Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ- ПРИЛОЖЕНИЕ К CONSILIUM MEDICUM  
Том 08/N 1/2006 БОЛЕЗНИ ПЕЧЕНИ И ЖЕЛЧЕВЫВОДЯЩИХ ПУТЕЙ

Лечение печеночной энцефалопатии у больных циррозом с позиции доказательной медицины: мифы и реальность


М.Ю.Надинская

Кафедра пропедевтики внутренних болезней (зав. – акад. РАМН, проф. В.Т.Ивашкин) ММА им. И.М.Сеченова

Введение
   
В настоящее время термином “печеночная энцефалопатия” (ПЭ) обозначают комплекс потенциально обратимых нервно-психических нарушений, возникающих при печеночно-клеточной недостаточности и/или портосистемном шунтировании крови.
   Первый механизм развития ПЭ – печеночно-клеточная недостаточность – формируется при циррозе в результате абсолютной или относительной потери функционирующей паренхимы печени. К абсолютной потере паренхимы приводит разрушение гепатоцитов, под относительной потерей подразумеваются различные дистрофические изменения в гепатоцитах (например, жировая дистрофия), нарушающие их функционирование.
   Второй механизм развития ПЭ – портосистемное шунтирование крови, причиной возникновения которого служат естественно сформированные анастомозы или хирургически наложенные шунты.
   ПЭ при циррозе отражает лишь одно из нескольких проявлений недостаточной функции печени. К другим ее проявлениям относятся желтуха, асцит, отеки, геморрагический синдром, гипердинамический тип кровообращения, пальмарная эритема, телеангиэктазии, печеночный запах (fetor hepaticus), эндокринные изменения, лихорадка, септицемия [1]. В большинство прогностических систем печеночной недостаточности включены только ее наиболее значимые проявления: коагулопатия, желтуха, снижение белок-синтетической функции, асцит и ПЭ. Из них первые три учитываются в оценке прогноза в виде лабораторных параметров (протромбиновый индекс, билирубин и альбумин соответственно), а ПЭ служит наиболее ярким и динамичным клиническим проявлением печеночной недостаточности.
   Нервно-психические нарушения при ПЭ в большинстве случаев потенциально обратимы. Исключение составляют редкие нейродегенеративные изменения, развивающиеся у пациентов с циррозом печени и длительно существующим портосистемным шунтированием крови [2].

Рис. 1. Патогенез печеночной энцефалопатии.

Рис. 2. Схема обмена аммиака в норме.

Рис. 3. Основные реакции обезвреживания аммиака и механизм действия L-орнитин-L-аспартата.

Рис. 4. Активность ферментов цикла синтеза мочевины и глутаминсинтетазной реакции в печени (адаптировано
по S.Kaiser и соавт., 1988, D.HКssinger и соавт., 1990), *p<0,01, **p<0,0005 по сравнению с контролем.

 

Рис. 5. Соотношение реакций образования и обезвреживания аммиака.

Рис. 6. Влияние внутривенного введения ОА на гипераммониемию, индуцированную аммония хлоридом, у больных циррозом печени (адаптировано по D. Henglein-Ottermann, 1976).

Рис. 7. Провоцирующие факторы ПЭ.

 

Рис. 8. Влияние внутривенного введения ОА на гипераммониемию, вызванную белковой нагрузкой, у больных циррозом печени (адаптировано по H.Leweling и соавт., 1991).

Рис. 9. Сравнительная эффективность неабсорбируемых дисахаридов, плацебо и отсутствия вмешательства при ПЭ (модифицировано по B.Als-Nielsen, L.Gluud, C.Gluud, 2004).

Рис. 10. Сравнительная эффективность неабсорбируемых дисахаридов и антибиотиков при ПЭ (модифицировано по B. Als-Nielsen, LL Gluud, C Gluud, 2004).

Таблица 1. Показатели улучшения оценки состояния сознания в подгруппах больных (G.Kircheis, 1997)

Пациенты

Улучшение

Всего Шанс улучшения ОШ ЧБНЛ*
есть нет
Все пациенты с ПЭ
ОА 37 (58) 26 63 1,42 3,02 4
лацебо 20 (33) 43 63 0,47    
всего 57 69 126      
ПЭ II стадии
ОА 9 (82) 2 11 4,5 15,75 1,7
плацебо 2 (22) 7 9 0,286    
всего 11 9 20      
ПЭ I стадии
ОА 19 (73) 7 26 2,71 3,39 3,4
плацебо 12 (44) 15 27 0,80    
всего 31 22 53      
МПЭ
ОА 9 (35) 17 26 0,529 3,06 7,7
плацебо 6 (22) 21 27 0,286    
всего 13 38 53      
Примечание. Здесь и в табл. 2: *расчетный показатель (в исследовании не приводится). В скобках – проценты.

Таблица 2. Показатели улучшения оценки состояния сознания в подгруппах больных (S.Stauch, 1998)

Пациенты

Улучшение

Всего Шанс улучшения ОШ ЧБНЛ*
есть нет
Все пациенты с ПЭ
ОА 17 (50) 17 34 1,00 3 4
плацебо 8 (25) 24 32 0,33    
всего 25 41 66      
ПЭ I + ПЭ II
ОА 16 (70) 7 23 2,29 3,44 3,3
плацебо 8 (40) 12 20 0,66    
всего 24 19 43      
МПЭ
ОА 1 (9) 10 11 0,1 11
плацебо 0 12 12 0    
Всего 1 22 23      

Таблица 3. Типы вмешательств при ПЭ и их обоснованность с позиции доказательной медицины

Рекомендуемые вмешательства Метаанализ

РКИ, методологическое качество

Не РКИ Серия случаев, отдельные случаи
высокое низкое
1.Устранение провоцирующих факторов и коррекция вызванных ими нарушений   (+)      
2.Диета: ограничение белка;содержание белка – 1–1,5 г/кг массы   (+)      
3.Уменьшение образования аммиака в кишке: Антибиотики: неомицин, паромомицин, ванкомицин, рифаксимин;   (–) (+)(+)    
Неабсорбируемые дисахариды: Лактулоза, лактитол (–) (–) (+) (+) (+)
4.Связывание аммиака в крови: Бензоат натрия     (+)    
5.Усиление обезвреживания аммиака: L-орнитин-L-аспартат   (+) (+) (+) (+)
6.Уменьшение тормозных процессов в головном мозге: L-допа, бромокриптин; (–)        
Антагонисты бензодиазепиновых Рецепторов – флумазенил (+)*        
7.Нормализация аминокислотного состава крови: Аминокислоты с разветвленной цепью (–) (–) (+)    
8.Гепатопротекторы       (+) (+)
Примечание. * – все включенные в метаанализ исследования с перекрестным дизайном.
Выделенная область обозначает исследования, на основании которых даны рекомендации для применения препаратов в клинической практике.

Классификация
   
Существуют различные варианты классификации ПЭ, в основу которых заложены особенности патогенеза и клинической картины при той или иной форме ПЭ. До недавнего времени ПЭ наиболее часто разделяли на эндогенную и экзогенную печеночную комы. В качестве причин эндогенной комы рассматривались острые заболевания печени, экзогенной – хронические заболевания печени или портосистемное шунтирование крови у пациентов без заболевания печени.
   В соответствии с консенсусом 1998 г. ПЭ разделяют на типы А, В и С; тип С подразделяют на подтипы и варианты [3]:
   • тип А – ПЭ, ассоциированная с острой печеночной недостаточностью;
   • тип В – ПЭ, ассоциированная с портосистемным шунтированием крови в отсутствие заболевания печени;
   • тип С – ПЭ, ассоциированная с циррозом печени, портальной гипертензией и портосистемным шунтированием крови:
   – подтипы – эпизодическая, персистирующая, минимальная,
   – варианты – вызванная провоцирующими факторами; спонтанная, рецидивирующая, умеренная, тяжелая, зависимая от лечения.   

Патогенез и патогенетическое обоснование применения средств для лечения ПЭ
   
Цирроз печени независимо от этиологии и степени тяжести может осложниться развитием ПЭ. Патогенез нервно-психических нарушений у больных циррозом полностью не изучен, предложено несколько патогенетических моделей. В настоящее время в качестве наиболее обоснованной патогенетической модели рассматривается так называемая гипотеза глии. Одно из ключевых обоснований этой гипотезы базируется на данных аутопсий головного мозга больных циррозом, умерших от ПЭ: при отсутствии повреждения нейронов обнаруживаются аномальные астроциты с большим светлым ядром, смещенным хроматином и малым числом отростков, т.е. изменения Альцгеймера II типа [4].
   Основные положения гипотезы глии сводятся к следующему: факторы, возникающие в результате печеночно-клеточной недостаточности и портосистемного шунтирования крови (эндогенные нейротоксины, аминокислотный дисбаланс и некоторые другие), оказывают прямое повреждающее воздействие на астроглию. Повреждение астроглии характеризуется повышением проницаемости гематоэнцефалического барьера, изменением функционирования ключевых белков-астроцитов, изменением активности ионных каналов и нейротрансмиссии, нарушением церебрального энергетического обмена, что приводит к клинической симптоматике ПЭ [5] (рис. 1).   

Эндогенные нейротоксины
   Аммиак
   Среди эндогенных нейротоксинов в патогенезе ПЭ основная роль отводится аммиаку. Связь ПЭ с гипераммониемией была впервые подтверждена в XIX веке Н.В.Экком. Он воспроизвел неврологические симптомы ПЭ у собак с наложенным портокавальным анастомозом путем кормления их мясной пищей. Это состояние было названо "мясной интоксикацией" [6, 7].
   В 30–40-е годы прошлого века было отмечено, что назначение больным циррозом печени солей аммония (применялись в качестве слабительного) приводит к появлению нервно-психических нарушений, вплоть до развития печеночной комы.
   С 70-х годов прошлого века появились описания связи энцефалопатии с гипераммониемией у пациентов с врожденными дефектами орнитинового цикла [8]. В эти же годы было обнаружено, что введение аммиака в экспериментальных условиях приводит к изменениям астроцитов Альцгеймера II типа, т.е. к изменениям, которые выявляются на аутопсии больных циррозом, умерших от ПЭ [4].   

Нейротоксические эффекты аммиака
   
В головном мозге аммиак обезвреживается с образованием глутамина, накопление которого приводит к отеку астроглии. Транспорт глутамина из головного мозга осуществляется в обмен на аминокислоты. При циррозе в крови повышено содержание ароматических аминокислот (тирозин, фенилаланил, триптофан), которые в больших количествах поступают в головной мозг в обмен на глутамин. Ферментные системы головного мозга в этих условиях не в состоянии обеспечить синтез катехоламинов, что приводит к образованию так называемых ложных нейротрансмиттеров b-фенилэтаноламина и октопамина – веществ, структурно сходных с катехоламинами, но существенно уступающих им в активности [9].
   У больных циррозом печени снижено потребление головным мозгом кислорода и глюкозы. В экспериментальных моделях показано, что аммиак способствует этому, взаимодействуя с энергетическим обменом (прежде всего с малат-аспартатным челноком), приводя к снижению синтеза АТФ [10].
   В качестве еще одного механизма нейротоксичности аммиака рассматривается увеличение поглощения головным мозгом триптофана при гипераммониемии. Триптофан служит субстратом для образования различных нейроактивных метаболитов, включая серотонин. Установлено также влияние повышенных концентраций аммиака на увеличение аффинности постсинаптических серотониновых 5-НТ1-рецепторов [11].
   Аммиак способен ингибировать клеточные хлоридные каналы, ответственные за выделение хлора из клетки [12]. Это приводит к накоплению хлора внутри клетки и снижению потенциальной активности ингибиторного постсинаптического потенциала, увеличивая нейрональный возбуждающий феномен. Такие изменения наблюдаются при незначительном повышении концентрации аммиака, в то время как с увеличением внутримозговой концентрации аммиака происходит ингибирование возбуждающего постсинаптического потенциала, которое ассоциировано с общим угнетением функции головного мозга [13].   

Обмен аммиака в норме
   
В организме при обычных условиях постоянно поддерживается баланс азота и аммиака. Внешним источником азота служат пищевой белок (в меньшей степени), другие азотсодержащие соединения. Белок распадается до аминокислот, каждая из которых метаболизируется своим индивидуальным путем. До 60% всего аммиака образуется при дезаминировании глутамина и других аминокислот [13]. Наиболее активно эти реакции происходят в печени.
   Другими источниками аммиака служат почки и микрофлора желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), разлагающая белок и мочевину. Незначительное количество аммиака может образовываться при распаде глутамина в тонкой кишке и мышцах при физической нагрузке (рис. 2).
   В тканях и жидкостях аммиак находится в виде иона аммония NH4+ в равновесии с небольшой концентрацией неионизированного аммиака NH3. Содержание аммиака в организме человека невелико, его концентрации в крови составляет 25–55 мкмоль/л. В состоянии покоя в венозной крови она несколько ниже, чем в артериальной, за счет связывания аммиака в мышцах. У больных циррозом эта разница становится более существенной.
   Аммиак только в небольшом количестве может выделяться в виде иона аммония с мочой и калом, а также в газообразном состоянии с выдыхаемым воздухом через легкие, поэтому его низкая концентрация в организме поддерживается с помощью механизмов, обеспечивающих обезвреживание (см. рис. 2; рис. 3).
   Первый механизм обезвреживания, наиболее значимый, происходит в перипортальных гепатоцитах и позволяет вывести значительные количества аммиака из организма. Этому служит орнитиновый цикл (ведущий фермент цикла – карбамоилфосфатсинтетаза), где аммиак связывается с образованием мочевины, до 80% которой выделяется почками с мочой. Около 20% мочевины поступает по системной циркуляции в ЖКТ, где разлагается уреаза-положительными бактериями до аммиака. Орнитиновый цикл в норме функционирует примерно на 60% от своей полной мощности, т.е. существует значительный резерв основной аммиакобезвреживающей системы организма.
   Второй механизм обезвреживания аммиака – образование глутамина при участии глутаминсинтетазы. Эта реакция происходит не только в печени (в перивенозных гепатоцитах), но и в экстрапеченочных тканях: в мышцах, которые потенциально могут связывать значительные количества аммиака, в головном мозге (в астроцитах). Глутамин в небольшом количестве выделяется с мочой и в основном выполняет транспортную функцию переноса аммиака в нетоксичной форме в печень, где в перипортальных гепатоцитах под действием глутаминазы от глутамина отщепляется аммиак, который включается в орнитиновый цикл.
   Таким образом, печень выступает центральным органом метаболизма аммиака. Образование значительных количеств аммиака происходит в ней в результате дезаминирования аминокислот, его обезвреживание осуществляется в орнитиновом цикле и в глутаминсинтетазной реакции.   

Обмен аммиака при заболеваниях печени
   
При заболеваниях печени развивается гипераммониемия, обусловленная двумя основными причинами: снижением активности аммиакобезвреживающих систем печени и портосистемным шунтирование крови.   

Снижение активности аммиакобезвреживающих систем
   
В исследованиях образцов ткани, полученных путем биопсии печени здоровых лиц, больных стеатозом и циррозом печени, установлено, что активность ферментов цикла синтеза мочевины и синтеза глутамина снижается до 50% от нормы при стеатозе и до 20% от нормы при циррозе печени [14, 15] (рис. 4). Это снижение является относительным: существует определенный резерв аммиакобезвреживающих систем, который проявляется в условиях их стимуляции [16]. При снижении активности печеночных систем обезвреживания аммиака основную роль детоксикации берут на себя мышцы, в которых аммиак связывается с образованием глутамина (рис. 5).
   Доказательством наличия резерва аммиакобезвреживающих систем служит двойное слепое перекрестное рандомизированное исследование, проведенное в 1976 г. D.Henglein-Ottermann [16]. Больным циррозом печени с целью повышения концентрации аммиака внутривенно вводили аммония хлорид в дозе 40 мг/кг массы в течение часа. Одновременно с аммония хлоридом осуществлялось внутривенное вливание L-орнитин-L-аспартата (ОА) в дозе 5 г или плацебо. На фоне применения плацебо максимальная концентрация аммиака доходила до 550 мкмоль/л, в то время как введение ОА снижало пиковую концентрацию до 450 мг/дл (рис. 6). Таким образом, введение ОА уменьшает гипераммониемию, что достигается за счет следующих эффектов (см. рис. 3):
   • орнитин стимулирует в перипортальных гепатоцитах карбамоилфосфатсинтетазу – ведущий фермент синтеза мочевины;
   • аспартат стимулирует в перивенозных гепатоцитах, мышцах и головном мозге глутаминсинтетазу;
   • орнитин и аспартат сами являются субстратами цикла синтеза мочевины (орнитин включается в цикл мочевины на этапе синтеза цитруллина, аспартат – на этапе синтеза аргининосукцината).
   В качестве положительного эффекта ОА при циррозе печени рассматривается ингибирование им катаболизма белка в мышцах и нормализация аминокислотного состава крови.
   Таким образом, ОА стимулирует оба механизма обезвреживания аммиака (образование мочевины в печени и образование глутамина в печени и в мышцах), уменьшая его образование, что в целом способно обеспечить баланс между образованием и обезвреживанием аммиака при большинстве провоцирующих факторов ПЭ и в случаях спонтанно развивающейся ПЭ у пациентов со значительным снижением активности аммиакобезвреживающих систем (рис. 7).
   В естественных условиях роль основного гипераммониемического фактора выполняет пищевой белок. В двойном слепом перекрестном плацебо-контролируемом рандомизированном исследовании H.Leweling и соавт. (1991 г.) [17] показано влияние различных доз ОА на гипераммониемию, индуцированную приемом белка (жидкий протеин) у больных циррозом с ПЭ. Содержание белка в диете составляло 1 г/кг массы в день. Уровень аммиака в крови увеличивался более чем в 1,5 раза по сравнению с исходным после каждого приема пищи при применении плацебо. Наиболее значимое повышение концентрации аммиака отмечалось после обеда (рис. 8).
   Если одновременно с приемом белка назначался ОА, повышение концентрации аммиака было менее значительным и зависело от дозы ОА. Так, введение 40 г ОА приводило к отсутствию значимых колебаний концентрации аммиака по сравнению с исходным уровнем. Эти результаты еще раз подтвердили наличие резерва аммиакобезвреживающих систем печени и мышц у больных циррозом печени и стимулирующее воздействие на них ОА. Они позволили обосновать применение ОА у пациентов со снижением толерантности к белку (этим термином обозначается появление или усиление симптоматики ПЭ после приема белка в суточной дозе 0,5 г/кг массы).
   Баланс между образованием и обезвреживанием аммиака у больных циррозом печени характеризуется значительной активацией систем печеночного и экстрапеченочного обезвреживания аммиака. В этих условиях любой, даже незначительный дополнительный (провоцирующий) фактор, действующий либо через активацию образования аммиака, либо путем снижения его обезвреживания, может повышать концентрацию аммиака относительно его исходного уровня и приводить к развитию ПЭ (см. рис. 7).
   В ряде случаев ПЭ развивается спонтанно, т.е. не удается выявить провоцирующие факторы, и приобретает хроническое течение. Вероятно, это обусловлено невозможностью обеспечить баланс между образованием и обезвреживанием аммиака за счет значительной потери обезвреживающей функции печени, массивного портосистемного шунтирования крови и/или невозможности компенсации обезвреживания аммиака мышцами. Часто у пациентов со спонтанной ПЭ наблюдается снижение толерантности к белку, что служит основанием для назначения низкобелковой диеты. Это приводит к снижению мышечной массы, дальнейшему усугублению симптоматики ПЭ и формированию порочного круга. В этих случаях применение ОА приводит к уменьшению клинической симптоматики ПЭ на фоне диеты с обычным содержанием белка [18].   

Портосистемное шунтирование крови
   
Вторая причина гипераммониемии при циррозе печени – портосистемное шунтирование крови – является основанием для применения средств, уменьшающих образование аммиака в толстой кишке. С этой целью применяются антибиотики (предпочтительно невсасывающиеся): неомицин, паромомицин, ванкомицин, метронидазол, рифаксимин и др., механизм действия которых сводится к подавлению "аммониегенной" микрофлоры в толстой кишке. Помимо аммиака снижается образование других эндогенных нейротоксинов "кишечного происхождения". Еще одно следствие подавления микрофлоры в кишке – уменьшение бактериальной транслокации, что снижает риск развития спонтанного бактериального перитонита и, возможно, других инфекций как разрешающего фактора ПЭ.
   Наиболее широко применяемыми препаратами этой группы являются неабсорбируемые дисахариды лактулоза и лактитол (в РФ зарегистрирована только лактулоза). При пероральном приеме они проходят в неизмененном виде по ЖКТ до толстой кишки, где расщепляются под действием уреаза-негативных лактобактерий. В качестве механизмов действия рассматриваются увеличение роста лактобактерий, подавление роста уреаза-положительных бактерий, снижение рН толстой кишки, затруднение абсорбции аммиака, облегчение диффузии аммиака из кровеносных сосудов слизистой оболочки в просвет толстой кишки, действие в качестве осмотического слабительного неметаболизируемых продуктов дисахаридов. Сходным механизмом действия обладает лактоза, при лактазной недостаточности – и ингибиторы дисахаридаз.
   Еще одним потенциальным механизмом снижения концентрации аммиака служит связывание аммиака в крови. Таким свойством обладают натрия бензоат и натрия фенилацетат. Эти препараты связывают аммиак с образованием гиппуровой кислоты и активируют обмен глутамат/бензоат в перивенозных гепатоцитах.

Другие нейротоксины
   
К группе эндогенных нейротоксинов относятся также меркаптаны, коротко- и среднецепочечные жирные кислоты.
   Меркаптаны являются продуктами бактериального гидролиза серосодержащих аминокислот (метионин, цистеин, цистин) в толстой кишке. В норме они обезвреживаются печенью. При печеночно-клеточной недостаточности концентрация меркаптанов в крови повышается, и считается, что именно они являются причиной fetor hepaticus. В моделях на животных метантиол приводит к развитию комы [19]. Однако в развитии ПЭ у человека меркаптаны, по-видимому, не имеют самостоятельного значения и действуют совместно с другими факторами.
   Коротко- и среднецепочечные жирные кислоты образуются из пищевых жиров под действием кишечных бактерий и в результате неполного распада жирных кислот в печени при печеночно-клеточной недостаточности. У больных с ПЭ обнаружены повышенные концентрации этих жирных кислот в крови [20]. Подобно меркаптанам, они действуют синергично с другими факторами: тормозят синтез мочевины в печени, чем способствуют гипераммониемии, вытесняют триптофан из связи с альбумином, что приводит к увеличению потока триптофана в головной мозг [21].
   В отношении этой группы эндогенных нейротоксинов эффективны антибиотики и неабсорбируемые дисахариды, действующие в просвете толстой кишки.   

Аминокислотный дисбаланс
   
Для хронических заболеваний печени, особенно сочетающихся с развитием портокавальных анастомозов, характерно увеличение содержания в крови ароматических аминокислот (фенилаланина, тирозина, триптофана) и снижение содержания аминокислот с разветвленной боковой цепью (валина, лейцина, изолейцина).
   Коэффициент Фишера (валин + лейцин + изолейцин/фенилаланин + тирозин), в норме составляющий 3,0–4,5, снижается при ПЭ до 1 и ниже [22]. В сочетании с гипераммониемией это приводит к синтезу в головном мозге "ложных" нейротрансмиттеров. Участие аминокислотного дисбаланса в патогенезе ПЭ подтверждается повышенными концентрациями октопамина в крови и моче у больных циррозом печени с ПЭ [23]. Развитие аминокислотного дисбаланса у таких пациентов служит патогенетическим обоснованием назначения препаратов аминокислот с разветвленной боковой цепью.   

Другие факторы
   Нарушение нейротрансмиссии

   В патогенезе ПЭ определенное значение отводится изменению истинных нейротрансмиттеров и их рецепторов. В экспериментальных моделях показано увеличение плотности рецепторов для тормозных нейротрансмиттеров и снижение плотности для возбуждающих [24].
   С учетом данных о преобладании нейродепрессивного потенциала в головном мозге при ПЭ для уменьшения тормозных процессов предложены препараты, влияющие на допаминергическую передачу: предшественник допамина L-допа и стимулятор допаминергической передачи бромокриптин.
   Обсуждается участие тормозного нейротрансмиттера g-аминомасляной кислоты (ГАМК) в патогенезе ПЭ [25]. Повышенная концентрация ГАМК в крови при заболеваниях печени обусловлена снижением в ней активности ГАМК-трансаминазы – основного фермента реакции обезвреживания ГАМК – и портосистемным шунтированием крови. В результате этого ГАМК, образовавшаяся в кишке при декарбоксилировании глутамата интестинальной микрофлорой, поступает в системный кровоток. В условиях изменения астроглии "кишечно-образованная" ГАМК легко проникает в головной мозг, где оказывает тормозной эффект.
   Обнаружено также увеличение плотности ГАМКергических рецепторов в головном мозге у больных циррозом с ПЭ [24]. ГАМКергические рецепторы могут активироваться эндогенно образованными и экзогенно поступившими бензодиазепинами, что объясняет развитие или усиление симптомов ПЭ при применении транквилизаторов. Для подавления этого механизма ПЭ предложено применение конкурентного антагониста бензодиазепиновых рецепторов флумазенила.   

Цинк
   
Цинк необходим для роста, размножения, функционирования иммунной системы, он служит кофактором многих ферментов, в том числе ферментов синтеза мочевины. В головном мозге цинк высококонцентрирован в синаптических везикулах цинксодержащих нейронов, которые входят в состав глутаматергических нейронов. Дефицит цинка часто наблюдается при алкогольных циррозах и описан как один из кофакторов развития ПЭ [26]. Эти данные служат основанием для применения препаратов цинка при ПЭ, особенно при алкогольных циррозах.
   В развитии ПЭ обсуждается также роль опиодной системы, мелатонина, медиаторов воспаления. Однако определенное место в патогенезе ПЭ эти факторы еще на заняли, так как не разработаны патогенетические подходы к лечению, основанные на них.   

Лечение ПЭ с позиции доказательной медицины
   Введение в доказательную медицину
   Необходимость доказательной медицины
   В современной медицине при выборе определенного вида лечения в конкретной клинической ситуации (например, при лечении ПЭ) недостаточно только патогенетического обоснования этого вида лечения. Во-первых, патогенез ПЭ, как и многих других состояний, многофакторный, поэтому предсказать точный вклад каждого фактора в развитие ПЭ у конкретного пациента достаточно сложно. Во-вторых, помимо описанных выше патогенетических факторов на клинический исход ПЭ влияют и другие (генетические, социальные). Следовательно, обеспечить точный прогноз клинической эффективности любого из средств медикаментозной терапии ПЭ, основываясь только на знаниях патогенеза, невозможно. Для точного прогнозирования необходимо получить доказательства клинической эффективности препаратов по результатам наиболее достоверных исследований.   

Уровни доказательств
   
Относительно лечебных вмешательств можно выделить несколько уровней доказательств (достоверности) в соответствии с вероятностью систематической ошибки. Мнения отдельных "экспертов", основанные на личном опыте ведения небольшого количества больных (обычно единицы – десятки), рассматриваются как первая ступень научной достоверности, имеющая самый высокий риск систематической ошибки и самый низкий уровень научных доказательств. На следующей ступени стоят результаты открытых неконтролируемых исследований, включающих десятки больных, они также подвержены значительному риску систематической ошибки.
   Результаты рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) в значительно меньшей степени подвержены систематическим ошибкам, чем результаты других исследований, и обладают более высокой степенью научной доказательности. Следует учитывать, что это относится только к РКИ высокого методологического качества. РКИ низкого методологического качества подвержены риску систематической ошибки не меньше, чем открытые неконтролируемые исследования.
   При существующем уровне знаний на самой высокой ступени научной доказательности стоят результаты систематических обзоров и метаанализов, охватывающих результаты клинических исследований сотен и тысяч больных.
   Систематический обзор – это научное исследование с заранее спланированными методами, где объектом изучения служат результаты ряда оригинальных исследований. Он синтезирует результаты этих исследований, используя подходы, уменьшающие возможность систематических и случайных ошибок. Эти подходы включают всесторонний поиск публикаций по определенному вопросу и применение точных, воспроизводимых критериев отбора статей для обзора. Далее оцениваются структура и особенности оригинальных исследований, обобщаются данные и интерпретируются полученные результаты.
   В большинстве систематических обзоров основным статистическим методом обобщения данных служит метаанализ. Единица наблюдения в метаанализе – оригинальное исследование. Цель метаанализа – выявление, изучение и объяснение различий в результатах оригинальных исследований, а также более точная оценка изучаемого эффекта. Количественное объединение данных различных клинических исследований с помощью мета-анализа позволяет получить результаты, которые невозможно извлечь из отдельных клинических исследований.   

Статистические показатели метаанализа
   
Риск – доля, вероятность или процент: отношение числа людей, у которых событие (клинический исход) наступило, к общей численности группы. Риск характеризует каждую группу (лечение или контроль) в отдельности.
   Шанс – отношение числа людей в группе, у которых данное событие наступило, к числу людей, у которых данное событие не наступило.
   Для характеристики сравнительных результатов, т.е. клинических исходов в одной группе по сравнению с другой, применяются следующие показатели: относительный риск, отношение шансов, снижение абсолютного риска, число больных, которых необходимо лечить.
   Относительный риск (ОР; Relative Risk, Risk Ratio, RR) – отношение риска в группе лечения, к риску в группе контроля.
   Отношение шансов (ОШ; Odds ratio, OR) – отношение шансов наступления события в группе лечения к шансам в группе контроля.
   Снижение абсолютного риска, разность рисков (РР; Risk difference, RD), вычисляется путем вычитания риска в группе контроля из риска в экспериментальной группе – группе лечения.
   Число больных, которых необходимо лечить (ЧБНЛ; Number needed to treat, NNT), – число больных, которых необходимо лечить определенным методом в течение определенного времени, чтобы достичь определенного эффекта или предотвратить неблагоприятный исход у одного больного. ЧБНЛ – величина, обратная РР.
   Все приведенные выше значения представляются со своим доверительным интервалом. Доверительный интервал (ДИ; Confidence interval, CI) – область, в пределах которой "истинная" величина (например, размер эффекта вмешательства) находится с определенной степенью вероятности (например, 95%).
   В метаанализы включаются, как правило, исследования с наиболее низкой вероятностью систематической ошибки. Так, при включении исследований в метаанализы, посвященные методам лечения, преимущество отдается РКИ высокого качества.
   РКИ – экспериментальное исследование, в котором участников в случайном порядке (рандомизированно) относят к группе лечения или контроля. В группе лечения проводится вмешательство (назначается новый препарат), а в группе контроля назначается плацебо (плацебоконтролируемые исследования) или так называемый золотой стандарт лечения. Результаты оценивают путем сравнения исходов в группе лечения и в группе контроля.
   В подавляющем большинстве исследований по изучению эффективности лечения ПЭ плацебо не применяется, т.е. во всех сравниваемых группах назначаются лекарственные препараты. При этом помимо собственно назначения исследуемых препаратов проводится дополнительный комплекс мероприятий, так называемая базисная терапия (диета с ограничением белка, устранение провоцирующих факторов ПЭ и коррекция вызванных ими нарушений и т.д.), что уже само по себе может приводить к улучшению клинической симптоматики ПЭ.
   По этическим соображениям пациента с тяжелой, нестабильной или прогрессирующей энцефалопатией невозможно лечить только плацебо. В то же время из всего многообразия применяемых вмешательств необходимо выделить эффект изучаемого препарата. Один из возможных путей решения этой проблемы – подбор больных с хронической, стабильно протекающей ПЭ легкой или умеренной степени тяжести, развивающейся спонтанно, т.е. без действия провоцирующих факторов.
   Установлено, что чем ниже методологическое качество исследований, тем больше риск вывода о получении преимущества изучаемого препарата над стандартной терапией. В отношении общепризнанных препаратов (“золотых стандартов”), необходимы четкие доказательства их эффективности по сравнению с плацебо или отсутствием лечения. В настоящее время не получено убедительных доказательств существования таких “золотых стандартов” в лечении ПЭ.   

Поддерживающее лечение и влияние на провоцирующие факторы
   
В одном из небольших РКИ в группе пациентов, получавших лечение, направленное только на устранение провоцирующих факторов, клиническое улучшение наступало в 70% случаев [27]. Несмотря на то что такое лечение не тестировано в больших РКИ, при эпизодической ПЭ оно не вызывает сомнений и включено в стандарты лечения.   

Диета
   
Ограничение белка в диете больных циррозом с ПЭ было краеугольным камнем лечения на протяжении почти 50 лет. В начале 50-х годов прошлого века было обнаружено, что прием больными циррозом некоторых “азотсодержащих субстанций”, включая большое количества белка, приводит к развитию печеночной “прекомы” [28]. Единственное неконтролируемое наблюдение привело к широкой рекомендации ограничения белка в диете больных с ПЭ. В большинстве руководств приводится следующая рекомендация по лечению клинически выраженной энцефалопатии: первоначально ограничить белок до 20 г/сут, далее, при клиническом улучшении, увеличивать его содержание на 10 г каждые 3–5 дней до суточного содержания в диете 0,8–1,0 г/кг массы. Это предполагалось достаточным для достижения положительного баланса азота [29].
   Исследования, проведенные в течение последних 15 лет, опровергли эти предположения. У 20–60% больных циррозом печени в зависимости от степени тяжести цирроза обнаруживается белковая недостаточность [30]. Это связано с анорексией, тошнотой, мальабсорбцией, гиперметаболическими состояниями и широко назначаемыми низкобелковыми диетами. Для достижения положительного баланса азота таким пациентам требуется содержание белка в суточном рационе не менее 1,2 г/кг массы [31]. Больные циррозом толерантны к высокобелковой диете и ее применение, особенно при белковой недостаточности, ассоциировано с улучшением течения ПЭ [32].
   В 1997 г. изданы рекомендации Европейского общества по парентеральному и энтеральному питанию, в которых указывается, что ежедневное потребление белка у больных с заболеванием печени должно составлять 1,0–1,5 г/кг массы в зависимости от степени печеночной декомпенсации [33].   

Медикаментозная терапия
   Препараты, направленные на снижение    степени гипераммониемии
   Препараты, уменьшающие образование   аммиака в кишке
   Антибиотики
   Неомицин, как и низкобелковая диета, был введен в лечение ПЭ в 50-е годы прошлого века. Его применение основывалось на предположении, что основным источником аммиака при ПЭ служит микрофлора толстой кишки. Однако никаких убедительных данных в отношении клинической эффективности неомицина получено не было. В течение длительного времени неомицин служил стандартным препаратом в лечении ПЭ, эффективность других средств сравнивалась с эффективностью неомицина. В начале 90-х годов было проведено единственное рандомизированное плацебо-контролируемое исследование, результаты которого показали отсутствие преимуществ неомицина перед плацебо в лечении ПЭ [34].
   Еще один антибиотик из группы аминогликозидов, предложенный для лечения ПЭ, – паромомицин. Проведено одно контролируемое исследование, в котором оценивалась эффективность профилактики ПЭ у больных циррозом после кровотечения из верхних отделов ЖКТ. Через назогастральный зонд больным одной группы вводили паромомицин и лактулозу, другой – раствор маннитола. Клиническая эффективность была одинаковой в обеих группах [35].
   Эффективность ванкомицина у 12 пациентов с отсутствием улучшения ПЭ при приеме лактулозы исследована в РКИ с перекрестным дизайном. У всех больных после приема ванкомицина отмечено клиническое улучшение, снижение концентрации аммиака и улучшение ЭЭГ, что достоверно отличалось от аналогичных показателей во время приема плацебо [36].
   В последние годы проведено несколько исследований по изучению эффективности рифаксимина в лечении ПЭ. В основном это сравнительные исследования с так называемым стандартными препаратами, плацебо-контролируемые исследования не проводились. В трех исследованиях выявлена одинаковая эффективность рифаксимина и синтетических дисахаридов при лучшей переносимости рифаксимина [37–39], в двух установлена одинаковая эффективность рифаксимина и неомицина [40–41].   

Неабсорбируемые дисахариды
   
Лактулоза начала применяться в лечении ПЭ с конца 60-х годов как безопасная альтернатива неомицину. На основании двух небольших РКИ, где в качестве контроля применяли неомицин, было сделано заключение, что эффективность лактулозы в лечении ПЭ не отличается от эффективности неомицина [42, 43]. Однако эффективность самого неомицина в лечении ПЭ никогда не была подтверждена. В 80-е годы в практику лечения ПЭ был введен другой синтетический дисахарид – лактитол. Его эффективность сравнивалась с эффективность лактулозы. Дальнейшие исследования и метаанализ показали, что лактитол и лактулоза одинаково эффективны в лечении ПЭ, при этом частота побочных эффектов (метеоризм, диарея, тошнота) была ниже для лактитола. С 80-х годов неабсорбируемые дисахариды рассматривались как стандарт для лечения ПЭ [44, 45].
   В 2004 г. опубликован систематический обзор по применению неабсорбируемых дисахаридов в лечении пациентов с циррозом и ПЭ [46, 47]. В итоговый анализ было включено 16 РКИ (из них только 9 оценены как исследования высокого методологического качества), в которых определялась эффективность лактулозы или лактитола по сравнению с плацебо, отсутствием лечения или антибиотиками.
   По сравнению с плацебо или отсутствием лечения (данные метаанализа 6 РКИ) неабсорбируемые дисахариды снижают "риск неулучшения ПЭ" (ОР=0,62, 95%ДИ 0,46–0,84; рис. 9). Однако эти результаты не подтверждаются при стратификации исследований по качеству. В двух исследованиях высокого качества не обнаружено существенного эффекта неабсорбируемых дисахаридов на снижение "риска неулучшения ПЭ" (ОР=0,92, 95%ДИ 0,42–2,04), в то время как в четырех исследованиях низкого качества такой эффект обнаружен (ОР=0,57, 95%ДИ 0,40–0,83). В четырех исследованиях при лечении лактулозой или лактитолом показана тенденция к снижению концентрации аммиака по сравнению с плацебо или отсутствием вмешательства. Существенного влияния неабсорбируемых дисахаридов на снижение летальности не установлено. Ни один из зарегистрированных побочных эффектов (диарея, метеоризм, абдоминальная боль, тошнота) не был серьезным.
   По данным метаанализа 10 исследований, применение лактулозы и лактитола характеризуется достоверно более высоким "риском неулучшения ПЭ", чем лечение антибиотиками (аминогликозиды или рифаксимин; ОР=1,24, 95% ДИ 1,02–1,5; рис. 10). По сравнению с группой антибиотиков группа неабсорбируемых дисахаридов имела более высокую концентрацию аммиака и время выполнения теста связи чисел.
   Авторы обзора заключают, что неабсорбируемые дисахариды, по-видимому, введены в клиническую практику без соответствующих доказательств и лактулоза не должна служить препаратом сравнения ( "золотым стандартом") в лечении ПЭ.
   Клиническая эффективность синтетических дисахаридов в лечении ПЭ, показанная во многих нерандомизированных исследованиях, описаниях отдельных случаев, может быть обусловлена тремя причинами. Первая причина – наличие действительно значимого клинического эффекта, который должен быть подтвержден исследованиями высокого методологического качества. Вторая – успешное лечение провоцирующих факторов (положительный эффект такого лечения колеблется от 10 до 70%) [27]. Третья причина – спонтанное улучшение хронической ПЭ, которое развивается у 22–44% пациентов [18].   

Препараты, связывающие аммиак в крови
   
Эффективность лечения ПЭ бензоатом оценена в одном РКИ, в качестве препарата сравнения применялась лактулоза. Улучшение клинического состояния и частота побочных эффектов были одинаковыми в группах бензоата и лактулозы [48].   

Препараты, стимулирующие обезвреживание аммиака
   
Орнитин-аспартат
   
Первые исследования по применению ОА в лечении ПЭ были проведены еще в середине 70-х годов, однако ОА стал известен широкому кругу специалистов только через 20 лет благодаря опубликованию результатов РКИ. Препарат выпускается в двух лекарственных формах: раствор для внутривенных вливаний и гранулят для приема внутрь. Обе формы исследованы в нескольких РКИ, ниже приводятся данные наиболее значимых из них.   

Форма для внутривенных вливаний
   
В многоцентровом двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании оценена эффективность лечения ОА хронической стабильной (развившейся без провоцирующих факторов) ПЭ от минимальной до II степени выраженности [18]. В исследование включено 126 пациентов: 63 в группе ОА и 63 в группе плацебо. Исходно группы не различались по основным характеристикам, которые могли бы повлиять на итоговые результаты.
   В течение недели группа лечения получала ОА внутривенно в дозе 20 г в день, группа контроля – плацебо, идентичное по внешним характеристикам ОА. Белковая нагрузка в обеих группах составила 1 г/кг массы. Дополнительные лечебные вмешательства не проводилось.
   Применение ОА приводило к статистически достоверному снижению концентрации аммиака натощак и после приема белка, а также к улучшению показателей выполнения теста связи чисел.
   Основным клиническим показателем служило улучшение состояния сознания (табл. 1). Для пациентов с ПЭ I–II стадии улучшение состояния сознания наступало в 76% случаев против 39% в группе плацебо. Показатель ЧБНЛ для всех пациентов с клинически выраженной ПЭ составил 2,7, т.е. необходимо было пролечить трех больных, чтобы у одного из них получить улучшение ПЭ. При анализе подгрупп I и II стадий ПЭ оказалось, что введение ОА чаще оказывало клинический эффект при более тяжелой ПЭ: ЧБНЛ для ПЭ I стадии составил 3,4, для II он оказался в два раза меньше – 1,7.
   Индекс эффективности лечения энцефалопатии (состояние сознания, концентрация аммиака после еды, время выполнения теста считывания чисел) в группе ОА составил 0,14, что оказалось существенно выше, чем в группе плацебо 0,05 (p<0,01 для критерия Вилкоксона).   Побочные эффекты, отмеченные в 5% случаев (тошнота и/или рвота), не относились к серьезным.

Гранулят
   
Проведено многоцентровое двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование хронической стабильной ПЭ (развившейся без провоцирующих факторов) от минимальной до II стадии [49]. В исследование включено 66 пациентов. В течение 14 дней группа лечения (n=34) получала ОА в дозе 18 г в день внутрь, другая группа (n=32) – плацебо, идентичное по внешним характеристикам ОА. Белковая нагрузка составила 1 г/кг массы. Исходно группы не различались по основным характеристикам, которые могли бы повлиять на исход лечения. Дополнительных лечебных вмешательств не осуществлялось.
   Применение ОА приводило к достоверному снижению концентрации аммиака натощак и после еды. В группе ОА к 14-му дню лечения нормализация концентрации аммиака отмечалась значительно чаще, чем в группе плацебо. Показатели выполнения теста считывания чисел достоверно улучшались в группе ОА, существенно не менялись в группе плацебо.
   Основным клиническим параметром эффективности лечения служило улучшение состояния сознания (табл. 2). Для пациентов с ПЭ I–II стадии оно наступало в 70% случаев против 40% в группе плацебо. Показатель ЧБНЛ для клинически выраженной ПЭ составил 3,3, т.е. необходимо было пролечить трех больных, чтобы у одного получить клинический результат. Клинический эффект зависел от исходной степени тяжести ПЭ. Наиболее часто улучшение наступало в группе ПЭ II стадии: ОА – 57% против 18% в группе плацебо. В группе ПЭ I стадии эти показатели составили 75% против 67% соответственно. Общая клиническая эффективность при лечении ПЭ (от минимальной до II стадии) в группе ОА составила 50%, в группе плацебо – 25%. Общий показатель ЧБНЛ – 4.   
   Индекс эффективности лечения (состояние сознания, концентрация аммиака после еды, время выполнения теста считывания числе) составил для группы ОА 0,12, для плацебо – 0,01 (p<0,01 для критерия Вилкоксона).
   Неблагоприятные эффекты при лечении гранулятом ОА не зарегистрированы.
   Таким образом, в обоих исследованиях показано статистически достоверное преимущество ОА (инфузия и гранулят) над плацебо в лечении хронической ПЭ по следующим параметрам: уровню аммиака в крови, времени выполнения теста считывания чисел и состоянию сознания. Клиническим выражением этого преимущества служит показатель ЧБНЛ: при применении инфузий ОА в дозе 20 г/сут в течение 1 нед или гранулята в дозе 18 г/сут в течение 2 нед клиническое улучшение ПЭ I–II стадии наступает у 1 из 3 пролеченных больных. Чем тяжелее ПЭ на момент начала лечения, тем выше клиническая эффективность лечения ОА.   

Препараты, уменьшающие тормозные процессы в головном мозге
   Препараты, влияющие на допаминергическую передачу
   
Опубликованы результаты систематического обзора пяти исследований по применению L-допы или бромокриптина в лечении ПЭ [50], из которых четыре были низкого методологического качества. По сравнению с плацебо или отсутствием лечения L-допа и бромокриптин существенно не влияют на “риск неулучшения ПЭ” (ОР=0,33, 95% ДИ 0,01–11,25) или летальность (ОР=1,11, 95% ДИ 0,34–3,54).
   Авторами обзора сделан вывод о том, что в настоящее время нет убедительных данных, доказывающих потенциальную пользу оцененных препаратов в лечении острой или хронической ПЭ. Препараты, влияющие на допаминергическую передачу, не должны применяться для обычного лечения ПЭ, но могут быть оценены в будущих рандомизированных исследованиях.

Антагонисты бензодиазепиновых рецепторов
   Опубликованы результаты систематического обзора 12 РКИ с участием 765 пациентов [51]. Все исследования были двойными слепыми и оценивали флумазенил против плацебо, большинство из них были с перекрестным дизайном. В 5 исследованиях введение флумазенила было ассоциировано со значительным улучшением ПЭ к концу лечения: 30% против 7% в группе плацебо, РР=23%, 95% ДИ 18–28% (ЧБНЛ – 4,3, 95% ДИ 3,6–5,5). Флумазенил не влиял на выживаемость и частоту побочных эффектов.
   Авторы обзора заключают: при коротком периоде наблюдения флумазенил существенно влияет на улучшение ПЭ у некоторых пациентов с циррозом печени и благоприятным прогнозом. Необходимо проводить дальнейшие исследования с параллельным дизайном и оценивать способность флумазенила стойко улучшать ПЭ и увеличивать выживаемость больных. До этого времени флумазенил может рассматриваться как потенциальный препарат для лечения пациентов с хроническими заболеваниями печени и ПЭ, но не может быть рекомендован к применению в широкой клинической практике.   

Препараты с различным механизмом действия
   
Аминокислоты с разветвленной боковой цепью

   Опубликован систематический обзор, объединивший 11 РКИ (n=556), где сравнивали различные смеси аминокислот с разветвленной боковой цепью со стандартной терапией неомицином, лактулозой, а также введением углеводов [52]. Исследования были небольшими, с коротким последующим периодом наблюдения и низким методологическим качеством.
   По сравнению с контролем аминокислотные смеси увеличивали вероятность улучшения ПЭ к концу лечения (ОР=1,31, 95% ДИ 1,04–1,66). При стратификации исследований по качеству оказалось, что исследования высокого методологического качества не подтвердили преимущества смесей аминокислот для улучшения симптоматики ПЭ. Не обнаружено влияния этих препаратов на выживаемость или развитие нежелательных эффектов.
   Авторы обзора заключают, что убедительные данные о способности препаратов аминокислот с разветвленной боковой цепью положительно воздействуют на ПЭ.   

Гепатопротекторы
   
В отечественной литературе довольно часто встречается упоминание этой группы препаратов в лечении ПЭ. Приводятся описания отдельных случаев, серии случаев или открытых исследований. В большинстве публикаций отсутствует патогенетическое обоснование их применения в лечении ПЭ с позиции современной концепции ее патогенеза. Некоторые из этих препаратов в силу механизма их действия могут усиливать симптоматику ПЭ. Еще одним характерным признаком всех исследований по применению гепатопротекторов в лечении ПЭ является их низкое методологическое качество. Применение подобных препаратов создает серьезную этическую проблему: лечение пациентов проводится медикаментозными средствами с недоказанным эффектом. Такие лечебные вмешательства существенно затрудняют последующее лечение и ухудшают жизненный прогноз пациентов.   

Литература.
1. Шерлок Ш, Дули Дж. Печеночноклеточная недостаточность. В кн.: Заболевания печени и желчных путей. М.: ГЭОТАР-Медицина, 1999, 86–99.
2. Jones E A and Weissenborn K. Neurology and the liver J Neurol Neurosurg Psychiatry 1997; 63; 279–293.
3. Ferenci P, Lockwood A, Mullen K et al. Hepatic encephalopathy-definition, nomenclature, diagnosis, and quantification: final report of the working party at the 11th World Congresses of Gastroenterology, Vienna, 1998. Hepatology 2002; 35: 716–21.
4. Norenberg M D Astrocytes in hepatic encephalopathy In: Grisolia S, ed. Cirrhosis, Hepatic Encephalopathy and Ammonium Toxicity ЩЩ. New York, Plenum, 1990, 81.
5. Butterworth RF. Pathophysiology of hepatic encephalopathy: a new look at ammonia. Metab Brain Dis, December 1, 2002; 17(4): 221–7.
6. Экк Н.В. К вопросу о перевязке воротной вены: предварительное сообщение Воен. Мед. Ж. (С.-Петербург). 1877; 130:1.
7. Matthews S.A. Ammonia a casative factor in meat poisoning in Ecc fistula dogs. A J Physiol 1992; 59: 495.
8. Wilson BE, Hobbs WN, Newmark JJ et al. Rapidly fatal hyperammonemic coma in adults-urea cycle enzyme deficiency. West J Med 1994; 161: 166–8.
9. Conn HO, Bircher J (Eds.) Hepatic Encephalopathy: Syndromes and Therapies. Medi-Ed Press, Bloomington, Illinois 1994, 429.
10. Hindfelt B, Plum F, Duffy T. Effect of acute ammonia intoxication on cerebral metabolism in rats with portocaval shunts. J Clin Invest 1977; 59; 386–96.
11. Riederer P, Kienzl E, Jellinger K et al. Influence of ammonia and L-valin on human frontal cortex serotonin receptor binding. Neuroscience 1982; 7: 177.
12. Raabe W. Synaptic transmission in ammonia intoxication. Neurochem Pathol 1987; 6: 145–66.
13. Jalan R, Seery JP and Taylor-Robinson SD Review article: pathogenesis and treatment of chronic hepatic encephalopathy. Aliment Pharmacol Ther 1996; 10: 681–97.
14. HКssinger D, Steeb R, Gerok W. Ammonium and bicarbonate homeostasis in chronic liver disease. Klin Wochenschr 1990, 68: 175–82
15. Kaiser S, Gerok W, HКssinger D. Ammonia and glutamine metabolism in human liver slices: new aspects of the pathogenesis of hyperammonemia in chronic liver disease. Eur J Clin Invest 1988; 18: 535–542.
16. Henglein-Ottermann D. Der Einflub von Ornithin-Aspartat auf die experimentell erzeugte Hyperammonibmie. Klinisch-experimentelle Studie. Ther Gegenw 1976;115;1504–18.
17. Leweling H et al. Effects of ornithine aspartate on plasms ammonia and plasma ammonia acids in patients with liver cirrhosis. A double-blind, randomized study using a four-fold crossover design. In: Bengtsson F. Hepatic encephalopathy and metabolic nitrogen exchange CRC Press. 1991; 377–389.
18. Kircheis G, Nilius R, Held K et al. Therapeutic Efficacy of L-Ornithine-L-Aspartate Infusions in Patients With Cirrhosis and Hepatic Encephalopathy: Results of a Placebo-Controlled, Double-Blind Study. Hepatology 1997; 25, (6): 1351–60.
19. Blom HJ, Ferenci P, Grimm G et al. The role of methanthiol in the pathogenesis of hepatic encephalopathy. Hepatology 1991;13; 445.
20. Muto Y. Clinical study on the relationship of short-chain fatty acids and hepatic encephalopthy Jpn. J Gastroenterol 1966; 63: 19.
21. Curzon G, Kantamaneni BD, Winch J et al. Plasma and brain tryptophan chnges in experimental acute failure. J Nneurochem 1973; 21–137.
22. Grungreiff K, Kleine FD, Musil HE. Valin und verzweigtkettige Aminosauren in der Behandlung der hepatischen Enzephalopathie. Z. Gasteoenterol 1993; 31; 235–41.
23. Gerok W. Metabolische Grundlagen der hepatischen Encephalopathie. Internist.1985; 26; 377–87.
24. Ferenci P, Schafer DF, Pappas SC, Jones EA. Inhibitory and exitatory amino acid neurotransmitter in hepatic coma In: Kleinberg G, Deutsch E. New aspects of clinikal nutrition Karger, Basel. 1983; 485–504.
25. Schafer DF, Jones EA. Hepatic encephalopathy and the g-aminobutiric acid neurotransmitter system. Lancet 1982; 1: 18–20.
26. Yang SS, Lai YC, Chiang TR, Chen DF and Chen DS. Role of zinc in subclinical hepatic encephalopathy: Comparison with somatosensory-evoked potentials J of Gastroenterol and Hepatol 2004; 19: 375–9
27. Blanc P, Daures JP, Liautard J, Buttigieg R, Desprez D, Pageaux G. Lactulose-neomycin combination versus placebo in the treatment of acute hepatic encephalopathy. Results of a randomized controlled trial. Gastroenterol Clin Biol 1994;18:1063–8.
28. Phillips GB, Schwartz R, Gabuzda GJ Jr, Davidson CS. The syndrome of impending hepatic coma in patients with cirrhosis of the liver given certain nitrogenous substances. N Engl J Med 1952; 247: 239–6.
29. Andres T. Hepatic encephalopathy. In: Bircher J, Benhamou P, McIntyre N, Rizzeto M, Rodes J, eds. Oxford textbook of clinical hepatology. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press. 1999: 765–83.
30. Italian multicentre cooperative project on nutrition in liver cirrhosis. Nutritional status in cirrhosis. J Hepatol. 1994; 21: 217–325.
31. Nielsen K, Kondrup J, Martinsen L, Dшssing H, Larsson B, Stilling B, et al. Long term oral refeeding of patients with cirrhosis of the liver. Br J Nutr 1995; 74:557–67.
32. Morgan TR, Moritz TE, Mendenhall CL, Haas R, and VA Cooperative Study Group #275. Protein consumption and hepatic encephalopathy in alcoholic hepatitis. J Am Coll Nutr 1995; 14:152–8.
33. Plauth M, Merli M, Kondrup J, Weiman A, Ferenci P, Muller MJ. ESPEN guidelines for nutrition in liver disease and transplanation. Clin Nutr 1997; 16:43–55.
34. Strauss E, Tramote R, Silva EP et al. Double-blind randomized clinical trail comparing neoycin and placebo in the treatment of exogenous hepatic encephalopathy. Hepatogastroenterology. 1992; 39: 542–5
35. Tromm A, Griga T, Greving I et al. Orthograde whole gut irrigation with mannite versus paromomycine + lactulose as prophylaxis of hepatic encephalopathy in patients with cirrhosis and upper gastrointestinal bleeding: results of a controlled randomized trial. Hepatogastroenterology, March 1, 2000; 47(32): 473–7.
36. Tarao K, Ikeda T, Hayashi K, Sakurai A et al. Successful use of vancomycin hydrochloride in the treatment of lactulose resistant chronic hepatic encephalopathy Gut. 1990; 31: 702–6.
37. Bucci L and Palmieri GC. Double-blind, double-dummy comparison between treatment with rifaximin and lactulose in patients with medium to severe degree hepatic encephalopathy. Curr Med Res Opin, January 1, 1993; 13(2): 109–18.
38. Mas A, Rodes J, Sunyer L et al. Comparison of rifaximin and lactitol in the treatment of acute hepatic encephalopathy: results of a randomized, double-blind, double-dummy, controlled clinical trial. J Hepatol, January 1, 2003; 38(1): 51–8.
39. Paik YH, Lee KS, Han KH et al. Comparison of rifaximin and lactulose for the treatment of hepatic encephalopathy: a prospective randomized study. Yonsei Med J, June 30, 2005; 46(3): 399–407.
40. Miglio F, Valpiani D, Rossellini SR and Ferrieri A. Rifaximin, a non-absorbable rifamycin, for the treatment of hepatic encephalopathy. A double-blind, randomised trial. Curr Med Res Opin, January 1, 1997; 13(10): 593–601.
41. Pedretti G, Calzetti C, Missale G and Fiaccadori F. Rifaximin versus neomycin on hyperammoniemia in chronic portal systemic encephalopathy of cirrhotics. A double-blind, randomized trial. Ital J Gastroenterol, May 1, 1991; 23(4): 175–8.
42. Atterbury CE, Maddrey WC, Conn HO. Neomycin-sorbitol and lactulose in the treatment of acute portal-systemic encephalopathy. A controlled, double-blind clinical trial. Am J Dig Dis 1978;23:398–406.
43. Conn HO, Leevy CM, Vlacevic ZR, Rodgers JB, Maddrey WC, Seef L. Comparison of lactulose and neomycin in the treatment of chronic portal-systemic encephalopathy. A double blind controlled trial. Gastroenterology 1977; 72: 573–83.
44. Blanc P, Daures JP, Rouillon JM et al. Lactitol or lactulose in the treatment of chronic hepatic encephalopathy: results of a meta-analysis. Hepatology, February 1, 1992; 15(2): 222–8.
45. Morgan MY, Hawley KE. Lactitol vs. lactulose in the treatment of acute hepatic encephalopathy in cirrhotic patients: a double-blind, randomized trial. Hepatology 1987;7:1278–84.
46. Als-Nielsen B, Gluud LL, Gluud C. Non-absorbable disaccharides for hepatic encephalopathy: systematic review of randomised trials BMJ 2004; 328: 1046–50.
47. Als-Nielsen B, Gluud LL, Gluud C. Nonabsorbable disaccharides for hepatic encephalopathy. (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 2, 2004. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.
48. Sushma S, Dasarathy S, Tandon RK et al. Sodium benzoate in the treatment of acute hepatic encephalopathy: a double-blind randomized trial. Hepatology, July 1, 1992; 16(1): 138–44.
49. Stauch S, Kircheis G, Adler G et al. Oral L-ornithine-L-aspartate therapy of chronic hepatic encephalopathy: results of placebo-controlled double-blind study. J of Hepatology 1998; 28: 856–64.
50. Als-Nielsen B, Gluud LL, and Gluud C. Dopaminergic agonists for hepatic encephalopathy. (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 1, 2004. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.
51. Als-Nielsen B, Kjaergard LL, Gluud C. Benzodiazepine receptor antagonists for acute and chronic hepatic encephalopathy (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 1, 2004. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.
52. Als-Nielsen B, Koretz RL, Kjaergard LL, Gluud C. Branched-chain amino acids for hepatic encephalopathy (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 1, 2004. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.



В начало
/media/gastro/06_01/17.shtml :: Wednesday, 18-Oct-2006 22:51:52 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster