Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ- ПРИЛОЖЕНИЕ К CONSILIUM MEDICUM  
Том 07/N 2/2005 БОЛЕЗНИ ПЕЧЕНИ И ЖЕЛЧЕВЫВОДЯЩИХ ПУТЕЙ

Клиническое значение билиарного сладжа


А.А.Ильченко, О.В.Делюкина

Центральный научно-исследовательский институт гастроэнтерологии, Москва

Согласно последней классификации желчнокаменной болезни (ЖКБ), которая была утверждена на 3-м внеочередном съезде Научного общества гастроэнтерологов России в 2002 г., билиарный сладж (БС) отнесен к начальной стадии ЖКБ (см. приложение).
   Термин БС впервые появился в 70-х годах в англоязычной литературе (sludge) и в переводе обозначает грязь, муть, ил. К сожалению, адекватного эквивалента в русском языке, который мог бы быть использован в отечественной литературе, не найдено, что способствовало заимствованию этого термина в оригинальной транскрипции.
   В настоящее время в литературе нет четкого определения БС. Термином "БС" обозначают любую неоднородность желчи, выявляемую при эхографическом исследовании. Однако специалистам ультразвукового исследования (УЗИ) хорошо известно, что эхографическая картина измененной желчи весьма разнообразна. При этом могут выявляться: взвешенный осадок мелких частиц; расслоение желчи с образованием горизонтального уровня “жидкость – жидкость” (более эхогенная часть желчи в области задней стенки желчного пузыря с ее последующим смещением при изменении положения тела больного); образование сгустков эхогенной желчи, смещаемых или фиксированных к стенке желчного пузыря, иногда симулирующих опухолевидное образование; тотальное повышение эхогенности желчи, по плотности сопоставимое с паренхимой печени (замазкообразная желчь).
   С практической точки зрения целесообразно выделять 3 основных варианта БС, имеющих наиболее четко очерченную эхографическую картину:
   1. Микролитиаз – взвесь гиперэхогенных частиц (ВГЧ) в виде точечных, единичных или множественных, смещаемых гиперэхогенных образований, не дающих акустической тени, выявляемых после изменения положения тела пациента.
   2. Эхонеоднородная желчь с наличием различной плотности сгустков (ЭЖС), смещаемых и не дающих акустической тени, или в редких случаях с эффектом ослабления за сгустком.
   3. Сочетание замазкообразной желчи (ЗЖ) с микролитами. При этом микролиты могут быть одновременно как в составе сгустка ЗЖ, так и в полости желчного пузыря.

Эпидемиология
   
В общей популяции населения среди лиц, не страдающих ЖКБ, частота БС не превышает 1,7–4%, а среди лиц, имеющих жалобы со стороны органов желудочно-кишечного тракта, встречается в 7,5%. В то же время у пациентов с жалобами, характерными для диспепсии билиарного типа, частота БС значительно увеличивается и достигает 24–55% [1].
   По нашим данным, из 1500 больных с различной билиарной патологией БС был выявлен у 612 (40,8%). Наиболее часто встречается БС в виде взвеси гиперэхогенных частиц (76%), в то время как частота остальных вариантов не превышает 10–12%.   

Этиология и патогенез
   
Основной причиной, приводящей к развитию БС, является перенасыщение желчи холестерином, в результате которого она приобретает литогенные свойства. Это состояние развивается при изменении активности ключевых ферментов, участвующих в формировании литогенной желчи – повышении активности гидрокси-метил-глутарил-коэнзим-А-редуктазы (ГМГ-КоА-редуктазы) и/или снижении активности холестерин-7a-гидроксилазы. При изменении активности этих ферментов в печени синтезируется много холестерина и мало желчных кислот. Следует отметить, что холестерин нерастворим в водной среде и выводится из печени в виде смешанных мицелл (в соединении с желчными кислотами и фосфолипидами), которые являются водорастворимыми соединениями. Смешанные мицеллы способны удерживать холестерин в стабильном (солюбилизированном) состоянии. Такое состояние характеризуется низким индексом насыщения холестерином (ИНХ), рассчитываемого из соотношения холестерина, желчных кислот и фосфолипидов. Высокий ИНХ отмечается либо при перенасыщении желчи холестерином, либо при снижении концентрации желчных кислот.
   При высоком ИНХ весь холестерин не может быть транспортирован в виде смешанных мицелл. Его избыток транспортируется в фосфолипидных пузырьках (везикулах), которые являются нестабильными, холестерин легко агрегируется и осаждается в виде кристаллов моногидрата холестерина, создавая основу для формирования различных вариантов БС. В состав БС кроме кристаллов моногидрата холестерина могут входить соли кальция – билирубинат кальция, карбонат и фосфат кальция, муцин-гликопротеиновый гель и другие компоненты желчи.
   Причины, обусловливающие образование той или иной формы БС, на сегодняшний день не известны, как не известны причины образования в одних случаях единичного, а в других – множественных желчных конкрементов. Однако факторы, способствующие формированию БС, те же, что и при холецистолитиазе: перенасыщение желчи холестерином, снижение сократительной функции желчного пузыря (СФЖП) и нарушение динамического равновесия между активностью пронуклеирующих (гликопротеины слизи, иммуноглобулины M и G, аминопептидаза-N, свободный ионизированный кальций, фосфолипаза-С, билирубин, ряд белков с выраженными гидрофильными свойствами и др.) и антинуклеирующих факторов (желчные кислоты, аполипопротеин АI и АII, ряд низкомолекулярных белков с гидрофобными свойствами, лицетин, аспирин и другие нестероидные противовоспалительные средства).
   При хорошей СФЖП все агломерировавшие частицы выбрасываются в двенадцатиперстную кишку. У больных БС выявляют различные варианты функциональных нарушений. Наиболее быстрому прогрессированию процессов холелитиаза способствует билиарная дисфункция в виде гипотонии желчного пузыря и гипертонуса сфинктера Одди. В настоящее время получены данные, свидетельствующие о том, что снижение СФЖП является результатом прямого воздействия холестерина на сарколеммную мембрану миоцита. In vitro амплитуда сокращения миоцитов, изолированных из только что извлеченных желчных пузырей больных ЖКБ, в ответ на действие холецистокинина уменьшена до 10 раз, несмотря на увеличение мышечной массы стенки желчного пузыря в 2 раза [1].
   Желчный пузырь обладает мощной концентрационной функцией. В результате этого соотношение концентраций основных компонентов в печеночной и пузырной желчи составляет 1:10. Снижение эвакуаторной функции желчного пузыря при сохранении его концентрационной функции способствует формированию БС, а в последующем и желчных камней.
   Выделяют следующие этапы формирования БС и холестериновых желчных камней:
   1) перенасыщение желчи холестерином,
   2) нуклеация и преципитация кристаллов моногидратного холестерина,
   3) агрегация кристаллов в микролиты и их последующий рост.
   Одним из важных аргументов, позволяющих расценивать БС как начальную стадию формирования желчных камней, является тот факт, что со временем у 8–20% больных БС образуются конкременты. Немаловажным является и тот факт, что в 30–60% случаев наблюдается персистенция БС, когда он исчезает и появляется вновь. Последнее обстоятельство позволяет, с одной стороны, утверждать об обратимости ЖКБ на ранних стадиях, с другой стороны, "благодаря" БС создается достаточно большой "резерв" для формирования в последующем у таких больных желчных камней.   

Диагностика
   
Основным методом диагностики БС является трансабдоминальная ультрасонография (ТУС). Исследование проводят в положении больного на спине, левом боку и после перемены положения (рис. 1). При необходимости ТУС дополняется эндоскопической ультрасонографией (ЭУС). ЭУС показана и в тех случаях, когда имеются трудности в проведении дифференциального диагноза, например, между фиксированным к стенке желчного пузыря сгустком ЗЖ и пристеночными образованиями, в первую очередь опухолевого генеза (рис. 2).
   С помощью УЗИ изучают состояние стенки желчного пузыря (наличие холестероза или воспаления), что в ряде случаев может объяснить причину формирования БС. Важно исследование СФЖП. С этой целью изучают базальный объем желчного пузыря и после желчегонного завтрака. При сохраненной СФЖП коэффициент опорожнения составляет не менее 50%. Биохимическое исследование желчи демонстрирует снижение холатохолестеринового коэффициента и повышение ИНХ (табл. 1).   

Клинические признаки
   
Клиническая картина при БС не имеет специфической симптоматики. Больные жалуются на дискомфорт или боли в правом подреберье, чаще связанные с погрешностью в питании, которым может сопутствовать ощущение горечи во рту, возникающее, как правило, в утренние часы. По данным Т.В.Вихровой [2], обследовавшей 376 больных с различными формами БС, наиболее характерными для этой патологии являются симптомы билиарной диспепсии (табл. 2)

Приложение. Классификация ЖКБ

 

Рис. 1. УЗИ желчного пузыря. Слои гиперэхогенной желчи, выявляемые при изменении положения тела больного (отмечено стрелкой).

Рис. 2. ЭУС. Фиксированное к стенке желчного пузыря образование средней эхогенности с нечетким контуром (сгусток ЗЖ отмечен стрелкой).

Рис. 3. Частота выявления симптомов билиарной диспепсии при БС.

Таблица 1. ИНХ и коэффициент холаты/холестерин при БС в сравнении с холецистолитиазом

Форма БС

Коэффициент холаты/холестерин

ИНХ

Взвесь

8,3±2,4

1,6±0,6

ЗЖ

6,1±1,1

1,6±0,4

Холецистолиаз

4,9±1,3

1,4±0,3

Норма

10–13

<1

 Таблица 2. Частота выявления клинических симптомов у больных БС (n=376)

Симптомы

Всего больных

абс.

%

Боль и ощущение дискомфорта в области правого подреберья, постоянные или возникающие периодически, различной интенсивности и продолжительности, не связанные с приемом пищи

244

65

Боль и ощущение дискомфорта в области правого подреберья, различной интенсивности и продолжительности, связанные с приемом пищи

38

10

Другая локализация абдоминальной боли

138

37

Постоянное или периодически возникающее ощущение горечи во рту

94

25

Тошнота

78

21

Изжога

78

21

Постоянное или периодически возникающее ощущение сухости во рту

37

10

Отрыжка

49

13

Снижение аппетита

15

4

Неустойчивый стул с преобладанием запоров

41

11

Неустойчивый стул с преобладанием поносов

60

16

Постоянное или периодически возникающее ощущение вздутия и урчания в животе

68

18

Таблица 3. Частота выявления (в %) симптомов билиарной диспепсии при различных формах БС

Симптом

Форма БС

ВГЧ (n=276)

ЭЖС (n=59)

ЗЖ (n=41)

Только боль в правом подреберье

64

49

29

Только ощущение горечи во рту

4

7

Сочетание горечь + боль

7

25

71

Отсутствие симптомов билиарной диспепсии

25

19

Таблица 4. Осложнения БС

Осложнение

Частота, %

Формирование желчных камней

8–20

Билиарный панкреатит

33–75

Дисфункция и стеноз сфинктера Одди

50–93

Отключенный желчный пузырь

Редко

Острый холецистит

Редко

Гнойный холангит

Редко

   Изолированно клиника синдрома правого подреберья при БС встречается у 54% больных. Ощущение горечи во рту сопровождает течение БС у 4% больных, а сочетание болей в правом подреберье с ощущением горечи во рту встречается у 21% больных.
   В 21% случаев течение БС не сопровождается какой-либо значимой клинической симптоматикой (рис. 3).
   При БС в виде взвеси микролитов чаще отмечаются боли в правом подреберье, в то время как при наличии ЗЖ они обычно сочетаются с ощущением горечи во рту (табл. 3). В 25% случаев при БС в виде взвеси гиперэхогенных частиц и у 19% при наличии неоднородной желчи со сгустками боли отсутствуют, в то время как у пациентов с ЗЖ во всех случаях имеется клиническая симптоматика.
   Таким образом, несмотря на то что течение БС не сопровождается типичными клиническими симптомами, клинические проявления в виде болей в правом подреберье и ощущения горечи во рту, выявляемые изолированно или в сочетании друг с другом, позволяют заподозрить наличие БС.
   Наблюдение за больными с различными вариантами БС позволили определить осложнения, к которым приводит длительное его существование (табл. 4)
   Исследования показывают, что течение БС часто (до 75% случаев) осложняется билиарным панкреатитом, дисфункцией или стенозом сфинктера Одди, реже – острым холециститом, холангитом, отключением желчного пузыря. Эти факты обосновывают необходимость своевременного устранения причин, способствующих формированию БС и развитию осложнений.   

Терапия
   
Несмотря на то что терапия при БС не разработана, необходимость ее при выявлении БС все меньше подвергается сомнению. Мнение о том, что пациенты с БС, не имеющие каких-либо клинических проявлений, не требуют медикаментозного лечения и врачебного наблюдения, не может быть поддержано. В этом убеждают данные, свидетельствующие о том, что у пациентов даже с длительным (до 6 лет) бессимптомным течением БС в последующем в 13% случаев возникают различные клинические проявления и осложнения [3].
   Патогенетические подходы, направленные на ликвидацию БС:
   • уменьшение синтеза холестерина в гепатоците,
   • повышение экскреции холестерина с желчью,
   • уменьшение всасывания холестерина в кишечнике (блокаторы липаз, энтеросорбенты),
   • восстановление кишечного транзита,
   • восстановление сократительной функции желчного пузыря.
   С точки зрения патогенетических механизмов, участвующих в формировании БС, идеальными являлись бы те лекарственные средства, которые влияли бы на все основные звенья билиарного литогенеза.
   Для ликвидации БС применяют препараты желчных кислот. Ряд исследователей считают, что показанием к проведению литолитической терапии с помощью препаратов желчных кислот при БС, не проявляющем клинической симптоматикой, является его стойкое выявление по данным УЗИ на протяжении 3 мес [4].
   В связи с побочными эффектами препараты хенодеоксихолевой кислоты отошли на второй план, и в настоящее время при лечении больных с БС применяют препараты урсодеоксихолевой кислоты (УДХК). УДХК тормозит всасывание холестерина в кишечнике, оказывает ингибирующее влияние на активность ГМГ-КоА-редуктазы и тем самым тормозит синтез холестерина, образует жидкие кристаллы с холестерином. Среди общего пула желчных кислот доля УДХК не превышает 5%. При пероральном приеме УДХК становится доминирующей. Курс лечения зависит от формы БС. Для БС в виде ВГЧ обычно требуется месячный курс урсотерапии. При других формах курс лечения более длительный, но, как правило, не превышает 3 мес.
   Мы располагаем собственным опытом лечения больных с БС с помощью препарата "Урсосан" (урсодеоксихолевой кислоты). Препарат назначали в стандартной дозе по 10 мг на 1 кг массы тела, однократно на ночь. Срок лечения до 3 мес. На фоне терапии оценивали динамику клинических симптомов, а по данным УЗИ – макроскопическую картину содержимого желчного пузыря, его объем и фракцию выброса.
   На фоне лечения урсосаном у всех больных отмечается положительная динамика: исчезают или уменьшаются боли в правом подреберье, купируются симптомы билиарной диспепсии. Побочных эффектов не отмечено ни в одном случае, а биохимическое исследование крови даже после 3-месячного курса терапии было без отклонений от нормы.
   Биохимическое исследование пузырной желчи, проведенное после 3-месячного курса урсотерапии, показывает статистически достоверное повышение холатохолестеринового коэффициента с 7,1 до 14,2 и снижение ИНХ с 1,6 до 0,9.
   Исследование базального объема желчного пузыря демонстрирует выраженный холеретический эффект урсосана, достигающий своего максимума уже ко 2-й неделе лечения у 90–95% пациентов. Урсотерапия способствует восстановлению эвакуаторной функции желчного пузыря. На фоне приема урсосана увеличивается фракция выброса и коэффициент опорожнения желчного пузыря.
   УЗИ внутрипузырного содержимого позволяет дать объективную оценку эффективности урсотерапии при БС. Исследования показывают, что на фоне терапии урсосаном быстрее исчезает БС в виде ВГЧ. У 70% больных он исчезает к концу 1-го месяца лечения, в то время как БС в виде ЭЖС требует более длительной терапии. А эффективность 3-месячного курса терапии при наличии ЗЖ составляет 85%. Повышению эффективности литолитической терапии способствует увеличение дозы УДХК до 15 мг на 1 кг массы тела и удлинение сроков лечения.
   В настоящее время накапливается опыт применения при БС и других лекарственных препаратов. Сравнительный анализ их клинической эффективности позволит подобрать наиболее оптимальный вариант лечения в зависимости от формы БС.
   Таким образом, можно заключить, что в настоящее время появилась реальная возможность с помощью УЗИ диагностировать ЖКБ на начальной стадии, до формирования желчных камней – на стадии БС. У больных с впервые выявленным БС в форме ВГЧ, при отсутствии клинической симптоматики, показано динамическое наблюдение. Если БС сохраняется на протяжении 3 мес, показано проведение консервативной терапии.
   При БС в форме ЭЖС и ЗЖ вне зависимости от наличия клинических проявлений, необходимо проведение консервативной терапии. Методом патогенетической терапии является урсотерапия.   

Литература
1. Ильченко А.А. Желчнокаменная болезнь. М.: Анахархис, 2004.
2. Вихрова Т.В. Билиарный сладж и его клиническое значение. Автореф. дис. ... канд. мед. наук. М., 2003.
3. Stefano Ginanni Corradini, Walter elisei, Luga Giovannelli et al. Impaired human gallbladder lipid absorption in cholesterol gallstone disease and its effect on cholesterol solubility in bile. Gastroenterology 2000; 118: 912–20.
4. Guma C, Viola L, Thome M et al. Recurrence of vesicular microlithiasis. Controlled study with different doses of ursodeoxycholic acid. Medicina (B Aires) 1998; 58 (1): 474–6.



В начало
/media/gastro/05_02/28.shtml :: Sunday, 19-Mar-2006 15:56:18 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster