Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ- ПРИЛОЖЕНИЕ К CONSILIUM MEDICUM  
Том 08/N 2/2006 ЗАБОЛЕВАНИЯ ПЕЧЕНИ И ЖЕЛЧЕВЫВОДЯЩИХ ПУТЕЙ

Печеночная энцефалопатия: патогенетические, клинические и терапевтические аспекты


И.В.Дамулин

Кафедра нервных болезней Московской медицинской академии им. И.М.Сеченова

Печеночная энцефалопатия (ПЭ) является нейропсихиатрическим синдромом, возникающим у больных с поражениями печени [1, 3–5, 7, 25]. По сути ПЭ – это целая группа состояний, объединяет которые два общих момента – наличие поражения печени, приводящего или предрасполагающего к развитию энцефалопатии, и сама по себе энцефалопатия [14]. Развитие печеночной недостаточности может быть острым или подострым, либо она может протекать хронически. В основе острого развития, как правило, лежит некий провоцирующий фактор [4, 25]. ПЭ отмечается у 50–80% больных циррозом печени, при этом в большинстве своем она носит латентный характер [5].
   Термин “хроническая ПЭ” (или “портосистемная энцефалопатия”) используется для обозначения состояний у больных с циррозом и портосистемным шунтированием, у которых энцефалопатия носит постоянный или эпизодический характер, причем неврологическая симптоматика может сохраняться или полностью регрессировать в зависимости от течения основного заболевания [25]. Термин “портосистемная энцефалопатия” нередко используется как синоним ПЭ, что, строго говоря, не является верным, поскольку, например, наличие врожденных аномалий в виде интра- или экстрагепатических шунтов может приводить к церебральной дисфункции даже при отсутствии структурных изменений паренхимы печени [25]. Также к энцефалопатии может приводить состояние после портокавального анастомоза, выполненного, например, в связи с резекцией опухоли поджелудочной железы (даже при неизмененной печени) [14]. При этом если у пациентов с остро возникшим поражением печени ПЭ различной степени выраженности отмечается практически во всех случаях, то при портосистемном шунтировании она возникает лишь у 25–40% больных. Однако при сочетании поражения печени с портосистемным шунтированием клинически явные проявления ПЭ отмечаются у 30–50% больных, а у 50–70% это состояние протекает субклинически. ПЭ также может быть связана с синдромом Рейе, врожденными нарушениями метаболизма, болезнью Вильсона–Коновалова, порфирией.   

Факторы риска
   
Наиболее частыми причинами ПЭ являются алкогольный цирроз печени и вирусный гепатит (В и С) [8]. Хронические заболевания печени часто сопровождаются портальной гипертензией, а у больных с портальной гипертензией нередко развивается спонтанное портосистемное шунтирование. При портосистемном шунтировании кровь из портальной системы, минуя печень, поступает в системный кровоток. При этом потенциально токсичные агенты, включая аммиак и меркаптаны, которые в норме метаболизируются печеночной тканью, оказывают повреждающее воздействие на головной мозг [14, 15]. И спонтанное, и ятрогенное портосистемное шунтирование (последнее проводится с целью снижения портального венозного давления и уменьшения риска развития кровотечений) являются факторами риска развития энцефалопатии [8]. Особенно велик риск развития энцефалопатии при портосистемном шунтировании у пациентов в возрасте 60 лет и старше.
   Помимо портосистемного шунтирования факторами риска развития ПЭ являются возраст и более тяжелое течение заболеваний печени, низкий уровень альбумина в сыворотке крови, гипербилирубинемия, асцит и использование диуретиков. Наличие у пациентов с печеночной недостаточностью сопутствующего H. pylori-ассоциированного гастрита сопровождается увеличением частоты встречаемости и более тяжелым течением ПЭ, что может быть обусловлено дополнительной продукцией аммиака H. pylori [5, 46]. Также неблагоприятны снижение моторики тонкой кишки и избыточная бактериальная пролиферация в кишечнике [5].   

Патогенез и патоморфология
   
Поражение печени приводит к повышению содержания в крови около 20 различных веществ, потенциально способных приводить к церебральной дисфункции [6]. Среди них наиболее важным считается аммиак [6]. Значимость гипераммониемии как ведущего патогенетического фактора возникновения ПЭ подтверждается целым рядом клинических и экспериментальных данных [6–9, 14, 25, 32, 36]. Аммиак образуется в кишечнике под действием бактерий, а также при расщеплении белков пищи и глутамина [4]. При ПЭ уровень аммиака в артериальной крови повышен у 90% больных [5], что имеет важное дифференциально-диагностическое значение [10, 14]. Кроме того, при ПЭ определенное значение придается повышению уровня магния [8].
   В норме уровень и аммиака, и магния регулируется печенью [8]. Концентрация аммиака в системе портальной вены в 5–10 раз выше, чем в периферической крови [37]. Клиренс аммиака при печеночной недостаточности снижен, и он с артериальной кровью проникает в головной мозг. Выраженность клинических проявлений ПЭ в большинстве случаев коррелирует с уровнем аммиака в сыворотке крови и ткани головного мозга [14]. При этом при ПЭ проницаемость гематоэнцефалического барьера для аммиака существенно нарастает [8]. С повышением уровня аммиака связывают снижение уровня регионарного метаболизма глюкозы [8, 33]. В условиях избытка аммиака происходит накопление глутамина, что имеет определенное патогенетическое значение при ПЭ [5, 8, 9]. Наиболее подвержены поражению под действием токсинов глиальные элементы [5]. Высказывается предположение, что возникновение поведенческих расстройств у больных ПЭ обусловлено преимущественной локализацией астроцитарных изменений в лобных и височных отделах головного мозга [40].
   Однако, рассматривая значение аммиака в патогенезе ПЭ, следует учитывать и то, что при очень высоком его уровне в сыворотке крови, превышающем обычно выявляемые при ПЭ величины, может возникать клиническая картина, отличная от классических проявлений ПЭ [24, 25]. Для начальных проявлений этих состояний, весьма гетерогенных по происхождению (наследственные нарушения метаболизма, длительно существующее желудочно-кишечное кровотечение и др.) и по клиническим проявлениям, характерно наличие возбуждения, спутанности сознания, атаксии и зрительных нарушений [24]. Кроме того, назначение аммиака в виде солей больным ПЭ обычно не приводит к появлению характерных для этого состояния изменений на ЭЭГ [25], а кратковременные эпизоды повышения уровня аммиака в крови у больных циррозом не сопровождаются психомоторными нарушениями [38]. У 10% больных ПЭ уровень аммиака в крови не повышен [5]. Все это свидетельствует о том, что гипераммониемия является важным, но не единственным патогенетическим фактором развития ПЭ. При печеночной недостаточности происходит повышение проницаемости гематоэнцефалического барьера не только для аммиака [8], но и для веществ, обладающих нейроингибиторными свойствами, в частности для ГАМК [25]. Некоторые авторы именно с повышением уровня ГАМК связывают возникновение двух основных проявлений ПЭ – двигательных расстройств и снижения уровня сознания [25]. Помимо повышения проницаемости гематоэнцефалического барьера в основе усиления ГАМКергических влияний может лежать нарушение пресинаптического ингибирования высвобождения этого нейромедиатора, связанное с уменьшением рецепторов ГАМК-В, а также усиление синтеза и высвобождения астроцитами нейростероидов [25]. Определенное значение в возникновении и прогрессировании когнитивных расстройств при ПЭ также придается изменениям бензодиазепиновых рецепторов [26].
   Однако патогенетическое значение выявляемых при ПЭ изменений ГАМК-рецепторов и бензодиазепиновых рецепторов (так же как и значение короткоцепочечных жирных кислот и меркаптанов) дискуссионно. Помимо ГАМКергической системы изменения при ПЭ могут затрагивать и другие нейротрансмиттерные системы, включая глутаматергическую, серотонинергическую и допаминергическую [3, 4, 8, 25]. Кроме того, в условиях печеночной недостаточности происходит накопление в головном мозге фенилаланина, тирозина и триптофана, что приводит к образованию так называемых ложных нейромедиаторов (фенилэтаноламина, октопамина, тирамина) [5]. Эти вещества могут синтезироваться не в головном мозге – они могут образовываться в кишечнике под действием бактерий и в условиях печеночно-клеточной недостаточности или при формировании портосистемных анастомозов, проникать через гематоэнцефалический барьер [5]. При этом "ложные" нейротрансмиттеры замещают "истинные" нейротрансмиттеры и таким образом препятствуют распространению процессов возбуждения и торможения в структурах центральной нервной системы.
   Макроскопически головной мозг больных ПЭ часто выглядит неизмененным [18]. Патоморфологические изменения выявляются микроскопически и заключаются в развитии ламинарного или псевдоламинарного некроза коры, образовании множественных микрополостей на границе серого и белого вещества коры головного мозга, а также в базальных ганглиях и мозжечке [8]. Возможно наличие церебральной атрофии (включая атрофию мозжечка), однако это более характерно для ПЭ, обусловленной алкоголизмом, и связано с уменьшением числа клеток Пуркинье и реактивным глиозом [2, 9].
   Характерным для ПЭ микроскопическим феноменом является наличие измененных астроцитов (печеночная глия, альцгеймеровская глия II типа, астроцитоз альцгеймеровского типа II) с образованием гликогенсодержащих гранул в цитоплазме клеток [6, 7]. Астроциты альцгеймеровского типа II характеризуются крупным бледным ядром с краевым отложением хроматина [8, 9]. Выраженность подобных микроскопических изменений нарастает при увеличении уровня аммиака в сыворотке крови, однако они могут отсутствовать при фульминантной печеночной недостаточности [6, 25]. Возникновение астроцитарных нарушений при ПЭ связывают с процессами эксайтотоксичности. При этом меняются иммунологические свойства астроцитов и активность в них ряда ферментов [8, 9]. Высказывается мнение, что в основе астроцитарной дисфункции лежит внутриклеточный отек – без признаков внутричерепной гипертензии [23], что подтверждается результатами МР-спектроскопии [22]. При этом столь характерный для цирроза печени и тяжелой ПЭ респираторный алкалоз рассматривается как адаптивный механизм, поскольку гипокапния приводит к уменьшению гидратации астроцитов [23]. Впрочем, для остро развившейся печеночной недостаточности и энцефалопатии довольно характерно наличие выраженного отека головного мозга [8, 25].

Клинические особенности и диагностика   печеночной энцефалопатии и других поражений центральной нервной системы при заболеваниях печени
   Диагностика ПЭ основывается на характерных анамнестических, клинических и параклинических данных и требует исключения иных причин энцефалопатии [39]. При этом не существует какого-либо теста, являющегося самим по себе чувствительным или специфичным для этого состояния, так же как не существует и патогномоничных для ПЭ клинических проявлений [8, 25]. Для диагностики ПЭ необходимо наличие соответствующих клинических или параклинических признаков, свидетельствующих о наличии поражения головного мозга, подтверждения гепатоцеллюлярной недостаточности – и исключения всех иных возможных причин энцефалопатии [25]. Основные клинические соматические нарушения, которые могут выявляться у больных ПЭ, – это желтушность кожных покровов, задержка жидкости в организме, проявляющаяся асцитом или отеком суставов, и склонность к кровотечениям, что внешне может проявляться подкожными кровоподтеками. Клинические признаки портосистемного шунтирования включают асцит, расширение вен брюшной стенки и венозные шумы в пупочной области и в области мечевидного отростка. Кроме того, у больных могут выявляться такие "классические", но неспецифичные признаки поражения печени, как характерные кожные ангиомы и эритема ладоней. Также может отмечаться характерный печеночный запах ("fetor hepaticus"), обусловленный образованием диметилсульфида и триметиламина, и гипервентиляция [4, 8].
   Клиническая симптоматика при ПЭ по своей феноменологии и выраженности нарушений весьма многообразна – от минимальных изменений поведения или нарушений сна до коматозного состояния [4, 6, 8, 14, 15, 25, 46]. Следует подчеркнуть, что выраженность симптомов при ПЭ может меняться в зависимости от течения основного заболевания, особенностей диеты и употребления больным алкоголя.
   На ранних стадиях у пациентов могут отмечаться лишь негрубые нарушения поведения и когнитивные расстройства, заметные скорее родственникам и близким больного, чем осматривающим больного врачам [6, 25]. Нередко эти нарушения принимаются за проявления психических заболеваний или действие алкоголя. У больных с циррозом печени вне зависимости, проявляется он клинически или нет, часто выявляются нарушения внимания, расстройства исполнительных функций и замедление скорости психомоторных процессов [39].
   Нередко у пациентов отмечается раздражительность, эмоциональная лабильность и депрессия, а их поведение становится агрессивным [50]. Иногда наличие когнитивного дефекта маскируется за счет сохранных речевых функций больного [25]. Довольно характерны для этой стадии нарушения зрительно-пространственных функций. Однако еще до появления зрительно-пространственных расстройств, а также мнестических или речевых нарушений у больных могут выявляться нарушения внимания и затруднения при выполнении тонких движений руками. Возникновение этой симптоматики обусловлено субкортикальными расстройствами, связанными с дисфункцией базальных ганглиев и их связей с корой.
   Уже на ранних стадиях ПЭ может отмечаться порхающий тремор – астериксис, являющийся вариантом негативного миоклонуса, а не собственно тремором [6, 54]. Астериксис при ПЭ обычно носит билатеральный характер, однако насильственные движения в руках асимметричны и, как правило, с одной стороны выражены больше, чем с другой. Для астериксиса характерно усиление, когда пациент вытягивает руки, пальцы находятся в положении гиперэкстензии и не соприкасаются друг с другом [6, 25]. Предложен еще один прием для выявления этого феномена: пациент сжимает своей ладонью два пальца исследователя, при этом если у больного имеется астериксис, то исследователь чувствует, как периодически меняется сила сжатия [15]. Астериксис характерен, но не патогномоничен для ПЭ, поскольку он также может отмечаться при церебральной гипоксии, гиперкапнии, уремии, сердечной недостаточности и передозировке седативных препаратов [6, 14, 15, 25, 54].
   Для развернутых стадий ПЭ характерно возникновение выраженных нарушений внимания и памяти, изменений письма, конструктивной апраксии, акалькулии, психомоторных расстройств, дизартрии и дисфазии, дезориентировки, спутанности, нарушений поведения, апатии, в неблагоприятных случаях возможно развитие коматозного состояния [8, 20, 21, 25, 45, 49]. У больных также может выявляться рефлекторная пирамидная симптоматика в виде оживления глубоких рефлексов, появления патологических пирамидных рефлексов и клонусов в стопах. По мере прогрессирования патологического процесса (включая развитие коматозного состояния) глубокие рефлексы становятся торпидными, а мышечный тонус снижается. Помимо пирамидной симптоматики у больных могут отмечаться экстрапирамидные расстройства – гипомимия, олигобрадикинезия, повышение мышечного тонуса по пластическому типу, диспросодия, тремор, хореоатетоз, а также мозжечковая атаксия [34]. Возможность возникновения экстрапирамидных нарушений отличает ПЭ от большинства других вариантов дисметаболических энцефалопатий [25]. Важно заметить, что довольно характерные для ПЭ двигательные феномены (в частности, астериксис) на момент осмотра могут у пациента отсутствовать [13].
   В редких случаях ПЭ возможно развитие эпилептических припадков [6] и даже эпилептического статуса [17]. Однако возникновение эпилептических припадков, а также делирия более характерно для острого развития фульминантной печеночной недостаточности. Следует заметить, что эпилептические припадки могут возникнуть после пересадки печени, однако их причиной в большинстве случаев является не печеночная недостаточность, а цереброваскулярные осложнения или нейротоксический эффект проводимой в этот период иммуносупрессивной терапии [12].
   Фульминантная печеночная недостаточность проявляется быстрым возникновением ПЭ в течение нескольких недель от появления первых признаков поражения печени или развития желтухи [14, 25, 32]. Причинами этого состояния могут быть инфекции (вирусный гепатит В), токсическое действие ряда лекарственных препаратов (галотан, хлорпромазин, передозировка ацетаминофена), действие гепатотоксинов (например, отравление ядовитыми грибами) или алкоголя. В отличие от ПЭ при хронической печеночной недостаточности при фульминантной печеночной недостаточности уровень аммиака в крови может быть повышен не столь значительно [32]. Однако для этого состояния характерно возникновение отека головного мозга, выраженность которого коррелирует со степенью печеночной недостаточности [43, 46]. Возникновение этого серьезного осложнения отмечается почти у 80% больных [32].
   Помимо ПЭ у больных с печеночной недостаточностью возможно развитие миелопатического синдрома [35]. Клинически он характеризуется возникновением спастического парапареза, выраженные сенсорные расстройства для этого состояния не характерны. Патоморфологически выявляется симметричная демиелинизация боковых столбов спинного мозга, преимущественно пирамидных путей. При вирусных гепатитах помимо ПЭ возможны и другие формы поражения центральной нервной системы – менингоэнцефалит при гепатите А (клиническая картина при этом может напоминать герпетическое поражение), гепатите С [52] и гепатите Е [27], краниальные невропатии, включая поражение зрительного и лицевого нервов, поперечный миелит [42]. Среди этой группы вирусов непосредственной нейротропностью обладает не только вирус гепатита А, но и вирус гепатита С.
   Неврологические расстройства, обусловленные печеночной недостаточностью, не ограничиваются изменениями со стороны центральной нервной системы [25, 41, 52]. Характерным для этой патологии является также поражение периферической нервной системы, протекающее в виде дистальной симметричной сенсомоторной полиневропатии, связанной с сегментарной демиелинизацией и вторичной аксонопатией. Частота встречаемости поражений периферической нервной системы при хронической печеночной недостаточности различного происхождения составляет от 20 до 90% случаев. До настоящего времени печеночная полиневропатия нередко остается вне внимания практический врачей, что может быть обусловлено ее негрубыми клиническими проявлениями.   

Нейропсихологическое исследование
   
С помощью нейропсихологического исследования можно объективизировать нарушения высших мозговых функций, при ПЭ особую ценность результаты тестирования имеют в случаях субклинических расстройств [46]. Для исследования используется простой набор тестов, позволяющий оценить ориентировку во времени, месте и собственной личности, память о недавних событиях, вычитание от 100 по 7, письмо и рисование фигур [25]. При ПЭ особое внимание придается результатам теста с рисованием пятилучевой звезды, позволяющим выявлять конструктивную или идеомоторную апраксию [25].
   Широко используется тест связывания чисел, что обусловлено простотой его исполнения и информативностью получаемых результатов [15, 25]. В ряде случаев с целью оценки динамики требуется повторное проведение этого теста, при этом необходимо учитывать эффект обучения, а также возраст больных. Для нивелирования эффекта обучения используют сопоставимые по сложности варианты теста с различными наборами цифр [15]. Существуют нормативные оценки результатов выполнения этого теста – от 15–30 с в норме до 120 с или неспособности больного выполнить этот тест при грубых нарушениях [15]. Также используют тесты, позволяющие оценить скорость психомоторных процессов на слуховые или зрительные стимулы [25]. Достоинством этих тестов является простота исполнения, однако они оценивают довольно ограниченную функцию (или функции) и не отражают общего когнитивного статуса [15]. До настоящего времени не существует единого мнения, какой тест (или тесты) лучше использовать при минимально выраженной ПЭ [39].
   Следует подчеркнуть, что детальное нейропсихологическое тестирование позволяет выявлять минимальные изменения, причем при ПЭ чувствительность нейропсихологического тестирования выше, чем рутинного неврологического осмотра или ЭЭГ-исследования [25], однако не выше, чем результаты исследования когнитивного вызванного потенциала Р300 [31].   

Параклинические методы исследования
   
С помощью рутинных лабораторных методов исследования можно подтвердить диагноз ПЭ, исключить иные причины энцефалопатии, а также выявить факторы, усиливающие тяжесть клинических проявлений ПЭ, например гипокалиемический метаболический алкалоз [25].
   По данным параклинических методов исследования, при гепатоцеллюлярной недостаточности отмечаются признаки нарушения синтетических функций печени в виде гипоальбуминемии и увеличения протромбинового времени. В крови у больных ПЭ обычно выявляется повышение уровня аммиака, причем в артериальной крови его содержание на 10–100% выше, чем в венозной крови [15]. Ранее считалось, что определение этого показателя следует проводить только в артериальной крови, при этом образец крови должен храниться при минусовой температуре. Однако в настоящее время показано, что определение уровня аммиака в венозной крови является вполне достаточным, поскольку различия со значениями, полученными при исследовании артериальной крови, незначительны [36].
   Нарастание тяжести ПЭ сопровождается большей выраженностью нейровизуализационных и электроэнцефалографических изменений [8]. Результаты КТ головного мозга существенного значения при ПЭ не имеют, они позволяют в ряде случаев лишь исключить иную церебральную патологию, например субдуральную гематому [25]. Примерно в 50% случаев по данным КТ и МРТ визуализируется церебральная атрофия. Имеются данные, свидетельствующие о диффузных изменениях в размерах головного мозга даже на стадии минимально выраженной ПЭ [44].
   На магнитно-резонансных томограммах при ПЭ могут выявляться очаги гиперинтенсивного сигнала в Т1-режиме в области бледного шара, иногда в сочетании с аналогичными изменениями в области черного вещества, таламуса, верхних отделах ствола и зубчатого ядра мозжечка [8, 9, 21, 25, 34]. В области гиппокампа и коре головного мозга подобные изменения не отмечаются. Участки гиперинтенсивности в Т1-режиме МРТ не накапливают контраст и не сопровождаются изменениями в этих зонах в Т2-режиме МРТ и на КТ. Эти изменения визуализируются у 50–89% больных с хронической печеночной недостаточностью и ПЭ как алкогольного, так и неалкогольного происхождения и, как считается, не встречаются при других состояниях (за исключением больных, длительное время находящихся на парентеральном питании) [8, 9]. В основе подобных изменений лежит накопление магния – в 2–10 раз по сравнению с показателями у здоровых лиц без подобных изменений [8, 9, 21, 34], а также, возможно, процессы астроцитарной пролиферации с изменением мембран внутриклеточных структур [8, 9, 25].
   Кроме того, у пациентов с циррозом печени могут визуализироваться гиперинтенсивные в Т2-режиме диффузные изменения белого вещества полушарий головного мозга, в основе которых лежит локальный отек [48].
   Изменения, выявляемые на электроэнцефалограмме в виде трехфазных волн (по своей форме они напоминают комплекс QRS на электрокардиограмме), являются чувствительными, но малоспецифичными для диагностики ПЭ [15, 39]. Кроме того, эти изменения возникают при довольно выраженной неврологической симптоматике. При остро развивающейся ПЭ отмечается появление билатеральной медленноволновой активности, которая может быть выявлена и при других причинах дисметаболической энцефалопатии, включая нарушения электролитного баланса и гипогликемию [15, 25].
   Исследование вызванных потенциалов (слуховых, зрительных, соматосенсорных) однозначных патологических изменений обычно не выявляет [15]. При исследовании когнитивного вызванного потенциала Р300 выявляется увеличение его латентности, при этом отмечается соответствие между данным показателем и результатами нейропсихологического исследования. По некоторым данным, при ПЭ чувствительность методики исследования потенциала Р300 выше, чем нейропсихологического исследования [31].   

Терапевтические аспекты
   
Течение ПЭ, так же как и других энцефалопатий дисметаболического генеза, носит флюктуирующий характер. Выраженность неврологических нарушений может меняться весьма значительно, что свидетельствует о потенциальной обратимости этого состояния при адекватной и своевременной терапии. Лечение ПЭ основывается на следующих принципах: удаление или ограничение любых факторов, которые могут спровоцировать ее проявления; снижение абсорбции азотсодержащих веществ из желудочно-кишечного тракта; снижение выраженности портосистемного шунтирования; уменьшение патологических изменений головного мозга, обусловленных печеночной недостаточностью [1, 4, 5, 8, 9, 25, 28, 46].
   Пациентам рекомендуют ограничить потребление белков. Желательно употребление белков растительного происхождения (содержащих в меньшем количестве метионин и ароматические аминокислоты и в большем – орнитин и аргинин) и лактальбумина [1]. Поскольку около 50% аммиака в кишечнике продуцируется кишечной флорой, то очищение кишечника является быстрым и эффективным способом удаления аммиакогенных веществ [19]. Для очищения кишечника применяются слабительные средства и очистительные клизмы [1, 4].
   Основываясь на особенностях патогенеза ПЭ, основные усилия должны быть направлены на снижение уровня аммиака [8, 25]. Пероральное назначение лактулозы и антибиотиков широкого спектра действия (например, неомицина), а также очищение кишечника направлены на уменьшение всасывания аммиака в кишечнике [1, 3, 4, 8, 9, 25, 34, 46]. Лактулоза, расщепляясь бактериями в кишечнике, приводит к снижению рН каловых масс и уменьшению абсорбции аммиака [4, 19]. При этом также нормализуется моторика тонкой кишки [5]. При использовании неомицина следует учитывать присущий этому антибиотику ототоксический и нефротоксический эффекты [4, 8, 25], которые обусловлены тем, что небольшое количество этого считающего неадсорбирующимся антибиотика все же попадает в кровь [19]. Эффективность метронидазола аналогична эффективности неомицина, ограничивают применение этого препарата побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта и системные [46]. В последнее время предпочтение отдается ципрофлоксацину, рифаксимину [1, 5].
   Недостатком всех этих мер является то, что они приводят к нарушению метаболизма других веществ и не действуют избирательно на обмен аммиака. Поэтому более предпочтительно использование препаратов, селективно снижающих концентрацию аммиака в сыворотке крови – орнитина, аспартата, аргинина и бензоата натрия [8, 9, 25].
   Бензоат и фенилацетат натрия используют с целью связывания аммиака крови, однако их применение ограничено вследсх применение ограничено вследствие непродолжительности эффекта [1].
   В последнее время в практической деятельности широко используется L-орнитин-L-аспартат (Гепа-Мерц), активизирующий орнитиновый цикл детоксикации аммиака [1, 5, 8, 16, 19, 28–30, 46, 51]. Этот препарат считается одним из наиболее удачных лекарственных средств, применяемых в настоящее время с целью обезвреживания аммиака [8, 9]. Препарат выпускается под названием Гепа-Мерц (Merz), может использоваться как перорально, так и парентерально и способствует обезвреживанию аммиака в печени, стимулируя синтез мочевины и глутамина [1, 3–5, 19, 30]. Орнитин активирует карбамилфосфатсинтетазу и орнитинкарбамоилтрансферазу и таким образом стимулирует образование глутамина и мочевины [3, 4]. Аспартат активирует синтез глутамина [3, 4]. Экспериментальные данные свидетельствуют о способности L-орнитина-L-аспартата предотвращать развитие печеночной комы [47]. Механизм протективного эффекта препарата связан со снижением уровня аммиака крови, происходящим параллельно увеличению образования мочевины, глутамата и глутамина [47]. Кроме того, имеет значение увеличение в структурах центральной нервной системы лейцина и аланина [47]. Эффективность L-орнитина-L-аспартата была убедительно продемонстрирована при помощи МР-спектроскопии [16]. Следует заметить, что параллельно улучшению со стороны центральной нервной системы происходит нормализация белкового обмена и стимулирование синтеза белка в мышечной ткани [30].
   В серии двойных слепых плацебо-контролируемых исследований было показано, что на фоне терапии происходит снижение уровня аммиака крови параллельно улучшению в когнитивной сфере [28–30, 51]. При этом препарат характеризуется хорошей переносимостью, как при парентеральном, так и пероральном назначении. Побочные эффекты при назначении L-орнитина-L-аспартата встречаются существенно реже, чем при назначении лактулозы [28, 51]. В основном они связаны с дисфункцией желудочно-кишечного тракта (чаще это тошнота, в ряде случаев сопровождающаяся рвотой) и отмечаются примерно в 5% случаев [29].
   Считается, что L-орнитин-L-аспартат особенно показан для профилактики развития ПЭ у больных циррозом печени с указанием в анамнезе на повторные желудочно-кишечные кровотечения [47]. Эффективность препарата выше у тех больных, которые полностью отказались от приема алкоголя.
   Использование антагониста бензодиазепиновых рецепторов флумазенила, действующего также на ГАМК-рецепторы, основывается на ГАМКергической гипотезе патогенеза ПЭ и на предположении о роли увеличенного содержания в головном мозге бензодиазепиновых агонистов [7, 25, 46]. Однако возможно, что действие агонистов бензодиазепиновых рецепторов является не единственной причиной усиления ГАМКергических влияний при ПЭ. Подобное предположение объясняет факт лишь частичной эффективности флумазенила [5, 7, 25]. В этой связи следует заметить, что существуют экспериментальные данные, свидетельствующие об эффективности антагониста NMDA-рецепторов мемантина при печеночной энцефалопатии, что связывают со способностью этого препарата уменьшать выраженность процессов эксайтотоксичности [11, 53].
   Попытки воздействия на допаминергическую систему с помощью бромокриптина или леводопы при ПЭ существенного клинического эффекта не оказали [25, 46], однако отмечается, что эти препараты могут использоваться при ПЭ с целью коррекции двигательных (экстрапирамидных) расстройств [7].
   При фульминантной печеночной недостаточности важным является своевременное выявление и адекватная коррекция гипогликемии, коагулопатии, а также меры, направленные на снижение повышенного внутричерепного давления [25, 33]. В эксперименте показано, что назначение L-орнитина-L-аспартата может предотвратить развитие отека головного мозга, однако это требует дальнейших клинических подтверждений [33]. Лечение пациентов с ПЭ, обусловленной алкогольным поражением печени, целесообразно проводить с использованием тиамина [8]. В тяжелых, труднокурабельных случаях печеночной недостаточности решается вопрос о пересадке печени [46].   

Литература
1. Буеверов А.О. Клинические формы и подходы к лечению печеночной энцефалопатии у больных циррозом. Русск. мед. журн. 2003; 5 (1): 32–7.
2. Дамулин И.В. Алкогольная дегенерация мозжечка. Рос. мед. журн. 2005; 2: 44–7.
3. Ларионова В.Б., Горожанская Э.Г., Коломейцев О.А. Гепатотоксичность лекарственных препаратов у онкологических больных. Вестник интенсивной терапии. 2004; 3: 1–6.
4. Наместников Е.В., Лопаткина Т.Н. Печеночная энцефалопатия при хронических заболеваниях печени: лечение и профилактика. М., 2004; 17 с.
5. Цодиков Г.В., Богомолов П.О. Печеночная энцефалопатия: патофизиологические основы терапии. Русск. мед. журн. 2003; 5 (2): 76–80.
6. Albrecht J, Jones EA. Hepatic encephalopathy: molecular mechanisms underlying the clinical syndrome. J Neurol Sci 1999; 170: 138–46.
7. Butterworth RF. Complications of cirrhosis III. Hepatic encephalopathy. J Hepatol 2000; 32: 171–80.
8. Butterworth RF. Pathophysiology of hepatic encephalopathy: a new look at ammonia. Metabol Brain Dis 2002; 17: 221–7.
9. Butterworth RF. Cerebral consequences of alcoholic liver disease. In: Sherman D.I.N., Preedy V.R., Watson R.R. Ethanol and the liver. London etc: Taylor Francis, 2002; p. 512–32.
10. Butterworth RF, Giguere JF, Michaud J et al. Ammonia: key factor in the pathogenesis of hepatic encephalopathy. Neurochem Pathol 1987; 6: 1–12.
11. Chamuleau RA, Vogels BA. Hyperammonaemia without portal systemic shunting does not resemble hepatic encephalopathy. Adv Exp Med Biol 1997; 420: 173–83.
12. Choi EJ, Kang JK, Lee SA et al. New-onset seizures after liver transplantation: clinical implications and prognosis in survivors. Eur Neurol 2004; 52: 230–6.
13. Clark CM. Metabolic and nutritional disorders associated with dementia. In: Handbook of Dementing Illnesses. Ed. by J.CMorris. New York etc.: Marcel Dekker, Inc., 1994; 413–39.
14. Conn HO. The hepatic encephalopathies. In: Conn H.O., Bircher J. (eds.). Hepatic encephalopathy: syndromes and therapies. Bloomington: Medi-Ed Press, 1994; p. 1–12.
15. Conn HO. Quantifying the severity of hepatic encephalopathy. In: Conn H.O., Bircher J. (eds.). Hepatic encephalopathy: syndromes and therapies. Bloomington: Medi-Ed Press, 1994; p. 13–26.
16. Delcker A, Turowski В, Mihm U et al. Proton MR spectroscopy of neurometabolites in hepatic encephalopathy during L-ornithine-L-aspartate treatment – Results of a pilot study. Metabol Brain Dis 2002; 17: 103–11.
17. Eleftheriadis N, Fourla E, Eleftheriadis D, Karlovasitou A. Status epilepticus as a manifestation of hepatic encephalopathy. Acta Neurol Scand 2003; 107: 142–4.
18. Esiri MM. Dementia due to other metabolic diseases and toxins. In: The Neuropathology of Dementia. Ed. by M.M.Esiri, J.H.Morris. Cambridge: Cambridge University Press, 1997; p. 307–31.
19. Ferenci P, Herneth A, Steindl P. Newer approaches to therapy of hepatic encephalopathy. Semin Liver Dis 1996; 16: 329–38.
20. Greenberg DA, Aminoff MJ, Simon RP. Clinical Neurology. Fifth edition. Chapter 1: Disorders of Consciousness. New York etc.: Lange Medical Books/McGraw-Hill, 2002; p. 1–70.
21. Harper C, Corbett D. Alcoholism and dementia. In: The Neuropathology of Dementia. Ed. by M.M.Esiri, J.H.Morris. Cambridge: Cambridge University Press, 1997; 294–306.
22. Haussinger D, Laubenberger J, Vom Stahl S et al. Proton-magnetic resonance spectroscopy studies on human brain myo-inositol in hypoosmolarity and hepatic encephalopathy. Gastroenterol 1994; 107: 1475–80.
23. Haussinger D, Kircheis G, Fischer R et al. Hepatic encephalopathy in chronic liver disease: a clinical manifestation of astrocyte swelling and low-grade cerebral edema? J Hepatol 2000; 32: 1035–8.
24. Hawkes ND, Thomas GAO, Jurewicz A et al. Non-hepatic hyperammonaemia: an important, potentially reversible cause of encephalopathy. Postgrad Med J 2001; 77: 717–22.
25. Jones EA, Weissenborn К. Neurology and the liver. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1997; 63: 279–93.
26. Kapczihski F, Curran HV, Przemioslo R et al. Cognitive impairments of alcoholic cirrhotic patients: correlation with endogenous benzodiazepine receptor ligands and increased affinity of platelet receptors. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1996; 60: 1676–80.
27. Kejariwal D, Roy S, Sarkar N. Seizure associated with acute hepatitis E. Neurology 2001; 57: 1935–8.
28. Kircheis G, Quack G, Erbler H. L-ornithine-L-aspartate in the treatment of hepatic encephalopathy. In: Conn H.O., Bircher J. (eds.). Hepatic encephalopathy: syndromes and therapies. Bloomington: Medi-Ed Press, 1994; p. 373–83.
29. Kircheis G, Nilius R, Held C et al. Therapeutic efficacy of L-ornithin-L-aspartate infusions in patients with cirrhosis and hepatic encephalopathy: Results of a placebo-controlled double-blind study. Hepatology 1997; 25: 1351–60.
30. Kircheis G, Wettstein M, vom Dahl S, Haussinger D. Clinical efficacy of L-ornithine-L-aspartate in the management of hepatic encephalopathy. Metabol Brain Dis 2002; 17: 453–62.
31. Kugler CF, Lotterer E, Petter J et al. Visual event-related P300 potentials in early portosystemic encephalopathy. Gastroenterol 1992; 103: 302–10.
32. Kunze K. Metabolic encephalopathy. J Neurol 2002; 249: 1150–9.
33. Larsen FS. Cerebral blood flow in hyperammonemia: heterogeneity and starling forces in capillaries. Metabol Brain Dis 2002; 17: 229–35.
34. Layrargues GP. Movement dysfunction and hepatic encephalopathy. Metabol Brain Dis 2001; 16: 27–35.
35. Lewis MB, MacQuillan G, Bamford JM, Howdle PD. Delayed myelopathic presentation of the acquired hepatocerebral degeneration syndrome. Neurology 2000; 54: 1011–3.
36. Lockwood AH. Blood ammonia levels and hepatic encephalopathy. Metabol Brain Dis 2004; 19: 345–9.
37. Marchesini G, Bianchi GP, Bugianesy E et al. Endocrine aspects of ammonia and amino acid metabolism. In: Conn H.O., Bircher J. (eds.). Hepatic encephalopathy: syndromes and therapies. Bloomington: Medi-Ed Press, 1994; p. 63–74.
38. Masini A, Efrati C, Merli M et al. Effect of blood ammonia elevation following oral glutamine load on the psychometric performance of cirrhotic patients. Metabol Brain Dis 2003; 18: 27–35.
39. Montagnese S, Amodio P, Morgan MY. Methods for diagnosing hepatic encephalopathy in patients with cirrhosis: a multidimensional approach. Metabol Brain Dis 2004; 19: 281–312.
40. Neary D, Snowden JS. Sorting out subacute encephalopathy. Pract Neurol 2003; 3: 268–81.
41. Nemni R, Sanvito L, Quattrini A et al. Peripheral neuropathy in hepatitis С virus infection with and without cryoglobulinaemia. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2003; 74: 1267–71.
42. Nolte СH, Endres AS, Meisel H. Sensory ataxia in myelopathy with chronic hepatitis С virus infection. Neurology 2002; 59: 958–9.
43. O'Brien CJ, Wise RJS., O'Grady JG, Williams R. Neurological sequelae in patients recovered from fulminant hepatic failure. Gut 1987; 28: 93–5.
44. Patel N, White S, Dhanjal NS et al. Changes in brain size in hepatic encephalopathy: a coregistered MRI study. Metabol Brain Dis 2004; 19: 431–45.
45. Renner JA, Morris JC. Alcohol-associated dementia. In: Handbook of Dementing Illnesses. Ed. by J.C.Morris. New York etc.: Marcel Dekker, Inc., 1994; p. 393–412.
46. Riordan SM, Williams R. Treatment of hepatic encephalopathy. N Engl J Med 1997; 337: 473–9.
47. Rose C, Michalak A, Pannunzio P et al. L-ornithine-L-aspartate in experimental portal-systemic encephalopathy: therapeutic efficacy and mechanism of action. Metabol Brain Dis 1998; 13: 147–57.
48. Rovira A, Cordoba J, Sanpedro F et al. Normalization of T2 signal abnormalities in hemispheric white matter with liver transplant. Neurology 2002; 59: 335–41.
49. Sachdev P, Trollor J, Looi JCL. Treatment of reversible or arrestable dementias. In: Evidence-based Dementia Practice. Ed. by N.Qizilbash et al. Oxford: Blackwell Sciences, 2002; p. 615–38.
50. Schomerus H, Hamster W. Quality of life in cirrhotics with minimal hepatic encephalopathy. Metabol Brain Dis 2001; 16: 37–41.
51. Stauch S, Kircheis G, Adler G et al. Oral L-ornithine-L-aspartate therapy of chronic hepatic encephalopathy: results of placebo-controlled double-blind study. J Hepatol 1998; 28: 856–64.
52. Tembl JI, Ferrer JM, Sevilla MT et al. Neurological complications associated with hepatitis С virus infection. Neurology 1999; 53: 861–4.
53. Vogels BAPM, Maas MAW, Daalhuisein J et al. Memantine, an non-competitive NMDA-receptor antagonist improves hyperammonemia-induced encephalopathy and acute hepatic encephalopathy in rats. Hepatology 1997; 25: 820–7.
54. Young RR, Shahani BT. Asterixis: one type of negative myoclonus. Adv Neurol 1986; 43: 137–56.



В начало
/media/gastro/06_02/54.shtml :: Sunday, 20-May-2007 17:29:35 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster