Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ- ПРИЛОЖЕНИЕ К CONSILIUM MEDICUM  
Том 08/N 2/2006 ЗАБОЛЕВАНИЯ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Терапия экзокринной недостаточности поджелудочной железы у больных хроническим панкреатитом


Е.И.Ткаченко, Ю.П.Успенский, И.Г.Пахомова

Санкт-Петербургская государственная медицинская академия им. И.И.Мечникова

Несмотря на значительные успехи, достигнутые в современных диагностике и фармакотерапии, проблема хронического панкреатита остается одним из наиболее сложных разделов не только панкреатологии, но и клинической гастроэнтерологии в целом. Ее крайняя острота и злободневность затрагивают не только сугубо клинические, но также социальные и экономические аспекты оказания медицинской помощи соответствующей категории пациентов.
   Терапия абдоминальной боли и экзокринной недостаточности поджелудочной железы этих больных является нелегкой задачей как в силу объективных трудностей, связанных с многофакторностью патогенетических механизмов их формирования, так и вследствие широкого диапазона возможностей выбора оптимальной схемы лечения или наиболее эффективного препарата. По признанию клиницистов, поджелудочная железа является не только "трудным", но и достаточно загадочным органом (А.А.Голубев), который с большим трудом поддается экспериментальному изучению. C другой стороны, ежегодно появляется большое количество научных работ, посвященных внедрению новых схем лечения или расширению показаний к использованию уже существующих лекарственных препаратов.
   Актуальность проблемы хронического панкреатита заявляет о себе, уже исходя из данных эпидемиологического анализа. В первую очередь это связано с высоким представительством данной патологии в структуре заболеваний органов пищеварения, что составляет 5,1-9%, в общей клинической практике - от 0,2 до 0,6% (И.В.Маев, 2005). Во-вторых, эпидемиологические показатели заболеваемости хроническим панкреатитом в условиях несомненной экстерриториальности тем не менее варьируют в широких пределах. Известно, что первичная заболеваемость хроническим панкреатитом в мире составляет 4-8 случаев на 100 тыс. населения в год (J.Lohr, 1998). В Европе число вновь выявленных случаев заболевания составляет 25 на 100 тыс. населения в год (В.Ф.Киричук и соавт., 1997). В России распространенность хронического панкреатита у взрослых составляет 27,4-50 случаев на 100 тыс. населения (О.Н.Минушкин, 2001; И.В.Маев, 2006).
   Примечательно, что за последние 30 лет в мире отмечен двукратный рост числа больных острым и хроническим панкреатитом (А.И.Хазанов и соавт., 1999), тогда как число случаев инвалидизации достигает 15% (M.Jaakkola и соавт., 1998). Особенно драматично увеличение показателей распространенности хронического панкреатита в России среди лиц молодого возраста и подростков: за последние 10 лет уровень заболеваемости вырос в 4 раза (Г.В.Римарчук и соавт., 2003). Все указанные обстоятельства обусловлены главным образом сохранением значимости основных этиологических факторов хронического панкреатита: злоупотребление алкоголем, наличие заболеваний желчевыделительной системы и печени (желчно-каменная болезнь, дискинезия сфинктера Одди, вирусные гепатиты и циррозы), желудка и двенадцатиперстной кишки (язвенная болезнь, дуодениты, дивертикулы), а также усилением воздействия неблагоприятных факторов внешней среды. Эти факторы, влияя на геном клетки, ослабляют различные защитные механизмы (способность трипсина к аутолизу, функционирование панкреатического ингибитора трипсина).
   Принципиальную важность имеет также совершенствование лабораторных и инструментальных методов диагностики заболевания, что позволяет установить точный диагноз в тех его многочисленных в клинической практике случаях, когда хронический панкреатит протекал под маской других заболеваний органов пищеварения. Как в значительной мере пророчески указывал А.А.Шелагуров, "хронический панкреатит встречается значительно чаще, чем принято думать, но диагностируется врачами редко". Вместе с тем в последние годы очевидна и другая крайность - избыточная легкость постановки диагноза хронического панкреатита, обусловленная некоторой стереотипностью мышления врачей, их недостаточным профессионализмом, а главное - переоценкой данных дополнительных методов исследования. Самые разнообразные нарушения пищеварения, зачастую не связанные с поражением поджелудочной железы, появление повышенной эхогенности органа, его неоднородности нередко рассматриваются в качестве достаточного основания для гипердиагностики хронического панкреатита. С клинических и социальных позиций необходимо учитывать прогредиентный характер данного страдания, его крайне негативное влияние на качество жизни больных. Известно, что в большинстве случаев хронический панкреатит имеет прогрессирующее течение с постепенным нарастанием внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы, стойкой персистенцией болей, когда больным необходимо строгое, зачастую пожизненное соблюдения диеты, постоянное медикаментозное лечение. Чрезвычайно высокое клиническое значение хронического панкреатита неотъемлемым образом связано с риском развития осложнений, летальность при которых составляет до 5,5% (Ю.А.Нестеренко, 2000).
   Сложность данной проблемы демонстрирует отсутствие унифицированной классификации хронического панкреатита. Так, представленные под соответствующими шифрами в рамках Международной классификации болезней 10-го пересмотра градации отнюдь не охватывают всю сложность клинических особенностей данного страдания: К86.0 - алкогольный хронический панкреатит, К86.1 - другие формы хронического панкреатита (инфекционный, непрерывно рецидивирующий, возвратный).
   Для своего времени наиболее полно характеризующей все аспекты, связанные с хроническим панкреатитом, являлась систематизация хронического панкреатита, обоснованная В.Т.Ивашкиным и соавт. в 1990 г. В данной систематизации достаточно подробно представлены этиологические, клинико-морфологические особенности хронического панкреатита, а также возможные осложнения заболевания. Кроме того, на наш взгляд, эта классификация наиболее удобна в практическом плане. В соответствии с ней предлагалось выделять следующие варианты хронического панкреатита:
   I. По этиологии:
   1. Билиарнозависимый.
   2. Алкогольный.
   3. Дисметаболический (сахарный диабет, гиперпаратиреоз, гиперхолестеринемия, гемохроматоз).
   4. Инфекционный.
   5. Лекарственный.
   6. Идиопатический
   II. По клиническим проявлениям:
   1. Болевой вариант.
   2. Гипосекреторный.
   3. Астеноневротический (ипохондрический).
   4. Латентный.
   5. Сочетанный.
   III. По морфологическим признакам:
   1. Интерстициально-отечный.
   2. Паренхиматозный.
   3. Фиброзно-склеротический (индуративный).
   4. Гиперпластический (псевдотуморозный).
   5. Кистозный.
   IV. По характеру клинического течения:
   1. Редко рецидивирующий.
   2. Часто рецидивирующий.
   3. Персистирующий.
   V. Осложнения:
   1. Нарушения оттока желчи.
   2. Портальная гипертензия (подпеченочная форма).
   3. Инфекционные (холангит, абсцессы).
   4. Воспалительные изменения: абсцесс, киста, парапанкреатит, "ферментативный" холецистит, эрозивный эзофагит, гастродуоденальные кровотечения, в том числе синдром Мэллори-Вейсса, а также пневмония, выпотной плеврит, острый респираторный дистресс-синдром, паранефрит, острая почечная недостаточность.
   5. Эндокринные нарушения: панкреатогенный сахарный диабет, гипогликемические состояния.
   В настоящее время предпринимаются новые попытки создания унифицированной классификации хронического панкреатита. Так, Р.Layer и U.Melle (2005 г.) предлагают новый вариант классификации, отражающей этиопатогенетические особенности заболевания (алкогольный, вызванный курением, наследственный, аутоиммунный, метаболический/алиментарный, тропический, идиопатический, обструктивный), клинические проявления хронического панкреатита, которые учитывают как степень выраженности и характер болевого абдоминального синдрома, так и проявления эндо- и экзокринной (стеатореи) недостаточности поджелудочной железы, а также осложнения хронического панкреатита. Кроме того, авторы предлагают оценивать выраженность структурных нарушений органа с учетом Кембриджской классификации на основании ультразвукового исследования или компьютерной томографии либо с использованием эндоскопической ретроградной холангиопанкреатографии.
   Как явствует даже исходя из представленных классификационных рубрик, хронический панкреатит отнюдь не является местным страданием, ограниченным пределами холедоходуоденопанкреатической зоны. Для него характерна крайне широкая палитра клинических проявлений: диспепсический синдром, расстройства питания, развитие эндокринной патологии, синдром воспалительной и ферментной интоксикации, аллергические реакции, выраженные изменения психологического статуса пациентов. Однако наиболее тягостными для больных, в наибольшей мере определяющими снижение их качества жизни являются болевой абдоминальный синдром и синдром внешнесекреторной недостаточности. Важно отметить, что абдоминальная боль и внешнесекреторная недостаточность поджелудочной железы не только в собственно клиническом отношении, но и по частоте встречаемости являются доминирующими симптомами хронического панкреатита. Так, по данным M.Buchler и соавт. (2004 г.), боль в развернутую стадию хронического панкреатита регистрируется в 80-90%, синдром экзокринной недостаточности - в 5-15%, синдром панкреатогенного сахарного диабета - от 3 до 10% случаев.
   Вместе с тем взаимоотношение указанных проявлений подчиняется одному из универсальных законов "отрицания отрицания" (рис. 1). Действительно, в дебюте хронического панкреатита наиболее выражены проявления болевого синдрома и минимум функциональной недостаточности поджелудочной железы, а по мере фиброзирования паренхимы и атрофии ацинарных и островковых клеток боль, как правило, стихает, однако прогрессирует панкреатическая недостаточность (по P. Lankisch и соавт., 1997).
   Данную точку зрения разделяют многие исследователи, в том числе отечественные. Так, А.И.Хазанов и соавт. (1999 г.) считают, что динамика естественного развития хронического панкреатита закономерным образом на начальном этапе проявляется болевым абдоминальным синдромом, тогда как в развернутой стадии заболевания наряду с болью возникают экзокринные, а в ряде случаев и эндокринные нарушения. По мере стихания активности патологического процесса у 2/3 больных наблюдается регрессия болевого синдрома за счет адаптации к хроническому панкреатиту (отказ от алкоголя, санация билиарной системы и соблюдение диеты), при этом любые нарушения диетического и абстинентного режима проявляются внешнесекреторной недостаточностью органа, а у 1/3 пациентов развиваются осложнения.
   Особенности клинического течения хронического панкреатита также определяются сочетанием заболевания с другими заболеваниями в условиях полиморбидности современного пациента, что наиболее актуально для геронтологической практики. Данного рода сочетания, как правило, способствуют большей тяжести течения панкреатита. Так, по данным проведенного нами исследования установлено, что хронический панкреатит, сочетающийся с гипертонической болезнью, по сравнению с изолированной формой заболевания характеризуется большей выраженностью болевого абдоминального и диспепсического синдромов с тенденцией к более длительным обострениям и более низкой эффективностью базисной терапии (Ю.П.Успенский, И.Г.Пахомова, 2003). При этом у больных с изолированной формой хронического панкреатита причинами обострения, как правило, являлись погрешности в диете и/или прием алкоголя. Напротив, у пациентов с рецидивирующей формой заболевания, сочетающегося с гипертонической болезнью, существенную роль в структуре причин обострения приобретали психоэмоциональные перегрузки и физическое перенапряжение.

Рис. 1. Динамика развития хронического панкреатита.

Рис. 2. Динамика частоты стула у больных хроническим панкреатитом.

Рис. 3. Динамическая характеристика копрологических изменений у больных хроническим панкреатитом. По оси ординат баллы (+).

Динамика биохимических показателей в сыворотке крови у больных хроническим панкреатитом на фоне лечения.

Показатель

Группа исследования мезим форте 10 000

Группа сравнения креон 10 000

до лечения после лечения до лечения после лечения
Амилаза, г/(ч ґ л) 29,3±1,9 19,2±1,8* 26,8±2,1 19,8±2,2*
Липаза, МЕ/л 0,27±0,07 0,15±0,04* 0,29±0,07 0,18±0,05*
Трипсин, мкмоль/(ч ґ мл) 121,7±20,5 67,3±16,3 124,3±31,5 79,4±30,2
* р<0,05 - различие статистически достоверно.

   С другой стороны у определенной категории пациентов развитие хронического панкреатита тесно связано с известными кластерами метаболического синдрома. Так, по данным Н.Н.Щербины (2000 г.), особенности клинического течения рецидивирующей формы хронического панкреатита (степень выраженности клинических проявлений, частота и длительность обострений) сопряжены с типоспецифическими нарушениями липидного обмена. В указанных условиях присоединение к хроническому панкреатиту таких заболеваний, как ишемическая болезнь сердца, гипертоническая болезнь, желчно-каменная болезнь, сахарный диабет типа 2, ожирение, способствуют закономерному увеличению атерогенного потенциала сыворотки крови. При этом наиболее манифестная клиническая картина заболевания в сочетании с торпидностью течения обострений имеет место у больных с IV типом дислипопротеидемии и гипоальфа-липопротеидемией по классификации D.Fredrickson и соавт. (1967 г.).
   Принципиально важное значение для клинической практики имеет оценка экзокринной недостаточности поджелудочной железы, прогрессирование которой тесно связано с нарушенным пищеварением. Синдром внешнесекреторной недостаточности является гетерогенным, механизмы его развития обусловлены как абсолютной (первичной) панкреатической недостаточностью, связанной с уменьшением выработки ферментов органом, так и относительной (вторичной) панкреатической недостаточностью вследствие нарушения их активации, а также разрушения (изменение рН тонкой кишки, нарушение гастроинтестинальной моторики, избыточный бактериальный рост и т.д.). Следует отметить, что в ряде случаев вторичная панкреатическая недостаточность может развиться на фоне сохранной экзокринной функции поджелудочной железы (погрешности в диете: прием избыточного количества жирной, жареной, острой пищи, алкоголя), а также при уже имеющейся первичной внешнесекреторной недостаточности, значительно усугубляя ее. Однако независимо от каузального фактора согласно заключению Г.Ф.Коротько "нарушение ключевого звена в организации пищеварительного конвейера, обеспечиваемого панкреатическими ферментами, неминуемо приводит к явлениям мальдигестии и мальабсорбции, и глубоким нарушениям эндоэкологии кишечника".
   Коррекция указанного состояния требует назначения заместительной терапии ферментами, которая является одним из наиболее важных и актуальных направлений комплексного лечения хронического панкреатита. На сегодняшний день на фармацевтическом рынке имеется множество ферментных препаратов, отличающихся комбинацией компонентов, энзимной активностью, способом производства и формой выпуска. В зависимости от состава и происхождения ферментные препараты можно разделить на 6 групп:
   1. Экстракты слизистой оболочки желудка (абомин, ацидин-пепсин и др.).
   2. Панкреатические ферменты (мезим форте, панцитрат, креон, панзинорм форте Н и др.).
   3. Комбинированные препараты, содержащие панкреатин в сочетании с компонентами желчи (дигестал, фестал, энзистал и др.).
   4. Растительные энзимы (пепфиз, ораза и др.).
   5. Комбинированные ферментные прапараты, содержащие панкреатин в сочетании с растительными энзимами, витаминами (вобэнзим и др.).
   6. Дисахаридазы (тилактаза и др.).
   Наиболее часто в практике врача используется вторая группа - панкреатические энзимы. Их основным компонентом является экстракт поджелудочной железы - панкреатин, содержащий протеазы, липазу и амилазу. Пищеварительная активность панкреатических ферментов выражается в единицах ЕД Ph. Eur. или E (единицы действия, стандартизированные Европейской фармакопеей), но не количеством панкреатина в миллиграммах или граммах.
   Липаза является "лимитирующим" ферментом в составе ферментных препаратов, так как даже при умеренной панкреатической недостаточности возникает преимущественно дефицит липазы, что стало определяющим в создании современных ферментных препаратов, содержащих панкреатин. Так, для коррекции экзокринной недостаточности поджелудочной железы содержание липазы в препарате должно быть не менее 10 000 ЕД. При этом в условиях умеренно выраженной внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы суточная доза составляет 30 000 ЕД в перерасчете на липазу, для более тяжелых случаев - 60 000 ЕД (крайне редко 90 000 ЕД). Вместе с тем дальнейшее увеличение дозы не приводит к ощутимым клиническим преимуществам.
   Панкреатин вступает во взаимодействие с пищей в тонкой кишке, улучшая переваривание белков, жиров и углеводов. Собственно перемешивание пищевых веществ, переваривание и всасывание их в тонкой кишке происходят в течение около 4 ч. Таким образом, панкреатические энзимы обеспечивают достаточный спектр пищеварительной активности и способствуют купированию таких клинических признаков, как тошнота, метеоризм, а также стеаторея, амилорея и креаторея. Принципиально важно, что панкреатические ферменты не содержат компонентов желчи, которые в условиях дисбиотических изменений микрофлоры кишечника могут вызвать или усилить развитие диареи, а также проявления болевого абдоминального синдрома при хроническом панкреатите. Широта спектра применения панкреатических ферментов обеспечила этой группе препаратов наиболее широкое распространение. Несмотря на успехи современной энзимологии, широкое применение ферментной терапии (особенно использующейся длительно, а в некоторых вариантах и пожизненно) привело к порождению и распространению среди ряда врачей и пациентов мифов о том, что заместительная ферментная терапия при назначении более 3 нед приводит к снижению или утрате собственной ферментообразующей функции поджелудочной железы. С клинической точке зрения это положение не выдерживает конструктивной критики, напротив, преждевременное прекращение приема ферментного препарата нивелирует достигнутый терапевтический эффект и симптомы болезни могут возобновляться.
   На мировом фармацевтическом рынке панкреатические ферменты присутствуют в двух наиболее часто применяемых формах выпуска, покрытых кишечно-растворимой оболочкой: таблетки и капсулы, которые с учетом эквивалентных доз панкреатина могут оказывать сходное влияние на эффективность лечения внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы. Многоцентровых двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследований по сравнительной оценке эффективности коррекции экзокринной функции поджелудочной железы с использованием данных форм препаратов не проводились. Однако наш опыт исследований свидетельствует о сравнимости клинических возможностей коррекции экзокринной функции поджелудочной железы таблетированной и капсулированной формы с эквивалентным содержанием панкреатина.
   К одному из наиболее известных и широко используемых ферментных препаратов на фармацевтическом рынке в России, имеющих заслуженную клиническую репутацию, относится мезим форте. В то же время появившийся сравнительно недавно мезим форте 10 000 быстро занял устойчивые позиции в гастроэнтерологической практике. Особый интерес ввиду высокого содержания панкреатических ферментов вызвали возможности мезим форте 10 000 в коррекции экзокринной недостаточности поджелудочной железы. В этой связи мы хотели бы привести данные открытого когортного исследования, целью которого явилось проведение анализа клинической эффективности ферментного препарата "Мезим форте 10 000" в терапии экзокринной недостаточности поджелудочной железы у больных хроническим панкреатитом по сравнению с использованием капсулированных препаратов панкреатина.

Материалы и методы исследования
   
Для достижения поставленной цели методом стратифицированного отбора (из всех больных хроническим панкреатитом, находившихся на стационарном лечении, за определенный период времени извлекалась простая случайная выборка установленного объема) были сформированы две группы пациентов с проявлениями экзокринной недостаточности поджелудочной железы умеренной тяжести в количестве 45 человек. Группа исследования состояла из 30 человек (18 мужчин и 12 женщин), средний возраст которых составил 39,2±7,4 года. Пациенты получали терапию ферментным препаратом "Мезим форте 10 000" в дозе 2 таблетки 3 раза в день во время приема пищи. Лечение проводилось в течение одного месяца. Группа сравнения составила 15 человек (8 мужчин и 7 женщин), средний возраст 41,5±5,8 года. Данная группа в качестве ферментного препарата получала "Креон 10 000" по 2 капсулы 3 раза в день также в течение месяца.
   Наряду с использованием общепринятых клинико-инструментальных методов обследования больных с хроническим панкреатитом, принципиальную важность представляло исследование органоспецифического фермента поджелудочной железы эластазы-1 в кале, поскольку данный фермент благодаря высокой биологической стабильности не изменяет своей структуры при прохождении через желудочно-кишечный тракт и его концентрация в каловых массах достоверно отражает состояние экзокринной функции органа. Так, в нашем исследовании, уровень эластазы-1 в обеих группах был достоверно снижен, что соответствовало проявлениям экзокринной недостаточности поджелудочной железы. Также оценивался уровень качества жизни пациентов по методике SF-36 до и после использования различных вариантов заместительной терапии.    

Результаты исследования
   
Анализ динамики клинических проявлений показал, что на фоне лечения в обеих группах отмечалась нормализация консистенции стула у большинства пациентов уже к 5-7-му дню лечения. При этом частота стула уменьшилась в среднем с 4-5 до 2 актов дефекации в сутки (см. рис.1).
   Проявления метеоризма, урчание в кишечнике на фоне лечения мезим форте 10 000 значительно уменьшились к 6-7-му дню лечения, вплоть до полной регрессии через 2 нед от начала терапии. При этом у пациентов, принимавших креон 10 000 данные проявления полностью регрессировали в среднем к 10-12-му дню лечения.
    Кроме того, при анализе копрологических изменений наблюдалось значительное и сопоставимое в обеих группах снижение содержания жира в кале (стеатореи), зерен крахмала (амилореи), а также мышечных волокон (креатореи) к концу лечения (рис. 2). Оценка копрограммы проводилась по Л.В.Козловской и А.Ю.Николаеву (1984 г.), показателями нормы которой являются: отсутствие нейтрального жира, мышечные волокна единичные (+-), измененные, зерна крахмала содержатся также в единичных количествах. При развитии внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы появляются нейтральный жир в большом содержании (до +++), неизмененные мышечные волокна (до +++) и вне- и внутриклеточный крахмал в значительном количестве (++), что имело место у исследуемых нами пациентов.
   В ходе исследования выявлена положительная динамика показателей крови, отражающих ферментопродуцирующую функцию поджелудочной железы (см. таблицу).
   Как следует из представленных данных, у всех пациентов отмечается достоверная (р<0,05) положительная динамика. Однако при использовании мезим форте 10 000 отмечалось достоверно более существенное уменьшение уровней амилазы и липазы сыворотки крови.
   При оценке динамики показателей качества жизни, которые изначально были снижены у пациентов обеих групп, отмечалось улучшение по всем шкалам. Особенно важно подчеркнуть, что на фоне лечения мезим форте 10 000 улучшение таких показателей, как ВР-"боль", PF-"физическое функционирование" и RE-"ролевое эмоциональное функционирование" оказалось достоверно (р<0,05) выше, чем у пациентов группы сравнения.
   Таким образом, проведенное исследование показало высокую эффективность таблетированного ферментного препарата "Мезим форте 10 000" в коррекции внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы у больных хроническим панкреатитом в сравнении с капсулированными препаратами панкреатина на примере креона 10 000.
   Вполне естественно, что в условиях российской действительности выбор лекарственного препарата должен определяться с учетом не только клинических, но и социально-экономических факторов по оценочному критерию "стоимость-эффективность". Так, прямые расходы, связанные с использованием мезим форте 10 000, примерно в 1,5 раза меньше расходов на капсулированные препараты панкреатина с эквивалентным содержанием панкреатина (В.Б.Гриневич, О.А.Саблин и соавт., 2004). Это обусловливает очевидные фармакоэкономические преимущества мезим форте 10 000 и способствует повышению комплаенса (приверженности больных) к лечению. Последнее особенно актуально для клинических случаев, требующих длительных курсов лечения или непрерывной заместительной терапии.
   В заключение хотелось бы подчеркнуть, что ферментная терапия по праву стала неотъемлемым атрибутом клинической гастроэнтерологии. Применение препаратов панкреатина имеет широкую область показаний от спорадических преходящих случаев нарушений пищеварения до необходимости длительной заместительной терапии у больных с хроническими заболеваниями поджелудочной железы с целью устранения наиболее тягостных клинических проявлений и повышения качества жизни. Представленный материал служит еще одним веским подтверждением возможности достижения высоких результатов лечения хронического панкреатита.



В начало
/media/gastro/06_02/38.shtml :: Sunday, 20-May-2007 17:29:32 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster