Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ- ПРИЛОЖЕНИЕ К CONSILIUM MEDICUM  
Том 08/N 2/2006 ЗАБОЛЕВАНИЯ КИШЕЧНИКА

Лечение стероидозависимых и стероидорезистентных форм болезни Крона


М.Ю.Надинская

Кафедра пропедевтики внутренних болезней (зав. – акад. РАМН, проф. В.Т.Ивашкин) ММА им. И.М.Сеченова

Введение
   
Болезнь Крона – хроническое воспалительно-деструктивное заболевание кишки (с наличием системных проявлений или без таковых) рецидивирующего течения. Основные симптомы заболевания обусловлены воспалением кишки, и терапия направлена на купирование этого воспаления. Препаратами первой линии для лечения обострений болезни Крона на протяжении последних 50 лет служат кортикостероиды. При развитии симптомов деструкции кишки, неэффективности медикаментозного лечения применяется хирургическое лечение. Болезнь Крона – заболевание на всю жизнь, приводящее к снижению качества жизни, обусловленного как самим заболеванием, так и лечением.
   В соответствии с этим можно сформулировать основные цели лечения болезни Крона:
   1. Быстрая индукция ремиссии.
   2. Высокая терапевтическая эффективность:
   • устойчивая ремиссия в отсутствие стероидов,
   • улучшение качества жизни,
   • уменьшение необходимости в оперативном лечении и госпитализациях,
   • эффективное лечение фистул,
   • эффективное лечение эктраинтестинальных проявлений.
   3. Изменение естественного течения заболевания.
   4. Приемлемое соотношение затраты/эффективность.   

Стероиды

Индукция ремиссии
   
По материалам Европейского консенсуса по болезни Крона критерием ремиссии заболевания служит индекс активности болезни Крона (ИАБК)<150 баллов [1]. Именно такое значение индекса в большинстве клинических исследований принимается как целевое при определении эффективности лечения. Если ИАБК снижается на 70–100 баллов и более, но еще не опускается ниже 150 баллов, считается, что пациент отвечает на лечение или имеет место клиническое улучшение.
   Первыми эффективными препаратами для индукции ремиссии при болезни Крона стали кортикостероиды. Их назначение приводит к клиническому улучшению и/или индукции ремиссии у большинства больных в течение 1 мес. Со временем величина эффекта снижается. В одном из исследований у 74 пациентов с обострением болезни Крона был оценен ближайший (через 30 дней) и отдаленный (через 1 год) исход после проведения первого курса лечения кортикостероидами [2] (рис. 1). Через 1 мес приема кортикостероидов ремиссия была достигнута у 58% и клиническое улучшение – еще у 26% больных. Стероидорезистентность при первом назначении кортикостероидов составила 16%.
   Через год сохранение клинического ответа в отсутствие приема кортикостероидов было зарегистрировано только у 32% больных. В течение года у 28% сформировалась стероидозависимость, оперативное лечение потребовалось более чем трети больным (38%), 1 пациент потерян в исследовании. Таким образом, большинство больных изначально отвечают на кортикостероиды (84% – ремиссия или клиническое улучшение), но через год только треть находятся в ремиссии без приема кортикостероидов. В течение года каждый 4-й пациент после первого курса кортикостероидов становится стероидозависимым.   

Поддержание ремиссии
   
Критерием эффективности ремиссии болезни Крона считается поддержание ИАБК<150 баллов на протяжении не менее года [1].
   Эффективность применения кортикостероидов в поддержании ремиссии болезни Крона оценена в двух систематических обзорах, опубликованных в Кокрановской библиотеке [3, 4].
   В первом определена эффективность традиционных системных кортикостероидов [3] (рис. 2). По сравнению с плацебо системные кортикостероиды не показали преимущество в поддержании ремиссии при применении в течение 6 мес – 2 лет.
   Аналогичные результаты получены во втором систематическом обзоре, оценившем эффективность будесонида в поддержании ремиссии болезни Крона [4] (рис. 3). Будесонид, применявшийся в дозах 3 и 6 мг/день, не показал преимущества по сравнению с плацебо в профилактике обострений болезни Крона при применении в течение года.
   Таким образом, системные традиционные кортикостероиды и будесонид неэффективны для поддержания ремиссии болезни Крона. Если к этому добавить побочные эффекты кортикостероидов при длительном применении (увеличение риска инфекций, отеки, синдром Кушинга, катаракта, глаукома, психические нарушения, остеопороз, диабет, артериальная гипертензия и др.), то ставится ясно, почему современная тенденция применения системных кортикостероидов в индукции ремиссии болезни Крона – короткий курс и быстрая отмена [1].   

Определение стероидозависимости и стероидорезистентности

(стероидорефрактерности)
   В соответствии с определением Европейского консенсуса стероидорезистентной обозначается болезнь Крона, если сохраняется активность заболевания, несмотря на прием преднизолона в дозе і 0,75 мг/кг/день и выше не менее 4 нед [1]. Вопрос о стероидорезистентности ставится после исключения осложнений болезни Крона.
   Стероидозависимой обозначается болезнь Крона если:
   • обострение заболевания развивается при снижении дозы преднизолона до 10 мг/день (или будесонида 3 мг/день) в течение 3 мес от начала лечения
   или
   • обострение заболевания развивается в течение 3 мес после прекращения приема кортикостероидов.
   По материалам консенсуса, стероидозависимые и стероидорезистентные формы болезни Крона следует лечить тиопуринами, при их непереносимости или неэффективности – метотрексатом. Если это лечение оказывается неэффективным, то назначается инфликсимаб или обсуждается хирургическое лечение [5].   

Тиопурины
   
Тиопурины – азатиоприн (АЗА) и 6-меркаптопурин (6МП) – введены в клиническую практику лечения болезни Крона около 30 лет назад. За это время получены убедительные доказательства их эффективности в индукции и поддержании ремиссии заболевания.
   В опубликованном в Кокрановской библиотеке систематическом обзоре показано, что АЗА/6МП эффективнее плацебо в индукции ремиссии активной болезни Крона [6]. Тиопурины приводят к ремиссии у 54% больных, плацебо – у 33% больных. Показатель числа больных, которых необходимо лечить (ЧБНЛ) для достижения ремиссии как минимум у 1 больного, составляет 5. На фоне приема тиопуринов достигается снижение дозы стероидов (ЧБНЛ=3). Побочные эффекты, приводящие к прекращению лечения: тошнота, лейкопения, панкреатит, – развиваются у каждого 14-го больного. Следует отметить, что среднее время наступления ремиссии при приеме тиопуринов составляет 17 нед (рис. 4). Ожидать 4 мес наступления эффекта при стероидорезистентных или стероидозависимых формах болезни Крона не всегда возможно.
   Эффективность АЗА в поддержании ремиссии оценена еще в одном систематическом обзоре [7]. АЗА в дозе 2–2,5 мг/кг/день показал эффективность в поддержании ремиссии в сроки от 6 мес до 2 лет. Ремиссия сохранялась у 67% больных, леченных АЗА, и у 52%, получавших плацебо (ЧБНЛ=7). У 87% больных удалось снизить дозу стероидов в группе АЗА и у 53% – в группе плацебо (ЧБНЛ=3). Пациенты, получавшие АЗА, имели больший шанс прекратить исследование из-за побочных эффектов. Частота прекращения лечения составила 5,8% у получавших АЗА и у 1,3% получавших плацебо (ЧБНЛ=19). Основные причины прекращения лечения: панкреатит, лейкопения, тошнота, инфекции.   

Рис. 1. Ближайший и отдаленный исход применения кортикостероидов у больных с болезнью Крона. (W.Faubion и соавт., 2001).

 

Рис. 2. Системные кортикостеоиды для поддержания ремиссии болезни Крона (A.Steinhart, K.Ewe, A.Griffith и соавт. The Cochrane Library, Issue 2, 2004).

Рис. 3. Будесонид для поддержания ремиссии болезни Крона
(L.Simms, A.Steinhart. The Cochrane Library, Issue 2, 2004).



Рис. 4. Азатиоприн/6 меркаптопурин для индукции ремис-
сии болезни Крона (W.Sandborn, L.Sutherland, D.Pearson и соавт.
The Cochrane Library, Issue 2, 2004).


Рис. 5. Инфликсимаб в достижении ремиссии болезни Крона
(S.Hanauer, B,Feagan, G.Lichtenstein и соавт., 2002).


Рис. 6. Потребность в кортикостероидах при лечении инфликси-
мабом (S.Hanauer, B.Feagan, G.Lichtenstein и соавт., 2002).


Рис. 7. Преодоление стероидозависимости при лечении ин-
фликсимабом и тиопуринами (M.Lemann, J.Mary, B.Duclos и со-
авт., 2006).


Рис. 8. Преодоление стероидозависимости на 12-й неделе
лечения в зависимости от длительности приема тиопуринов
(M.Lemann, J.Mary, B.Duclos и соавт., 2006).


Рис. 9–10. КТ брюшной полости до введения инфликсимаба (25 ноября 2004 г.)

Рис. 11–12. КТ брюшной полости через 3 нед после введения инфликсимаба (декабрь 2004 г.)


Рис. 13–14. КТ брюшной полости через 23 мес после введения инфликсимаба (октябрь 2006 г.)


Метотрексат
   
В двух больших исследованиях сравнивали метотрексат с плацебо в индукции и поддержании ремиссии [8, 9]. В одном исследовании 94 больных со стероидорезистентной или стероидозависимой болезнью Крона получали метотрексат внутримышечно в дозе 25 мг/кг/нед в течение 16 нед [8]. Одновременно с этим снижалась доза гормонов. Ремиссия достигнута у 39% больных, принимавших метотрексат, и у 19%, принимавших плацебо (ЧБНЛ=5).
   Другие исследования значительно меньше по числу больных. При изучении дозозависимого эффекта оказалось, что метотрексат при введении подкожно в дозе от 15 до 25 мг/нед индуцировал ремиссию через 16 нед только у 17% больных [10]. Пероральный прием 12,5 мг оказался неэффективным в индукции ремиссии [11].
   Таким образом, как и при приеме тиопуринов, среднее время наступления ремиссии при назначении метотрексата составляет в среднем около 4 мес.
   Во втором большом исследовании метотрексат показал эффективность в поддержании ремиссии в течение 40 нед при внутримышечном введении в дозе 15 мг/нед. Ремиссия сохранялась у 65% больных, аналогичный показатель в группе плацебо составил 39% (ЧБНЛ=4). Объем применения кортикостероидов при назначении метотрексата был снижен в 2 раза [9]. Побочные эффекты (тошнота, рвота, бессимптомное увеличение печеночных ферментов), служащие причиной отмены лечения, развились у 17% больных, принимающих метотрексат, по сравнению с 2% в группе плацебо (ЧБНЛ=7) [12].   

Инфликсимаб
   
Инфликсимаб введен в практику лечения болезни Крона в 1998 г. За прошедшие восемь лет получены убедительные доказательства его эффективности как в индукции ремиссии, так и в ее поддержании. Инфликсимаб оказывает быстрый эффект при лечении обострений болезни Крона. После одной инъекции инфликсимаба в дозе 5 мг/кг у 58% больных наблюдается снижение ИАБКі70 баллов течение 2 нед [13]. При продолжении лечения по схеме 2, 6 нед и далее каждые 8 нед в дозе 5 мг/кг клиническая ремиссия в течение 30 нед и года сохраняется в 2 раза чаще, чем при применении плацебо [13] (рис. 5). При применении инфликсимаба отмечены снижение дозы кортикостероидов и более частая возможность их отмены: кортикостероиды отменены у 29% больных в группе инфликсимаба и у 9% в группе плацебо (ЧБНЛ=5) [13] (рис. 6).
   Оценена эффективность применения инфликсимаба у стероидозависимых больных [14]. Пациентам с активной болезнью Крона, принимавшим преднизолон в течение полугода, рандомизированно назначали инфликсимаб или плацебо по схеме 0, 2 и 6 нед. При этом все больные открыто получали АЗА/6МП в стабильной дозе 52 нед, причем часть больных уже в течение полугода получала АЗА/6МП, но это не привело к возможности отмены кортикостероидов (АЗА/6МП "старые"), другая часть только начала прием – АЗА/6МП "новые". Критерием эффективности лечения служила ремиссия болезни Крона в отсутствие приема кортикостероидов. Начиная с 12-й недели лечения его эффективность была в 2 раза выше в группе, получавшей инфликсимаб и АЗА/6МП, по сравнению с монотерапией АЗА/6МП (рис. 7). Так, в течение года ремиссия сохранялась у 40% больных, получавших комбинированную терапию АЗА/6МП + инфликсимаб, и только у 22% больных, получавших АЗА/6МП + плацебо (ЧБНЛ=6). При сравнении эффективности применения инфликсимаба в зависимости от длительности приема АЗА/6МП эффективность была выше у АЗА/6МП "новых" (рис. 8). Так, через 12 нед лечения в ремиссии без кортикостероидов находились 64% больных, получавших инфликсимаб в страте АЗА/6МП "старые" и 83% в страте АЗА/6МП "новые" (ЧБНЛ=5). Аналогичная тенденция сохранялась и через 52 нед лечения: 27 и 52% соответственно. В группе инфликсимаба реже развивалась стероидорезистентность. Таким образом, инфликсимаб в комбинации с АЗА/МП оказался более эффективным, чем монотерапия АЗА/МП, у стероидозависимых больных, причем чем меньше была длительность приема АЗА/6МП и длительность заболевания, тем выше была эффективность инфликсимаба.
   Длительное применение поддерживающего лечения инфликсимабом приводит к улучшению качества жизни и снижению потребности в госпитализациях и хирургическом лечении [15]. При этом профиль безопасности не ниже, чем у "традиционного" лечения тиопуринами: прекращение лечения в группе инфликсимаба составляет 8–15%, в группе плацебо – 3% (ЧБНЛ=8–20).   

Клинический пример эффективного применения инфликсимаба 
у больного со стероидорезистентной формой болезни Крона

   Пациент 33 лет. Дебют заболевания в 1984 г. (11 лет) с появлением диареи с примесью крови до 10 раз в сутки, болями в животе, субфебрильной температурой. Анализ кала на патогенную группу отрицательный. Диарея купировалась самостоятельно в течение месяца. Аналогичная симптоматика повторялась летом 1 раз в 1–2 года. За медицинской помощью не обращался до 1989 г. (16 лет), когда было впервые выполнено исследование толстой кишки: ирригоскопия и колоноскопия с биопсией. Поставлен диагноз неспецифического язвенного колита: проктосигмоидит. Обострения возникали 1 раз в 1–2 года, купировались клизмами с гидрокортизоном и месалазином. Получал поддерживающую терапию месалазином.
   В 1998 и 2002 гг. на фоне обострения присоединяются системные проявления: узловая эритема, осложнившаяся абсцессом. В 2002 г., по данным колоноскопии, диагностирован субтотальный колит: щелевидные язвы, "булыжная мостовая", множественные псевдополипы, спонтанная кровоточивость. Биопсия: лимфоплазмоцитарная инфильтрация, лимфоидные фолликулы, гранулемы. Поставлен диагноз: болезнь Крона, субтотальный колит, ИАБК составил 380 баллов. С этого времени клиническое течение заболевания изменяется: обострения становятся частыми (2 раза в год), затяжными (длительность госпитализаций 6–8 нед), индукция ремиссии достигается только назначением системных кортикостероидов, для поддержания ремиссии назначен АЗА, который не уменьшал частоту обострений.
   Последнее обострение началось в ноябре 2004 г., когда появилась диарея до 6 раз в день (из них 3 раза ночью) с примесью крови, абдоминальная боль (схваткообразная боль в нижних отделах живота, не связанная с едой или дефекацией), повышение температуры тела до фебрильных цифр. Пациент самостоятельно начал прием метипреда в дозе 40 мг/день. В течение 2,5 нед состояние продолжало ухудшаться: диарея до 15 раз в день, появились тенезмы, одышка и слабость при незначительной физической нагрузке, потеря массы тела составила 10 кг (примерно 11% от массы тела).
   24 ноября 2004 г. обратился в клинику. При поступлении: состояние средней тяжести. Температура 37,5oС. Тахикардия 98 уд/мин. Болезненность при пальпации по ходу ободочной кишки (наибольшая болезненность в области слепой кишки). Симптомов раздражения брюшины нет. Перистальтика выслушивается. Per rectum: следы алой крови.
   Обзорный снимок брюшной полости: признаков токсического мегаколона нет.
   Клинический анализ крови: гипохромная анемия (гемоглобин 85 г/л, гематокрит 27%), реактивный тромбоцитоз, увеличение СОЭ до 55 мм/ч.
   Биохимический анализ крови: гипоальбуминемия (2,4 г/дл), признаки железодефицита, содержание С-реактивного белка (СРБ) увеличено в 23 раза.
   Выполнена компьютерная томография (КТ) брюшной полости: стенка толстой кишки утолщена, максимально до 10 мм, гаустрация сглажена. Структура стенки слепой кишки неоднородна, имеет слоистый характер. По наружному контуру слепой кишки между ее стенкой и внутренним контуром передней брюшной стенки определяется небольшое количество осумкованной жидкости (ее объем составляет около 10 мл), без пузырьков воздуха. Визуализируются регионарные лимфатические узлы размером до 7 мм, с четкими контурами, однородной структуры (рис. 9–10).
   Диагноз: болезнь Крона, тотальный колит, стадия обострения. ИАБК составил 540 баллов, что соответствовало тяжелому обострению.
   Назначен преднизолон внутривенно в дозе 0,8 г на 1 кг массы тела, продолжена терапия АЗА. В течение недели лечения ИАБК уменьшился на 20 баллов. Сохранение высокой активности болезни Крона, несмотря на применение кортикостероидов в течение 3,5 нед (2,5 нед метипред перорально и 1 нед преднизолон внутривенно), расценено как стероидорезистентность у пациента с неэффективностью поддерживающей терапии АЗА. В этой ситуации были рассмотрены две возможные лечебные стратегии: хирургическое лечение (тотальная колэктомия) и применение инфликсимаба. Неготовность пациента к хирургическому вмешательству, отсутствие осложнений болезни Крона и латентного туберкулеза (по данным рентгена легких) позволили назначить инфликсимаб.
   29 ноября 2004 г. введен инфликсимаб в дозе 5 мг на 1 кг массы тела. В течение 2 дней отмечена нормализация температуры тела; в течение недели частота стула уменьшилась до 4 раз в день, без видимой примеси крови, боль в животе и тенезмы не беспокоили, слабость значительно уменьшилась, начала увеличиваться масса тела, ИАБК уменьшился на 160 баллов.
   Через 3 нед проведена контрольная КТ: отмечена положительная динамика: стенка слепой кишки однородна, выпот отсутствует (рис. 11–12).
   Через 4 нед от момента поступления выписан в удовлетворительном состоянии (ИАБК 140 баллов – ремиссия). Продолжена поддерживающая терапия АЗА. Клиническая и эндоскопическая ремиссия сохранялись в течение 23 мес.
   На октябрь 2006 г.: клинический анализ крови: гемоглобин 140 г/л, СОЭ 5 мм/ч, СРБ отрицательный.
   Контрольная колоноскопия: множественные псевдополипы. Эндоскопических признаков обострения нет (рис. 13–14).
   Контрольная КТ: значительная положительная динамика – стенка ободочной кишки тонкая. Изменений в области слепой кишки нет.
   Таким образом, применение инфликсимаба у пациента с болезнью Крона, тотальным колитом, тяжелым обострением (ИАБК 540 баллов), стероидорезистентностью позволило достичь быстрого клинического эффекта (за 1 нед произошел "обрыв" диареи с кровью и лихорадки, ИАБК снизился на 160 баллов); уменьшить длительность госпитализации и отложить вопрос оперативного лечения. После введения ремикейда изменился характер течения заболевания: 23 мес (на фоне АЗА) сохранялась клиническая, эндоскопическая и КТ-ремиссия, что привело к улучшению качества жизни.
   

Литература
1. Stange EF, Travis SPL, Vermeire S et al. European evidence based consensus on the diagnosis and management of Crohn’s disease: definitions and diagnosis. Gut 2006; 55: 1–15.
2. Faubion WA, Loftus EV, Harmsen WS et al. The natural history of corticosteroid therapy for inflammatory bowel disease: a population-based study.Gastroenterology, August 1, 2001; 121 (2): 255–60.
3. Steinhart AH, Ewe K, Griffiths AM et al. Corticosteroids for maintenance of remission in Crohn's disease (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 2, 2004. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.
4. Simms L, Steinhart AH. Budesonide for maintenance of remission in Crohn's disease (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 2, 2004. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.
5. Travis SPL, Stange EF, Lеmann M et al. European evidence based consensus on the diagnosis and management of Crohn’s disease: current management Gut 2006; 55 (Suppl. I): 16–35.
6. Sandborn W, Sutherland L, Pearson D et al. Azathioprine or 6-mercaptopurine for induction of remission in Crohn's disease (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 2, 2004. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.
7. Pearson DC, May GR, Fick G, Sutherland LR. Azathioprine for maintenance of remission in Crohn's disease (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 2, 2004. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.
8. Feagan BG, Rochon J, Fedorak RN et al. Methotrexate for the treatment of Crohn’s disease.N Engl J Med 1995; 332: 292–7.
9. Feagan BG, Fedorak RN, Irvine EJ et al. A comparison of methotrexate with placebo for the maintenance of remission in Crohn’s disease. N Engl J Med 2000; 342: 1627–32.
10. Egan LJ, Sandborn WJ, Tremaine WJ et al. A randomized dose-response and pharmacokinetic study of methotrexate for refractory inflammatory Crohn’s disease and ulcerative colitis. Aliment Pharmacol Ther 1999; 13: 1597–604.
11. Oren R, Moshkowitz M, Odes S et al. Methotrexate in chronic active Crohn’s disease: a double-blind, randomised, Israeli multicentre trial. Am J Gastroenterol 1997; 92: 2203–9.
12. Alfadhli AAF, McDonald JWD, Feagan BG. Methotrexate for induction of remission in refractory Crohn's disease (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 2, 2004. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.
13. Hanauer SB, Feagan BG, Lichtenstein GR et al. Maintenance infliximab for Crohn’s disease: the ACCENT I randomised trial. Lancet 2002; 359: 1541–9.
14. Lemann M, Mary JY, Duclos B et al. Infliximab plus azathioprine for steroid-dependent Crohn's disease patients: a randomized placebo-controlled trial. Gastroenterology, April 1, 2006; 130 (4): 1054–61.
15. Williams JB, Weber LR, Beaulieu DB et al. Long-term infliximab mainteance infusion regimens and rates of hospitalization, surgery and disability in Crohn's disease. Gastroenterology 2006; 130 (suppl. 4): A–143.



В начало
/media/gastro/06_02/59.shtml :: Sunday, 20-May-2007 17:29:35 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster