Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ- ПРИЛОЖЕНИЕ К CONSILIUM MEDICUM  
Том 08/N 1/2006 БОЛЕЗНИ КИШЕЧНИКА

Инфликсимаб в терапии язвенного колита и болезни Крона: рекомендации практическому врачу


В.Г.Румянцев

ЦНИИ гастроэнтерологии Департамента здравоохранения г. Москвы

   Инфликсимаб – химерные IgG1-антитела к фактору некроза опухоли альфа (ФНО) – были лицензированы в Европе и США в 1999 г. в качестве резервных препаратов в лечении рефрактерной и свищевой формы болезни Крона. С тех пор популярность инфликсимаба не только не снизилась – она растет с невероятной быстротой, завоевывая все новых и новых сторонников. К ранее имеющимся показаниям присоединились новые: рефрактерные формы язвенного колита, гормональная зависимость при том же язвенном колите и болезни Крона, ряд внекишечных осложнений.
   Инфликсимаб совершил переворот в наших представлениях о целях и принципах фармакотерапии воспалительных заболеваний кишечника. Если известные и проверенные временем лекарственные препараты – 5-аминосалициловая кислота и глюкокортикоиды – обеспечивали контроль течения заболевания, воздействуя на многие мишени иммуновоспалительного каскада, то инфликсимаб впервые обеспечивал аналогичный эффект за счет селективного действия, направленного на нейтрализацию всего одного, хотя и ключевого медиатора воспаления – ФНО. Кроме того, оказалось, что в результате применения инфликсимаба удается достичь не только клинической ремиссии, но и восстановить структуру поврежденной кишечной стенки, что было не доступно иным методам медикаментозного лечения. Эти удивительные свойства оказались присущи главным образом инфликсимабу, который выгодно отличается в этом отношении от других анти-ФНО-агентов. Как известно, помимо инфликсимаба существуют и другие подходы к ингибированию ФНО, например применение IgG4-человеческих антител, рекомбинантных растворимых рецепторов ФНО, пентоксифиллина, талидомида. Не все они столь же эффективны, как инфликсимаб. Так, р75-рецептор – этанерцепт, весьма эффективный при ревматоидном артрите, оказался не лучше плацебо у больных с активной болезнью Крона. Пентоксифиллин, который достоверно снижал уровень ФНО, тем не менее не изменял активности процесса у больных воспалительными заболеваниями кишечника. Хотя получен первый положительный опыт применения р55-рецепторов и талидомида, эффективность этих препаратов еще требует тщательной проверки. Все это свидетельствует о том, что ингибирующая или связывающая способность различных агентов, действующих на ФНО, а также их иммуногенный профиль и фармакокинетика существенно различаются. Антитела к ФНО, особенно химерные, действуют иначе, чем молекулы поверхностных клеточных рецепторов.
   Что же нам известно о механизмах действия инфликсимаба при воспалительных заболеваниях кишечника? Инфликсимаб нейтрализует растворимый ФНО в слизистой оболочке кишечника, а также связывает его на клеточных мембранах, индуцируя разрушение иммунных клеток посредством активации комплемента и антителозависимой цитотоксичности. Однако более существенным механизмом действия, объясняющим его пролонгированный эффект, следует считать все же индукцию апоптоза в активированных Т-клетках и моноцитах [54]. Известно, что активированные Т-лимфоциты, например при болезни Крона, проявляют устойчивость к апоптотическим сигналам из-за высокого соотношения в Bаl-2-белках, регулирующих митохондриальную проницаемость. Инфликсимаб повышает уровень Bal и смещает это соотношение в сторону ускоренного апоптоза, действуя как “иммунотоксин” [15]. В этом смысле он синергист метотрексата и антагонист циклоспорина, проявляющего антиапоптотические свойства.
   Рассмотрим подробнее показания к терапии инфликсимабом, ожидаемую эффективность, нежелательные побочные явления и их предупреждение.      
   
Не так давно был опубликован Европейский консенсус по ведению болезни Крона, в документах которого дано определение гормональной зависимости [6]. Согласно ему гормональную зависимость устанавливают у больных, которые не способны снизить без реактивации процесса дозу преднизолона менее 10 мг/сут (или будесонида менее 3 мг/сут) при достаточной продолжительности терапии, а также у тех, которые дают обострение заболевания в течение 3 мес после прекращения приема кортикостероидов. Первой линией терапии гормональной зависимости является применение азатиоприна и метотрексата. Однако при безуспешности лечения, непереносимости этих иммуносупрессивных агентов или необходимости получения быстрого ответа используется инфликсимаб. Введение внутривенно однократно инфликсимаба в дозе 5 мг/кг массы тела позволяет купировать активные проявления заболевания, а повторные инфузии каждые 8 нед – поддержать ремиссию. Инфликсимаб оказывает спарринг-эффект по отношению к глюкокортикоидам. Его рекомендуют использовать на протяжении года, а при необходимости и более длительно. При этом инфликсимаб может применяться в виде монотерапии или в сочетании с азатиоприном. В исследовании GETAID у 113 гормонально-зависимых больных болезнью Крона было показано, что комбинированное лечение ежедневно тиопуринами и инфликсимабом каждые 8 нед в 2 раза чаще позволяет достичь ремиссии и прекратить прием гормонов, чем при лечении только тиопуринами [20]. Этот эффект был прослежен к 6-му месяцу терапии у 57 и 29% больных (p=0,003), а к 12-му месяцу у 40 и 22% (p=0,039) соответственно.   

Индукция и поддержание ремиссии при активной болезни Крона
   
Инфликсимаб был одобрен FDA для снижения симптомов и индукции клинической ремиссии у больных с умеренной или тяжелой формой болезни Крона, которые имели неадекватный ответ на традиционное лечение [31]. Конечно, речь идет прежде всего о больных с гормональной резистентностью, т.е. тех, кто сохраняет выраженную активность заболевания, несмотря на прием преднизолона в дозе 0,75 мг/кг/сут в течение 4 нед. Однако FDA точно не определяет термин "общепринятая терапия" и она может включать весь спектр базисных препаратов: месалазин, глюкокортикоиды или иммуномодуляторы. Инфликсимаб вводится в дозе 5 мг/кг в виде 3 инфузий на   2-й и 6-й неделях.
   Как показало первое плацебо-контролируемое дозозависимое рандомизированное исследование у 108 больных с активной болезнью Крона, получавших инфликсимаб в виде однократной инфузии, доза 5 мг/кг оказалась наиболее эффективной [49]. Отреагировали на лечение к 4-й неделе 81% больных основной группы и лишь 17% в группе плацебо. Клиническая ремиссия достигнута у 33% больных, получавших различные дозы инфликсимаба, по сравнению с 4% в группе плацебо (p=0,003). Клиническое улучшение сохранялось еще в течение 12 нед у 41% из них. Это указывало на необходимость поддерживающего лечения инфликсимабом. Вскоре такое исследование было выполнено. Объектом исследования послужили 73 больных, отреагировавших на лечение инфликсимабом в течение 4 нед. Они были рандомизированы на 2 группы и получили по 4 повторные инфузии каждые 8 нед либо инфликсимабом, либо плацебо [36]. Ежемесячно оценивали клинический ответ, частоту достижения ремиссии и пропорцию больных, вышедших из исследования в результате утраты эффективности. К 44-й неделе 52,9% больных были в ремиссии на поддерживающем лечении инфликсимабом в сравнении с 20% на плацебо (p=0,013). В последующем успешность индукционной и поддерживающей терапии была подтверждена в крупном исследовании ACCENT 1, выполненном в 55 центрах и включавшем уже 580 больных с активной болезнью Крона [12]. Отрегировавшие на однократную инфузию инфликсимаба были рандомизированы на поддерживающее лечение этим препаратом или плацебо на 2-й и 6-й неделях и далее каждые 2 мес. В качестве поддерживающей дозы инфликсимаба были 5 и 10 мг/кг. Инфликсимаб был лучше плацебо в достижении ремиссии как на "низких", так и на "высоких" дозах. Они сохраняли более продолжительный ответ, и в 3 раза чаще у них удавалось прекратить прием стероидов (29% против 9%). Это исследование показало, что 3-дозовая схема на 2-й и 6-й неделях более эффективна в индукции ремиссии, чем однократная инфузия.
   Европейский консенсус по болезни Крона так разграничивает место инфликсимаба в хирургии и в лечении этого заболевания. Инфликсимаб предпочтительнее в тяжелых случаях, когда первичная хирургия не желательна. Чем локальнее процесс, тем выше значение хирургии. Резекция становится предпочтительнее и тогда, когда эффект от консервативного лечения отсутствует 2–6 нед. Нужно принимать во внимание распространенность заболевания и позицию больного в отношении операции.   

Свищевая форма болезни Крона
   
Инфликсимаб может рассматриваться как вторая и даже третья линия терапии сложных и простых перианальных свищей при болезни Крона. К нему прибегают после вскрытия и дренирования абсцесса, назначения антибиотиков и тиопуринов. Как и ранее, должна использоваться 3-дозовая терапия индукции с поддерживающим лечением каждые 8 нед. Резиновый дренаж после вскрытия абцесса должен оставаться на месте по крайней мере до второй инфузии инфликсимаба [48].
   Аргументация в пользу инфликсимаба при лечении свищей была получена в ходе двух рандомизированных двойных слепых контролируемых испытаний при болезни Крона. В первом из них по 3-дозовой индукционной схеме 5 мк/кг, 10 мг/кг и плацебо были пролечены 94 пациента с наружными кишечными свищами [33]. Их закрытие произошло в течение 1 мес у 13% больных, получавших плацебо, у 38% на фоне введения инфликсимаба в дозе 10 мг/кг и у 55% – при дозе 5 мг/кг (p=0,002). Средняя продолжительность ремиссии составила 3 мес. Во втором исследовании (ACCENT 2) была изучена поддерживающая терапия инфликсимабом у больных свищевой формой болезни Крона [45]. Первоначально были пролечены инфликсимабом по тройной индукционной схеме 5 мг/кг 306 больных. Продемонстировали эффект на индукционную схему 195 (69%) больных с закрытием по меньшей мере 50% свищей. В последующем они были рандомизированы на две группы – введение плацебо или инфликсимаба каждые 8 нед. Точкой отсчета было "время утраты ответа на терапию". Таковым в группе плацебо оказалось 14 нед и более 40 нед в группе инфликсимаба (p<0,001). Среди тех, кто не ответил на терапию во время рандомизации, поддерживающая терапия дала эффект у 16% на плацебо и у 21% на инфликсимабе. Это дает основание считать, что состояние больных, не реагирующих на индукционный режим, не улучшится и при последующих инфузиях препарата. Поддерживающее лечение инфликсимабом должно осуществляться лишь пациентам, чувствительным к индукционной терапии. Среди больных, первоначально отреагировавших на инфликсимаб 5 мг/кг, но утративших ответ, 57% оказались чувствительными к увеличению дозы инфликсимаба до 10 мг/кг. Базируясь на имеющихся данных, можно заключить, что непрерывная поддерживающая терапия инфликсимабом требуется для поддержания симптоматической ремиссии свищей. Как показывают данные ядерно-магнитного резонанса (ЯМР), даже при бессимптомном течении свищевой ход полностью не облитерируется и свищи рецидивируют [32, 52, 53]. Ретроспективный анализ ACCENT 2 обнаружил закрытие 64% ректовагинальных свищей [46], что позволило FDA одобрить применение инфликсимаба не только при перианальных, но и ректовагинальных свищах. В то же время имеется недостаточно данных для суждения об эффективности препарата при внутренних (энтеровезикальных) свищах [21].

Язвенный колит
   
Первоначальный опыт применения инфликсимаба у больных язвенным колитом длительное время не позволял сделать окончательный вывод о перспективности препарата в достижении ремиссии заболевания, преодоления гормональной зависимости и резистентности. Однако два опубликованных крупных рандомизированных исследования перевесили “чашу весов” в пользу инфликсимаба – ACT 1 и ACT 2 [39]. В этих исследованиях 364 пациента, не реагировавшие хотя бы на один из стандартных видов лечения (включая оральные препараты 5-АСК), получали инфликсимаб 5 мг/кг, 10 мг/кг или плацебо [38, 44]. После тройной схемы индукционной терапии им проводили повторные инфузии каждые 8 нед. Не только клиническая, но и эндоскопическая ремиссия были достигнуты при применении инфликсимаба в дозе 5 мг/кг после 8 нед у 60–62% больных по сравнению с 31–34% на плацебо (p<0,001). Более того, ремиссия сохранялась и к 54-й неделе (46% против 18%). Взятые вместе результаты этих двух исследований отчетливо убеждают в эффективности лечения активного рефрактерного язвенного колита. Хотя эти данные и касаются амбулаторных больных, можно предположить эффективность препарата и при безуспешном лечении внутривенными стероидами. В недавно выполненном исследовании у 45 больных с умеренным и тяжелым язвенным колитом, рефрактерных к внутривенным стероидам, инфликсимаб сравнили с плацебо [16]. В течение 3 мес потребовали колэктомии 7 из 24 больных в группе инфликсимаба и 14 из 21 в контроле (p=0,017).   

Внекишечные проявления
   
Внекишечные проявления встречаются почти в 20% случаев и могут представлять самостоятельную проблему, побуждая прибегнуть к агрессивному лечению. Имеется ряд сообщений об успешном лечении инфликсимабом васкулита и изъязвлений в ротовой полости [18, 40]; гангренозной пиодермии и узловатой эритемы [19, 34]; артритов и анкилозирующего спондиллита [14, 26, 50]; увеита и эписклерита [2, 29]; легочной и метастатической болезни Крона [10, 35].   

Нежелательные эффекты
   
Лечение химерными антителами неизбежно приводит к образованию антител к самому инфликсимабу, что сопровождается повышенным риском инфузионных реакций и сокращением продолжительности ответа на терапию из-за снижения терапевтической концентрации [1]. При однократной инфузии антитела к инфликсимабу (АТИ) встречались у половины больных, и их концентрация свыше 8 мкг/мл коррелировала с побочными явлениями и низкой терапевтической эффективностью. Именно этим обстоятельством следует объяснять преимущества "регулярного" поддерживающего лечения перед "эпизодическим" [13, 37]. Поддерживающее регулярное лечение уменьшает продукцию АТИ, а следовательно, снижает иммуногенность инфликсимаба и повышает успешность лечения. Дополнительной стратегией для профилактики образования АТИ может служить предварительное введение внутривенно 200 мг гидрокортизона или иных стероидов [8]. Вероятно, риск образования АТИ может быть уменьшен комбинацией с другими иммунодепрессантами (азатиоприн, метотрексат). Однако проспективных исследований в этом отношении еще не проводилось [41]. Остается неясным, может ли инфликсимаб служить "мостиком" для перевода больного с глюкокортикоидов на тиопурины и последующим прекращением терапии инфликсимабом. Эти важные вопросы должны быть решены в будущем.
   Как и в случае применения других иммуносупрессивных препаратов, у больных, получающих инфликсимаб, можно ожидать более частого развития инфекций. Частота серьезных инфекционных заболеваний достигает почти 2% [24]. В постмаркетинговый период были описаны бактериальные инфекции и микозы во всех органах. Однако нужно учитывать, что помимо инфликсимаба на развитие оппортунистических инфекций оказывают влияние и сама тяжесть болезни Крона, глюкокортикоиды и сопутствующая иммуносупрессивная терапия [22]. Из 500 больных, лечившихся инфликсимабом в клинике Мейо, у 20 развились серьезные инфекции, связанные с инфликсимабом (сепсис, внутрибрюшной абсцесс, пневмония) [5]. По этой причине инфликсимаб не должен применяться у больных с клинически активной инфекцией.
   ФНО играет центральную роль в защите от туберкулеза [11]. Частота этого заболевания у больных, лечившихся инфликсимабом, существенно выше, чем в популяции. Причем в половине случаев это внелегочные локализации и в трети наблюдений – диссеминированные формы. Риск заболевания можно уменьшить, осуществляя скрининг латентного туберкулеза. Внутрикожная реакция Манту более 5 мм, даже при отрицательной рентгенологической картине, должна служить основанием для противотуберкулезной терапии не менее 1 мес, опережая в течение этого срока инфузию инфликсимаба.
   Инфузионные реакции на инфликсимаб могут появиться в ходе или спустя 1–2 ч после инфузии. Они встречаются с частотой 3–5% и характеризуются головной болью, тошнотой, лихорадкой, ознобом, болями в груди, одышкой, зудом. Лежащий в их основе механизм не вполне ясен, поскольку IgE-опосредованный тип реакции гиперчувствительности обнаруживается лишь при бронхоспазме и гипотензии. Следующие факты свидетельствуют против аллергического генеза инфузионных реакций: большинство из них исчезает при замедлении скорости введения и они, как правило, не появляются в дальнейшем или после каждой инфузии. Уровни сывороточной триптазы, которые возрастают при активации тучных клеток, а также IgE остаются в нормальных пределах [3]. При легких и умеренных реакциях их купируют замедлением или временным прекращением инфузии, приемом внутрь ацетаминофена 1000 мг и дифенгидрамина 50 мг внутрь или внутривенно. Применять эти же препараты с профилактической целью нецелесообразно.   

Реакции замедленной гиперчувствительности, напоминающие сывороточную болезнь
   
Замедленные инфузионные реакции обычно наблюдаются спустя 3–14 дней. Клинические проявления включают миалгии, артралгии, лихорадку, сыпь, зуд, дисфагию, крапивницу, т.е. идентичны проявлениям сывороточной болезни. Эти симптомы обычно облегчаются спонтанно или требуют короткого курса глюкокортикоидов [42]. Уровень комплемента в сыворотке крови обычно нормальный. Очевидно, что основным фактором риска подобных реакций является длительный перерыв в терапии инфликсимабом. В тех случаях, когда интервал между инфузиями достигал нескольких лет, эти реакции встречались почти у каждого четвертого больного. При "регулярной" терапии это не более 1%. Больному, имеющему подобную реакцию, вводят внутрь 40 мг преднизолона или 100 мг метилпреднизолона внутривенно за 30 мин до инфузии инфликсимаба. Если симптомы предупредить не удается, лечение инфликсимабом прекращают.   

Аутоантитела и лекарственно-индуцированная волчанка
   
На фоне терапии инфликсимабом у 40% больных формируются антинуклеарные антитела и у 15% анти-ДНК-антитела. Этот феномен отмечен с аналогичной частотой и на фоне других анти-ФНО-агентов. Механизм их появления пока не раскрыт. Несмотря на частое их присутствие, симптомных проявлений обычно не наблюдается. В клинических исследованиях возникновение лекарственно-индуцированной волчанки встречается менее чем в 1% случаев и характеризуется артритом и полисерозитом, который быстро разрешается после прекращения терапии инфликсимабом [55]. Не было наблюдений поражения ЦНС или почек.   

Злокачественные и лимфопролиферативные заболевания
   
Не существует каких-либо свидетельств, что применение инфликсимаба повышает риск развития карциномы. Хорошо известно, что больные болезнью Крона, особенно получающие иммуносупрессивную терапию, предрасположены к развитию лимфом, что может иметь место и в случае инфликсимаба. В марте 2006 г. Комитет по артриту FDA отметил 8-кратный повышенный риск лимфомы у больных болезнью Крона, лечившихся инфликсимабом, в клинических испытаниях по сравнению с популяцией, идентичной по возрасту, полу и расе [9]. Однако в "Регистре больных, лечившихся инфликсимабом", насчитывающем 5000 пациентов, частота злокачественных новообразований была той же самой, что у больных с болезнью Крона, получавших другие виды лечения, хотя средний период наблюдения был ограничен 2 годами [23].   

Летальность
   
Ежегодная летальность у больных с болезнью Крона варьирует между 1–1,5% (в общей популяции 0,8%) [7, 17, 25]. У больных, получавших инфликсимаб, она колебалась в более широких пределах – от 0 до 2,8%.   

Рекомендации по использованию инфликсимаба
   
Первоначальная доза инфликсимаба при всех показаниях у больных воспалительными заболеваниями кишечника составляет 5 мг на 1 кг массы тела, вводимая внутривенно медленно в течение более 2 ч на 0, 2 и 6-й неделях. Исключение может быть сделано лишь для больных с гормональной зависимостью, у которых можно пытаться ограничиться одной инфузией. За этим должна следовать поддерживающая терапия каждые 8 нед у отреагировавших пациентов. Терапия должна осуществляться под наблюдением и контролем в специализированном медицинском учреждении, оснащенном необходимым оборудованием для интенсивной терапии возможных тяжелых инфузионных реакций. Больные должны мониторироваться по поводу немедленных побочных реакций в течение 1 ч после инфузии. В случае утраты эффекта инфликсимаба в ходе регулярного применения интервалы между инфузиями могут быть сокращены до 1 мес и только потом допустимо увеличение дозы вводимого препарата до 10 мг/кг.
   Необходим осторожный подход к лечению инфликсимабом больных с обструктивными симптомами, и его не следует применять в качестве предварительной терапии рефрактерного заболевания, подлежащего хирургическому лечению. Хотя большинство экспертов считают, что инфликсимаб не повышает риск хирургических осложнений, все же половина из них предпочитают отсрочить хирургическое вмешательство на 1 мес после предпринятой попытки лечения препаратом. Лечение инфликсимабом, по-видимому, безопасно при беременности и грудном вскармливании. Однако препарат противопоказан у больных с активным туберкулезом и другими инфекциями, такими как сепсис, недренирующийся абсцесс и оппортунистические инфекции; у больных с сердечной недостаточностью 3 и 4-го классов из-за высокой летальности в этой группе [4]; при демиелинизирующих заболеваниях [28, 30, 51]; неврите зрительного нерва [27, 47]; у больных, имеющих указания в анамнезе на злокачественные новообразования и лимфому [43].
   Не следует питать иллюзий по поводу того, что инфликсимаб способен решить проблему терапии воспалительных заболеваний кишечника, но уже сегодня он может существенно сократить потребность в хирургическом лечении. Медикаментозное и хирургическое лечение пока остаются взаимодополняющими методами терапии. Однако сложившееся соотношение может вскоре измениться, так как спектр эффективных лекарственных препаратов постоянно растет. И там, где ранее прогноз был неутешителен, все чаще удается достичь успеха. Гастроэнтеролог должен понимать, как можно облегчить состояние больного, какую терапию и в какие сроки следует проводить для купирования активности воспалительного процесса и поддержания ремиссии, а также с каким риском это сопряжено.   

Литература
1. Baert F, Noman M, Vermeire S et al. Influence of immunogenicity on the long-term efficacy of infliximab in Crohn's disease. N Engl J Med 2003; 348: 601–8.
2. Benitez-Del-Castillo JM, Martinez-De-La-Casa JM, Pato-Cour E et al. Long-term treatment of refractory posterior uveitis with anti-TNF alpha (infliximab). Eye 2005; 19: 841–5.
3. Cheifetz A, Smedley M, Martin S et al. The incidence and management of infusion reactions to infliximab: a large center experience. Am J Gastroenterol 2003; 98: 1315–24.
4. Chung ES, Packer M, Lo KH et al. Randomized, double-blind, placebo-controlled, pilot trial of infliximab, a chimeric monoclonal antibody to tumor necrosis factor-alpha, in patients with moderate-to-severe heart failure: results of the anti-TNF Therapy Against Congestive Heart Failure (ATTACH) trial. Circulation 2003; 107: 3133–40.
5. Colombel JF, Loftus EVJr, Tremain WJ et al. The safety profile of infliximab in patients with Crohn's disease: the Mayo clinic experience in 500 patients. Gastroenterology 2004; 126: 19–31.
6. ECCO Consensus on the Management of Crohn's disease. Gut 2006; 55 (suppl. 1).
7. Ekbom A, Helmick C, Zack M, Adami HO. Extracolonic malignancies in inflammatory bowel disease. Cancer 1991; 67: 2015–9.
8. Farrell RJ, Alsahli M, Jeen YT et al. Intravenous hydrocortisone premedication reduces antibodies to infliximab in Crohn's disease: a randomized controlled trial. Gastroenterology 2003; 124: 917–24.
9. FDA Board Document. Update on the TNF-alpha blocking agent; 2003. Available at: FDA Board Accessed Feb 13, 2006.
10. Freeman HJ, Vis JE, Prest ME, Lawson EJ. Granulomatous bronchiolitis with necrobiotic pulmonary nodules in Crohn's disease. Can J Gastroenterol 2004; 18: 687–90.
11. Gardam MA, Keystone EC, Menzies R et al. Anti-tumor necrosis factor agents and tuberculosis risk: mechanisms of action and clinical management. Lancet infect Dis 2003; 3: 148–55.
12. Hanauer SB, Feagan BG, Lichtenstein GR et al. ACCENT 1 Study Group. Maintenance infliximab for Crohn's disease: the ACCENT 1 randomized trial. Lancet 2002; 359: 1541–9.
13. Hanauer SB, Wagner CL, Bala M et al. Incidence and importance of antibody responses to infliximab after maintenance or episodic treatment in Crohn's disease. Clin Gastroenterol Hepatol 2004; 2: 542–53.
14. Herfarth H, Obermeier F, Andus T et al. Improvement of arthritis and arthralgia after treatment with infliximab (Remicade) in a German prospective, open-label, multicenter trial in refractory Crohn's disease. Am J Gastroenterol 2002; 97: 2688-90.
15. Ina K, Itah J, Fukushima K et al. Resistance of Crohn's disease T cells to multiple apoptotic signals is associated with a Bcl 2/Bax mucosal imbalance. J Immunol 1999; 163: 1081–90.
16. Jarnerot G, Hertervig E, Friis-Liby I et al. Infliximab as rescue therapy in severe to moderately severe ulcerative colitis: a randomized, placebo-controlled study. Gastroenterology 2005; 128: 1805–11.
17. Jess T, Winter KV, Munkholm P et al. Mortality and causes of death in Crohn's disease: follow-up of a population-based cohort in Copenhagen County, Denmark. Gastroenterology 2002; 122: 1808–14.
18. Kaufman I, Caspi D, Yeshurun D et al. The effect of infliximab on extraintestinal manifestations of Crohn's disease. Rheumatol Int 2005; 25: 406–10.
19. Kugathasan S, Miranda A, Nocton J et al. Dermatologic manifestations of Crohn disease in children: response to infliximab. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2003; 37: 150–4.
20. Lemann M, Mary J-Y, Duclos B et al. Infliximab as a bridge therapy in corticosteroid-dependent Crohn's disease patients treated with azathioprine. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Gastroenterology 2006 (in press).
21. Levy C, Tremaine WJ. Management of internal fistulas in Crohn's disease. Inflamm Bowel Dis 2002; 8: 106–11.
22. Lichtenstein G, Cohen R, Feagan B et al. Safety of infliximab in Crohn's disease: data from the 5000-patients TREAT Registry. Gastroenterology 2004; 126: A54.
23. Lichtenstein GR, Cohen R, Feagan B et al. Safety of infliximab and other Crohn's disease therapies-updated TREAT Registry data with over 10000 patient-years of follow-up. Gastroenterology 2005; 128: A580.
24. Ljung T, Karlen P, Schmidt D et al. Infliximab in inflammatory bowel disease: clinical outcome in a population based cohort from Stockholm County. Gut 2004; 53: 849–53.
25. Loftus EVJr, Silverstein MD, Sandborn WJ et al. Crohn's disease in Olmsted County, Minnesota, 1940-1993: incidence, prevalence, and survival. Gastroenterology 1998; 114: 1161–8.
26. Lapascu A, Armuzzi A, De Pascalis B et al. Sacroileitis and peripheral arthropathy associated with ulcerative colitis: effect of infliximab on both articular and intestinal symptoms. Dig Liver Dis 2004; 36: 423–9.
27. Mejico LJ. Infliximab-associated retrobulbar optic neuritis. Arch Ophthalmol 2004; 122: 793–4.
28. Mohan N, Edwards ET, Cupps TR et al. Demyelination occurring during anti-tumor necrosis factor alpha therapy for inflammatory arthritides. Arthritis Rheum 2001; 44: 2862–9.
29. Murphy CC, Ayliffe WH, Booth A et al. Tumor necrosis factor alpha blockade with infliximab for refractory uveitis and scleritis. Ophthalmology 2004; 111: 352–6.
30. Nanavati SA, Ergun GA, Schwartz JT. Avoiding infliximab in the treatment of Crohn's disease in patients with multiple sclerosis. Am J Gastroenterol 2003; 98: 2333–4.
31. Physician's Desk Reference. 59 th ed. Montvale, NJ: Medical Economics Co, 2005.
32. Poritz LS, Rowe WA, Koltun WA. Remicade does not abolish the need for surgery in fistulizing Crohn's Disease. Dis Colon Rectum 2002; 45: 771–5.
33. Present DH, Rutgeerts P, Targan S et al. Infliximab to the treatment of fistulas in patients with Crohn's disease. N Engl J Med 1999; 340: 1398–405.
34. Regueiro M, Valentine J, Plevy S et al. Infliximab for treatment of pyoderma gangrenosum associated with inflammatory bowel disease. Am J Gastroenterol 2003; 98: 1821–6.
35. Rispo A, Lembo G, Insabato L et al. Successful treatment of therapy-resistant metastatic Crohn's disease with infliximab. Br J Dermatol 2004; 150: 1045–6.
36. Rutgeerts P, D'Haens G, Targan S et al.



В начало
/media/gastro/06_01/39.shtml :: Wednesday, 18-Oct-2006 22:53:47 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster