Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ- ПРИЛОЖЕНИЕ К CONSILIUM MEDICUM  
Том 08/N 2/2006 ЗАБОЛЕВАНИЯ КИШЕЧНИКА

Терапия антибиотикассоциированного дисбактериоза


А.И.Хавкин, Н.С.Жихарева

НИИ педиатрии и детской хирургии МЗ и СР РФ, Москва

С открытием в 1929 г. А.Флемингом пенициллина началась эра антибиотиков. Этот шаг в микробиологии и медицине привел к победе человека над такими инфекциями, как брюшной тиф, менингит и др. C того времени рост производства антибиотиков стал лавинообразным.
   Антибиотики представляют собой самую многочисленную группу лекарственных средств. Так, в России в настоящее время используется 30 различных групп антибиотиков, а число препаратов (без учета дженериков) приближается к 200.
   Отмечается также значительный рост приема антибактериальных препаратов в мире. Так, по данным исследований, в Швеции между 1987 и 1988 гг. назначение антибиотиков возросло на 12% [2]. В Австралии антибиотики составляют 17–20% от всех назначаемых лекарств [3], и в 1986 г. амоксициллин был самым назначаемым из всех лекарств [4]. В 1988 г. в США чаще всего назначался амоксил (амоксициллин) фирмы “Beecham” [5]. В 1986 г. в США около 35% из 57,8 млн рецептов для детей в возрасте до 3 лет были выписаны на средства против инфекций [6]. При этом антибиотики часто назначаются необоснованно. Комитет по вопросам здравоохранения и общественной политики Американского колледжа врачей утверждает, что вплоть до 64% назначений антибиотиков в больницах являются ненужными или включают неподходящие дозировки [7].
   На первом месте в нерациональном использовании антибиотиков стоит применение их при ОРВИ с целью предупреждения осложнений. Многочисленные исследования показали ошибочность данного назначения. Так, в Великобритании было проведено исследование с целью определить эффективность назначения амоксициллина/клавуланата для профилактики возникновения острого среднего отита (ОСО) у детей с острыми респираторными вирусными заболеваниями, относящихся к группе высокого риска развития ОСО. В исследование было включено 203 ребенка в возрасте от 3 мес до 3 лет с ОРВИ и рецидивирующим ОСО в анамнезе. Пациенты получали амоксициллин/клавуланат или плацебо. Частота возникновения ОСО в группе детей, получавших плацебо, и в группе пациентов, принимавших амоксициллин/клавуланат, была статистически недостоверной (p=0,288). Схожие данные были получены в исследованиях, проведенных в России. Прием антибактериальных препаратов при ОРВИ не снизил частоту возникновения пневмонии, однако чувствительность к антибиотикам бактерий, вызвавших воспаление, была снижена.
   Однако не только применение антибиотиков при вирусных инфекциях может быть необоснованным. Нередко на первый взгляд адекватное назначение антибиотика при бактериальной инфекции не дает положительного эффекта. С этой проблемой сталкиваются гастроэнтерологи всего мира при эрадикации Helicobacter pylori. H. pylori ряд ученых рассматривают как комменсала, эволюционировавшего вместе с человеком и сосуществующего с макроорганизмом. Но в определенных ситуациях H. pylori переходит в статус паразита и тут необходима антибактериальная терапия. Разработаны определенные схемы, включающие в себя антисекреторные препараты и два антибиотика в соответствующих возрасту и инфекционному агенту дозировках. При рекомендации антибактериальных препаратов также учитывается резистентность H. pylori в данной местности. Но врачи нередко пренебрегают данными рекомендациями и назначают неполные схемы терапии, меняя антибиотики в более низких дозировках, что приводит к росту числа резистентных форм H. pylori.
   Но не только необоснованное назначение антибактериальных препаратов приводит к нежелательным последствиям. Адекватное назначение антибиотиков при следующих состояниях также может привести к побочным эффектам:
   • хронические бронхолегочные заболевания с длительным (более 2 нед) или частым приемом антибиотиков;
   • хронические заболевания мочеполовой системы, особенно при совместном приеме гормональной терапии;
   • стандартная антихеликобактерная терапия;
   • хирургическая (госпитальная) инфекция;
   • бактериальная инфекция у детей первого года жизни.
   На фоне приема антибиотиков развиваются аллергические реакции, диспепсические явления (тошнота, диарея, запоры, боли в животе и др.), снижение слуха, поражение почек.
   Хорошо известно пагубное воздействие антибиотиков на нормальную микрофлору человека, однако возникновение побочных эффектов связано не только с нарушением микробиоценоза кишечника. Например, 14-членные макролиды оказывают мотилиноподобное действие. При их приеме происходит раздражение мотилиновых рецепторов толстой кишки, в результате чего усиливается перистальтика и учащается стул до 3–5 раз в сутки. Послабляющим эффектом обладает клавулановая кислота. Некоторые антибиотики обладают способностью оказывать непосредственное токсическое воздействие на слизистую оболочку кишки (неомицин, тетрациклин) или, выделяясь в просвет кишки с желчью (цефоперазон, цефтриаксон), провоцировать нарушение всасывательной функции кишки (скрытая индукция мальабсорбции) [8].
   Воздействие антибиотиков на микрофлору кишечника приводит к развитию дисбиоза.
   Надо отметить, что дисбактериоз – это не только количественное и качественное изменение кишечной микрофлоры. Согласно отраслевому стандарту под дисбактериозом кишечника понимают клинико-лабораторный синдром, возникающий при ряде заболеваний и клинических ситуаций, характеризующийся:
   • симптомами поражения кишечника,
   • изменением качественного и/или количественного состава нормальной микрофлоры,
   • транслокацией различных видов микрофлоры в несвойственные биотопы,
   • избыточным ростом микрофлоры.
   Специфические проявления дисбиоза кишечника отсутствуют. Однако, анализируя клиническую картину различных заболеваний пищеварительного тракта, можно вычленить симптомы, появление которых вызвано дисбалансом микрофлоры:
   а) синдромом кишечной диспепсии:
   • метеоризм, урчание, вздутие живота,
   • дискомфорт, чувство тяжести,
   • боль, чувство распирания,
   • неустойчивый стул;
   б) синдромом нарушения пищеварения:
   • стеаторея,
   • нарушение всасывания жирорастворимых витаминов (D, К),
   • нарушение водно-электролитного баланса;
   в) астеновегетативным синдромом (обусловлен гипо- и авитаминозом, интоксикацией).
   Отражением дисбиоза кишечника в структуре патологии кишечника являются неустойчивый стул (понос или запор, чередование запора с поносом), вздутие живота, урчание; спастическая или тупая боль, ноющая боль в нижней половине живота, пупочной области. Интенсивность боли может снижаться после отхождения газов и дефекации. Нередко возникают диспепсические явления: тошнота, отрыжка, горечь во рту.
   Отмечают анемию, гиповитаминозы, остеомаляцию, нарушение свертывания крови, гипопротеинемию, возможно уменьшение массы тела. Характерна астения, проявляющаяся слабостью, повышенной утомляемостью, снижением работоспособности, нарушением сна, головной болью.
   Комплекс патологических сдвигов в составе кишечной микрофлоры с соответствующими клиническими проявлениями, связанных с дисбактериозом, развившимся вследствие применения антибиотиков, в зарубежной литературе часто обозначают как антибиотикассоциированную диарею – ААД (antibiotic associated diarrhea). Согласно современной классификации ААД – это три эпизода неоформленного стула или более в течение двух последовательных дней или более, развившихся на фоне применения антибактериальных средств [10]. ААД встречается у 5–25% пациентов, получающих антибиотики [11].
   В ряде случаев наблюдаются дисбиотические нарушения с доминированием какого-либо микроорганизма грибкового, стафилококкового, протейного, синегнойного, эшерихиозного и с различными ассоциациями указанных микроорганизмов. Стафилококковый дисбактериоз характеризуется особой тяжестью: изнуряющими поносами, интоксикацией, уменьшением массы тела. Грибковый, кандидозный дисбактериоз развивается в основном у ослабленных больных, приводя к некрозам вплоть до перфорации кишечника. Дисбактериоз, вызванный синегнойной палочкой, отличается упорным течением, резистентностью к антибактериальной терапии, склонностью к генерализации. Ассоциативные формы дисбактериоза отличаются от мономикробных более выраженной агрессивностью, высокой резистентностью к антибактериальной терапии, грубыми структурными изменениями слизистых оболочек пищеварительного тракта. Наиболее неблагоприятными считают ассоциации стафилококка с другими видами микроорганизмов, особенно с кандидами и синегнойной палочкой.
   Наиболее тяжелым проявлением ААД кишечника является так называемой С. difficile-ассоциированный колит, вызванный избыточным размножением в кишечнике С. difficile. С. difficile – грамположительная спорообразующая облигатно-анаэробная бактерия. Факторами патогенности являются экзотоксины, вызывающие цитопатогенный и энтеротоксический эффекты. Как показывают наблюдения, от 3 до 6% здоровых людей являются носителями С. difficile. Здоровые дети первого года жизни, в том числе и новорожденные, являются носителями С. difficile гораздо чаще – в 30–90% случаев. В стационарах частота выявления бактерионосителей С. difficile может быть выше. При этом у бактерионосителей, как правило, отсутствуют какие-либо клинико-лабораторные указания на развитие С. difficile-ассоциированного колита в анамнезе.
   Крайним проявлением С. difficile-ассоциированного колита является псевдомембранозный колит (ПМК). Впервые ПМК описан в 1893 г. J.Finney. У 22-летней пациентки на 10-е сутки после операции на желудке развилась тяжелая кровянистая диарея, приведшая к летальному исходу. Обнаруженные при патологоанатомическом исследовании изменения в кишечнике были описаны как "дифтеритический колит". До начала эры антибиотиков ПМК оставался относительно редким заболеванием. Ежегодно регистрировалось 3–4 случая МПК после обширных операций. Однако диагноз у таких больных устанавливался только на аутопсии по характерным изменениям в кишечнике [12].
   Ключевыми звеньями патогенеза С. difficile-acсоциированной диареи и колита являются:
   1) нарушение микроэкосистемы кишечника в результате использования антибиотиков или противоопухолевых и других препаратов, обладающих антимикробной активностью;
   2) колонизация кишечника токсигенными штаммами С. difficile,
   3) продукция возбудителем токсинов А и/или В;
   4) повреждение слизистой оболочки кишечника и развитие воспалительного процесса.
   Клинически манифестные формы С. difficile инфекции реализуются только при наличии всех основных патогенетических факторов. Для развития болезни недостаточно только колонизации кишечника С. difficile, равно как и нарушение нормального состава кишечной микрофлоры не приведет к развитию ПМК без участия токсигенных штаммов С. difficile [9].
   Типичными симптомами ПМК являются сильные боли в животе, повышение температуры до 40°С, частый (10–20 раз в сутки) жидкий стул с примесью слизи и крови. Также часто наблюдаются признаки тяжелого эндотоксикоза, а в крови выявляют лейкоцитоз и увеличение СОЭ. В толстой кишке обнаруживаются гиперемия слизистой оболочки и фибринозные пленки, образовавшиеся на участках некроза слизистой оболочки, в виде бледных серовато-желтых бляшек диаметром 0,5–2,0 см на слегка приподнятом основании. Гистологически выявляются участки некроза слизистой оболочки толстой кишки, отек подслизистого слоя, круглоклеточная инфильтрация собственной пластинки и фокальные экстравазаты эритроцитов [13.]
   Факторами риска развития С. difficile-ассоциированного колита являются:
   • возраст (<6 лет или >65 лет),
   • заболевания органов пищеварения,
   • угнетение иммунной системы,
   • предшествующий дисбактериоз кишечника,
   • госпитализация в лечебное учреждение, операции на органах брюшной полости,
   • применение антибиотиков.
   Наиболее часто развитие инфекции C.difficile бывает связано с применением таких антибиотиков, как линкозамиды (клиндамицин), пенициллины широкого спектра действия (ампициллин, амоксициллин) и цефалоспорины [14]. Если в 1970-х годах наибольшее значение в развитии ААД имели такие препараты, как клиндамицин и ампициллин, то в настоящее время на лидирующие позиции вышли цефалоспорины, особенно III поколения.
   Частота колонизации С. difficile у госпитализированных пациентов прямо пропорциональна длительности пребывания пациента в стационаре: каждая последующая неделя увеличивает риск инфицирования на 8% [15].
   Первичные лечебные мероприятия при С. difficile-ассоциированном колите заключаются в отмене по возможности "причинного" антибиотика и восстановлении водно-электролитного баланса организма путем проведения оральной или парентеральной регидратации.
   Следует избегать назначения препаратов, угнетающих перистальтику кишечника, например лоперамида и дифеноксила гидрохлорида.
   Эти препараты, способствуя стазу кишечного содержимого, теоретически увеличивают риск прогрессирования повреждения слизистой оболочки кишечника и усиления воспалительного процесса в связи с увеличением времени контакта слизистой оболочки с токсинами возбудителя. Более того, развитие стаза кишечного содержимого может усиливать размножение С. difficile.
   Несмотря на то что антибиотики чаще всего служат причиной развития С. difficile-ассоциированного колита, базисными препаратами для лечения ПМК являются метронидазол и ванкомицин. Обязательным условием проведения этиотропной терапии у больных с ПМК является энтеральное введение антибиотиков, поскольку при парентеральном их введении в кишечнике не создается достаточной концентрации и санации организма не наступает.
   Несмотря на то что ванкомицин обычно назначают в дозе по 500 мг, проведенные исследования показывают, что дозы 125 мг 4 раза в день бывает вполне достаточно для купирования воспаления. В силу ограниченной доступности ванкомицина более широко используется метронидазол, который назначают в дозе 250–500 мг 3–4 раза в сутки. Оральный прием метронидазола в большинстве случаев эквивалентен приему ванкомицина, который предпочтителен в тяжелых случаях ПМК. Курс лечения антибиотиками 10 дней. Если невозможен оральный прием препаратов, их вводят через назогастральный зонд. В редких случаях, при тяжелом течении ПМК, возможно комбинированное назначение ванкомицина (ректально) и метронидазола (внутривенно), но следует помнить, что внутривенное введение препаратов менее эффективно [16]. К сожалению, какой бы курс антибиотиков нами ни использовался, ни один из них не гарантирует полной санации кишечника от спор С. difficile, что создает угрозу для развития рецидивирующего течения ПМК. Доказана высокая эффективность препаратов на основе непатогенных дрожжей Saccharomyces boulardii для санации организма от спор С. difficile. На основании большого количества наблюдений можно сделать вывод, что терапевтический эффект Saccharomyces boulardii проявляется как при сочетанном их назначении с антибиотиками, так и при проведении самостоятельного курса после антибиотикотерапии [12].
   Следующим этапом в терапии С. difficile-ассоциированного колита является восстановление нормальной микрофлоры. С этой целью используют пробиотические препараты. Термин "probiosis" означает сообщество двух организмов, способствующее жизнедеятельности обоих партнеров. Probiotic – организм, участвующий в симбиозе. По определению P.Фуллера, пробиотики (синоним эубиотики) – это живые микроорганизмы, которые благоприятно влияют на здоровье человека, нормализуя его кишечную микрофлору. Пробиотики широко используют в качестве пищевых добавок, в йогуртах и других молочных продуктах. Микроорганизмы, входящие в состав пробиотиков, не патогенны, не токсигенны, сохраняют жизнеспособность при хранении (R. Fuller, 1989).
   На современном фармацевтическом рынке пробиотические препараты представлены широко, это и монокомпонентные препараты бифидум-, лактобактерин, и комбинированные пробиотики. Так, в состав препарата "Линекс" входят три микроорганизма: Bifidobacterium infantis v. liberorum, LactoBacillus acidophilus и Streptococcus faecium. Бифидобактерии чаще встечаются в толстой кишке, а лактобактерии и энтерококк – в тонкой. Таким образом, бактерии, содержащиеся в препарате, попадая в кишечник, действуют на всем его протяжении, что обеспечивает высокую эффективность препарата и не требует назначения других пре- и пробиотиков. Это значительно повышает активность препаратов по сравнению с монокомпонентными пробиотиками.
   Основной задачей врача, назначающего антибактериальное лечение, является предотвращение побочных эффектов данной терапии. Первым пунктом в этой задаче стоит исключение случаев необоснованного назначения антибактериальных средств. Еще раз хочется отметить эти случаи:
   • ОРВИ,
   • острая кишечная инфекция вирусной этиологии,
   • катаральные отиты,
   • неадекватная антихеликобактерная терапия,
   • назначение антибиотика без учета этиологии.
   При необходимости антибактериальной терапии рекомендовано совместное применение антибиотиков и пре- и/или пробиотиков. В такой ситуации очень важно, чтобы штаммы, входящие в состав пробиотика, были антибиотикоустойчивыми.
   В качестве профилактики ААД целесообразно использовать пребиотики. К пребиотикам относятся неперевариваемые ингредиенты пищи, которые способствуют улучшению здоровья человека за счет избирательной стимуляции роста и метаболической активности одной или нескольких групп бактерий (лактобактерий, бифидобактерий) в толстой кишке. Пребиотическими свойствами обладают пищевые волокна, олигосахариды (фруктозоолигосахариды и галактоолигосахариды), которые входят в состав грудного молока и современных детских смесей, инулин (входит в состав земляной груши, топинамбура), лактулоза. При метаболизме этих веществ происходит рост нормальной микрофлоры кишечника (в первую очередь бифидобактерий).
   В заключение хотелось бы отметить, что, несмотря на длительную историю антибактериальной терапии и множество работ, посвященных коррекции побочных эффектов этой терапии, данная проблема остается актуальной. Каждый врач, назначая антибактериальный препарат, должен тщательно продумать тактику терапии и целесообразность этого назначения.   

Литература
1. Steele RW, Kearns GL. Antimicrobial therapy for pediatric patients. Pediat Clin North Am 1989; 36 (5): 1321–49.
2. Anon. Swedish antibiotic use in 1988, Scrip, No 1479, 12 Jan 1990, p8. В Великобритании один из каждых шести рецептов выписывается на антибиотики. Henry, op cit, p124.
3. Harvey K. Antibiotic use in Australia. Austr Prescriber 1988; 2 (4): 74–7.
4. Jackson DM, Soothill R. Is the Medicine Making You ill? North Ryde: Angus & Robertson, 1989; p. 12.
5. Chilnick LD. (ed.) The Pill Book. N.Y.: Bantam Books (4th ed.) 1990. p. 946.
6. Levy, op cit, p. 335–7.
7. Black GJ. (ed.) Physician's 1990 Drug Handbook. Springhouse: Springhouse Corporation 1990. px.
8. Hogenauer C, Hammer HF, Krejs GJ, Reisinger EC. Mechanisms and management of antibiotic-associated diarrhea. Clin Infect Dis 1998; 27: 702–10.
9. Лобзин Ю.В., Захаренко С.М., Иванов Г.А. Современные представления об инфекции Clostridium difficile. Клин. микробиол. и антимикроб. химиотер. 2002; 3 (4): 200–32.
10. Wistrom J, Norrby SR, Myhre EB et al. Frequency of antibiotic-associated diarrhea in 2462 antibiotic-treated hospitalized patients: a prospective study. J Antimicrob Chemother 2001; 47: 43–50.
11. McFarland LV. Epidemiology, risk factors and treatments for antibiotic-associated diarrhea. Diagn Dis 1998; 16: 292–307.
12. Малов В.А., Бондаренко В.М., Пак С.Г. Роль Clostridium difficile в патологии человека. Журн. микробиол. 1996; 1: 91–6.
13. Бельмер С.В. Антибиотик-ассоциированный дисбактериоз кишечника. РМЖ. 2004; 12.
14. Taylor M, Ajayi F, Almond M. Enterocolitis caused by methicillin-resistant Staphylococcus aureus. Lancet 1993; 342: 804. Bartlett JG. Antibiotic-associated diarrhea. N Engl J Med 2002; 346: 334–9.
15. Clabots CR, Johnson S, Olson MM et al. Acquisition of Clostridium difficile by hospitalized patients: evidence for colonized new admissions as a source of infection. J Infect Dis 1992; 166: 561–7.
16. Малов В.А., Пак С.Г. Псевдомембранозный колит. Лечащий врач. 1999; 2–3.



В начало
/media/gastro/06_02/72.shtml :: Sunday, 20-May-2007 17:29:41 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster