентов [11].
   Спектр наиболее часто встречаемых побочных действий весьма широк: общая слабость, тошнота, изменение вкуса, вздутие, урчание в животе, диарея, зуд в заднем проходе и влагалище, аллергическая сыпь. Как правило, возникновение этих симптомов связывается с применением антибиотиков без детализации причинно-следственных связей и механизмов их возникновения. Считается, что диарея чаще развивается при лечении кларитромицином, аллергические реакции связывают с амоксициллином, тошноту и головную боль – с метронидазолом и тетрациклином.
   Активное участие печени в метаболизме фармацевтических препаратов позволяет предположить ведущую роль субклинических форм поражения этого органа в развитии побочных действий лекарств при интенсивной и разнообразной лекарственной нагрузке в ходе антихеликобактерной терапии. Рассмотрим подробнее наиболее часто используемые компоненты антихеликобактерной терапии.
   Как известно, все используемые в клинической практике ингибиторы протонного насоса являются бензимидазолами и метаболизируются в печени с участием изоформ цитохрома Р-450, что сопровождается выраженной активацией окислительного метаболизма в гепатоцитах. Основным ферментом, осуществляющим метаболизм омепразола, является CYP2C19. При этом образуется 6 фармакологически неактивных метаболитов, которые выводятся почками (70%) и желчью (30%). Из побочных эффектов омепразола наиболее часто наблюдается головная боль, тошнота, боли в животе, редко аллергические реакции слабость, в отдельных случаях – артралгии, нарушение зрения и др. Со стороны печени – повышение активности трансаминаз печени. У пациентов, перенесших заболевание печени, возможно развитие гепатита с желтухой и нарушением функции печени.
   Другой компонент антихеликобактерной терапии – кларитромицин, также подвергается биотрансформации в печени с образованием 8 метаболитов, выводимых из организма через почки с мочой (40%) и желчью (60%). В метаболизме этого антибиотика задействован другой изофермент – CYP3A4. Различие путей метаболизма омепразола и кларитромицина на уровне изоферментов цитохрома Р-450 приводит к их синергетическому функциональному взаимодействию, что является важным моментом в лечении хеликобактерной инфекции. Побочными эффектами кларитромицина являются тошнота, диарея, стоматит, глоссит, кандидоз с развитием зуда во влагалище и заднем проходе, увеличение активности ферментов печени и холестатический гепатит.
   Амоксициллин является наиболее популярным антибиотиком в схемах антихеликобактерной терапии, так как резистентность H. pylori к нему развивается чрезвычайно редко. Этот препарат хорошо всасывается при приеме внутрь и выводится с мочой преимущественно в неизмененном виде. Вместе с тем амоксициллин часто является причиной аллергических реакций, реже вызывает тошноту, рвоту, еще реже желтуху. С частотой 1–2 случая из 100 000 пациентов он вызывает транзиторное повышение АСТ и АЛТ, а также щелочной фосфатазы – биохимического маркера холестаза. Биопсийное исследование печени при этом выявляет явления холестаза, а также умеренно выраженное воспаление портальных трактов с поражением эпителия желчных протоков.
   Висмута трикалия дицитрат практически не всасывается и выделяется с фекалиями. Побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота, металлический вкус во рту, учащение стула.
   Таким образом, становится очевидным, что все вышеперечисленные препараты, за исключением препаратов висмута, метаболизируются в печени и их совместное применение усиливает гепатотоксический эффект.
   Учитывая вышеизложенное, мы решили на собственном материале проанализировать частоту встречаемости и выраженность побочных действий у пациентов с H. pylori-ассоциированными заболеваниями, которым проводилась эрадикационная терапия. Исследование проведено на 144 больных, которые были разделены на 2 группы. В контрольной группе без назначения гепатопротекторов (114 больных: 62 мужчины и 52 женщины в возрасте от 16 до 63 лет) преобладали больные с язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки (62 человека) и хроническим гастритом (41 человек), у 10 пациентов была язва желудка и у 1 – язва гастроэнтероанастомоза. В качестве терапии первой линии была использована четырехкомпонентная схема с высокой эрадикационной эффективностью (98%) [12] (висмута трикалия дицитрат по 240 мг 2 раза, омепразол по 20 мг 2 раза, амоксициллин по 1000 мг 2 раза, кларитромицин по 500 мг 2 раза в течение 7 дней). Из общего числа пациентов только 3 не закончили курс терапии из-за выраженной аллергической реакции. Все остальные завершили лечение. Побочные явления в контрольной группе отмечались у 40,4 % больных (46 человек ). Чаще всего пациенты отмечали: общую слабость (26), жидкий стул (18), головокружение и головную боль (16), вздутие и урчание в животе (16), тошноту (12), боль и ощущение дискомфорта в правом подреберье (12). К выраженным, но редким побочным эффектам можно отнести: глоссит (4 пациента), сильный зуд во влагалище (2), зуд в заднем проходе (4).
   Практически у всех пациентов, отметивших наличие побочных эффектов, были неприятные ощущения в ротовой полости: изменение вкуса, сухость, покалывание и легкое жжение языка, металлический привкус, но чаще всего – чувство горечи (34 человека). При развитии глоссита субъективные жалобы заключались в выраженном жжении, болезненности языка (особенно при приеме раздражающей пищи) и сопровождались его покраснением и припухлостью с наличием очагов десквамации. Три пациентки отмечали выраженную сильнейшую горечь во рту с момента первого приема таблеток до окончания курса. Такие клинические симптомы, как горечь во рту, тошнота, дискомфорт и боль в правом подреберье, нарушение стула, обычно являются симптомами билиарной диспепсии. Оказалось, что, если при диагностической эндоскопии у пациентов обнаруживался дуоденогастральный желчный рефлюкс, они в большинстве отмечали симптомы билиарной диспепсии.
   Для коррекции проявлений билиарной диспепсии и гепатотоксического действия многокомпонентной антихеликобактерной терапии нами были использованы препараты гепатопротективного действия. Их действие направлено на нормализацию функциональной активности и усиление репаративных процессов в печени, защиту гепатоцитов от различных патогенных воздействий и повышение их обезвреживающей функции.
   Одним из представителей комбинированных гепатопротекторов растительного происхождения является препарат “Гепабене”. Этот препарат содержит экстракты дымянки лекарственной (в том числе фумарин) и расторопши пятнистой. Препараты, содержащие естественные или полусинтетические флавоноиды расторопши пятнистой, занимают ведущее место в группе гепатопротекторов. Основным компонентом расторопши является силимарин, который состоит из трех изомеров. Главным из них по содержанию и клиническому эффекту является силибинин. Гепатопротективное действие силимарина обусловлено его антиоксидативными, антифибротическими, мембраностабилизирующими свойствами. Известна эффективность силимарина при лечении токсических гепатитов: силимарин усиливает детоксицирующую функцию печени, увеличивая синтез глутатиона, концентрация которого снижается при токсических воздействиях. Силимарин тормозит реакции перекисного окисления липидов и связывает продукты этих реакций, тем самым уменьшая их повреждающее действие на клетки печени. Одновременно силимарин стимулирует восстановление поврежденных печеночных клеток, повышая белково-синтетическую функцию гепатоцитов, ингибирует синтез холестерина и окисление липопротеинов низкой плотности. Экстракт дымянки лекарственной (фумарии) содержит алкалоид фумарин, который оказывает желчегонное действие, снимает спазм сфинктера Одди, нормализует моторную функцию желчевыводящих путей как при гиперкинетических, так и при гипокинетических дискинезиях.
   В другой группе больных (30 человек), принимавших антихеликобактерную терапию, был назначен дополнительно препарат “Гепабене” по 1 капсуле 3 раза в день в течение 7-дневного курса антихеликобактерой терапии и в течение последующих 7 дней.
   Все пациенты этой группы отметили хорошую или удовлетворительную переносимость курса лечения. Побочные эффекты хотя и были отмечены у 23,3% больных (7 человек), но степень их выраженности была значительно ниже, чем у больных контрольной группы без гепатопротекторов. У 3 пациентов отмечался жидкий стул на 3–5-й день лечения, 2 пациента жаловались на общую слабость, 2 – на умеренно выраженную горечь во рту в первые 2 сут лечения.
   Таким образом, использование многокомпонентной антихеликобактерной терапии сопровождается развитием побочных эффектов в 40,4% случаев, что связано с воздействием лекарственных препаратов на печень и обострением имеющихся у больных симптомов гепатобилиарной диспепсии. Дополнительное включение в курс лечения комбинированного растительного гепатотропного препарата “Гепабене” позволило снизить частоту развития побочных эффектов до 23% и существенно уменьшило степень их выраженности, что в целом улучшило переносимость антихеликобактерной терапии.   

Литература
1. Шульпекова Ю.О. Флавоноиды расторопши пятнистой в лечении заболеваний печени. Рус. мед. журн. 2004; 12(5): 248–51.
2. Cook NC, Samman S. Flavonoids: chemistry, metabolism, cardioprotective ef-fects and dietary sources. J Nutr Biochem 1996; 7: 66–76.
3. Sies H, Sharov VS, Klotz LO, Briviba K. Glutathione peroxidase protects against peroxynitrite-mediated oxidations J Biol Chem. 1997; 272: 27812–17.
4. Cazzato A, Nista EC, Candelli M et al. New options for Helicobacter pylori eradication: Moxifloxacin-based strategies. Helicobacter 2004; 9(5): 568.
5. Gatta L, Ricci C, Zullo A et al. Rescue levofloxacin based treatment for Helico-bacter pylori. Helicobacter 2004; 9(5): 569.
6. Gisbert JP, Bujanda L, Calvet X et al. Rescue therapy with rifabutine after mul-tiple H.pylori treatment failures. Helicobacter 2004; 9(5): 570.
7. Федеральное руководство по использованию лекарственных средств (формулярная система). Под ред. А.Г.Чучалина, А.И. Вялкова, Ю.Б.Белоусова, В.В.Яснецова. Вып. IV. М., 2003.
8. Исаков В.А. Домарадский И.В. Хеликобактериоз. М.: ИД Медпрактика-М, 2003, 412 с.
9. Calvet X. Randomised controlled trial comparing 7 vs. 10 days of triple therapy using rabeprazole, claritromycin and amoxicillin for Helicobacter pylori eradica-tion. Preliminary results. Helicobacter. 2004; 9(5): 572.
10. Veldhuyzen Van Zanten SJO, Lauritsen K, Delchier JC et al. 7-day triple ther-apy with esomeprazole, amoxicillin and claritromycin for Hp eradication in DU disease. Gut 2000; 47(Suppl. 1): A.100.
11. Perri F, Festa R, Clemente R, Andriulli A. Two “Rescue” therapies for H.pylori infected patients after failure of standard triple therapies: a randomized study. Gut. 2000; 47(Suppl. 1): A.98.
12. Хомерики Н.М., Хомерики С.Г. Опыт применения четырехкомпонентных лекарственных схем, отличных от стандартной квадротерапии, при лечении хеликобактерной инфекции. Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2001; XI(2) Прил. №13: 103–5.



В начало
/media/gastro/05_02/22.shtml :: Sunday, 19-Mar-2006 15:56:13 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster