Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ- ПРИЛОЖЕНИЕ К CONSILIUM MEDICUM  
Том 09/N 1/2007 ЗАБОЛЕВАНИЯ ПЕЧЕНИ

Лекарственные поражения печени


Ю.О.Шульпекова

Кафедра пропедевтики внутренних болезней лечебного факультета ММА им. И.М.Сеченова

Лекарственные поражения печени (лекарственные гепатопатии) объединяют достаточно разнородные типы поражения. По наблюдениям некоторых авторов, в последние годы распространенность их возрастает.
   Зарегистрировано около 1000 препаратов, обладающих способностью вызывать поражение печени, причем 40 из них могут провоцировать острую печеночную недостаточность. Прием одновременно двух средств и более существенно повышает риск развития гепатопатии.
   Согласно данным Kuntz, частота госпитализаций по поводу тех или иных проявлений лекарственной болезни составляет 1,9–6,2% (до 20%, по данным некоторых центров). В большинстве случаев это разные типы ятрогенного поражения печени. У 2–5% госпитализированных пациентов с желтухой причиной гипербилирубинемии является лекарственное поражение. У 25% больных с острым некротическим гепатитом в качестве этиологического фактора также выступает лекарство. Частота фатальных исходов при лекарственном поражении достигает 11,9%, без существенных различий в зависимости от типа повреждения (гепатоцеллюлярного или холестатического).
   Можно предположить, что во многих случаях лекарственная гепатопатия остается нераспознанной или имеет место неверное распознавание причины поражения печени. Трудность диагностики лекарственных гепатопатий заключается в том, что их клинико-лабораторные проявления и гистологические признаки могут "симулировать" другие заболевания.
   При выборе лекарственного средства для больного и ознакомлении с описанием того или иного препарата следует обращать внимание на риск развития гепатопатии при его применении. Побочные явления квалифицируются как частые, если они наблюдаются более чем в 10% случаев, случайные – в 1–10%, редкие – менее чем в 1%, очень редкие – менее чем в 0,1% случаев (единичные наблюдения).
   Известно, что многие действующие вещества лекарств, поступающие в системный кровоток, подвергаются биохимическим превращениям в печени, другие же циркулируют в неизмененном виде.
   Отмечено, что в подавляющем большинстве случаев повреждающим (гепатотоксическим) потенциалом обладают препараты, молекулы которых подвергаются реакциям биотрансформации в печени.
   Прежде чем рассмотреть механизмы повреждающего воздействия лекарственных веществ на печень, целесообразно кратко охарактеризовать этапы биохимических превращений в печени.   

Биохимические превращения лекарственных веществ в печени
   
Биохимические превращения необходимы для перевода липофильных, нерастворимых в воде веществ, в полярную, водорастворимую, форму. Полярные молекулы, в отличие от липофильных, легко выводятся из организма с желчью и мочой.
   В гепатоцитах существуют специализированные биохимические каскады (реакции I фазы и II фазы), задачей которых является превращение липофильных веществ в гидрофильные.
   Конечные продукты превращений лекарственных веществ – метаболиты – представляют собой продукты деградации (катаболиты) или продукты синтеза (анаболиты). Продукты, которые образуются в результате спонтанных, неспециализированных химических процессов, называются метабонатами.   

Специализированные биохимические реакции I и II фазы, протекающие в гепатоцитах
   
Реакции I фазы представляют собой реакции окисления, восстановления или гидролиза; синтеза более сложных молекул при этом не происходит. Реакции
   I фазы преимущественно протекают в эндоплазматическом ретикулуме (с участием системы цитохрома Р-450) и микросомах гепатоцитов (с участием каталаз). В пожилом возрасте, а также при длительном приеме этанола скорость реакций I фазы может существенно меняться: так, у пожилых людей они протекают более медленно, а при этаноловой интоксикации, напротив, наблюдается повышение активности цитохрома Р-450. Отмечено также, что при заболеваниях печени течение реакций I фазы нарушается существенно в большей степени, чем реакций II фазы.
   Реакции II фазы заключаются в связывании лекарственных веществ или их промежуточных метаболитов с различными кислотными остатками (ацетилом, глюкуронидом, сульфатом, глутамином и пр.). Эти реакции протекают с участием сцецифических трансфераз в цитозоле и митохондриях гепатоцитов. Реакции II фазы в течение первых недель жизни ребенка развиты недостаточно, в дальнейшем их интенсивность возрастает.
   При нарушении течения реакций II фазы могут образовываться токсичные метаболиты или метабонаты.
   Отмечены генетические различия в скорости течения реакций как I, так и II фазы. Так, например, хорошо известен генетический полиморфизм метаболизма варфарина на этапе I фазы (у лиц с низкой активностью изофермента II D6 цитохрома Р-450 повышен риск передозировки и кровотечений), изониазида – на этапе II фазы (скорость выведения препарата различна у быстрых и медленных ацетиляторов).
   Важно также помнить, что некоторые реакции биотрансформации происходят с участием антиоксидантов (в частности, глутатиона), которые восстанавливают сульфгидрильные (-SH) группы ферментов. Некоторые реакции биотрансформации зависят от состояния макрофагальной и эндотелиальной системы печени.
   Вещества, которые при пероральном назначении и прохождении через печень подвергаются превращениям более чем на 60% от принятой дозы и, соответственно, обладают 30–40% системной биодоступностью, называют веществами с высоким печеночным клиренсом. Вещества, которые подвергаются печеночному клиренсу менее чем на 30% при прохождении через печень и обладают 70–80% биодоступностью, называют веществами с низким печеночным клиренсом (см. табл. 1).
   Различные экзо- и эндогенные воздействия могут оказывать влияние на метаболизм препаратов в печени. К воздействиям "неизменяемого характера" относятся генетические факторы, возраст и пол, к факторам изменчивым – превышение дозы препарата и изменение пути его введения, наличие сопутствующих заболеваний (в особенности эндокринной патологии, болезней печени и почек), избыточная масса тела, недостаточность питания, прием алкоголя, сопутствующее лечение, курение, беременность, отравление тяжелыми металлами.
   Применение двух лекарственных препаратов и более может приводить к усилению повреждения печени. При этом их совместный гепатотоксический эффект может носить характер аддитивного (равный сумме повреждающего действия каждого из препаратов), синергичного (взаимно усиливающий повреждающее действие) и потенцирующего (усиление эффекта токсичного вещества под влиянием нетоксичного).   

Прямое и непрямое гепатотоксическое действие лекарственных препаратов
   
Лекарственные препараты могут оказывать как прямое, так и непрямое повреждающее воздействие на печень.
   Прямое гепатотоксическое действие. Препараты, в определенных дозах оказывающие непосредственное повреждающее воздействие на печень, называют препаратами с облигатным гепатотоксическим действием. Для прямого гепатотоксического действия характерны зависимость риска повреждения от дозы и воспроизводимость токсического эффекта в эксперименте на животных.
   Латентный период между введением препарата и развитием гепатопатии относительно короткий и имеет известную продолжительностью.
   Таким образом, действие препаратов с прямым действием на печень является в общем предсказуемым.
   Развитие гепатопатии при приеме облигатных гепатотоксинов объясняется нарушением процесса обезвреживания вещества в организме. Это может наблюдаться, в частности, при превышении терапевтической дозы препарата с узким терапевтическим коридором, а также при снижении скорости детоксикации или выведения препарата (например, к препаратам, обладающим прямым гепатотоксическим действием относят: изониазид, меркаптоприн, метотрексат, парацетамол, тетрациклин).
   Механизм действия прямых гепатотоксинов – непосредственное повреждение клеточных структур, денатурация белков, активация перекисного окисления липидов (ПОЛ).
   Для повреждения печени под действием прямых гепатотоксинов характерны гистологические изменения в виде некроза гепатоцитов и/или жировой дистрофии печени.
   Несмотря на наличие высокой потенциальной способности вызывать прямое повреждение ткани печени у некоторых препаратов, они применяются, если ожидаемая польза от их назначения превышает риск развития гепатотоксических реакций (характерный пример – цитостатические средства).
   Непрямое гепатотоксическое действие. Препараты, способные оказывать непрямое повреждающее действие на печень, называют препаратами с факультативным гепатотоксическим действием. Для непрямого гепатотоксического действия характерно отсутствие зависимости риска повреждения от дозы и невозможность его воспроизведения в эксперименте на животных. Непрямое гепатотоксическое действие лекарств можно наблюдать лишь у небольшой части принимающих их пациентов.
   Латентный период между введением препарата и развитием гепатопатии имеет разную, непрогнозируюмую продолжительность и обычно составляет от нескольких недель до нескольких месяцев.
   Таким образом, влияние препаратов с непрямым действием на печень нельзя заранее предсказать.
   Развитие гепатопатии при приеме факультативных гепатотоксинов объясняется образованием токсичных метаболитов в реакциях I и II фазы (в зависимости от индивидуальных особенностей метаболизма) или реакцией гиперчувствительности к препарату. Подобные реакции индивидуальной непереносимости называют идиосинкразией.
   Повреждение печени вследствие реакций идиосинкразии (под действием непрямых гепатотоксинов) может развиваться по иммунологическому или метаболическому "сценарию".
   Метаболический "сценарий" связан с вмешательством необычных побочных продуктов метаболизма в клеточный обмен. Под их действием может наблюдаться, например, алкилирование или ацетилирование клеточных белков, дефицит синтеза АТФ, связывание рецепторов и сульфгидрильных групп, взаимодействие с нуклеопротеинами (пример: амиодарон, обладающий большим периодом полувыведения).
   При иммунологическом типе ("сценарии") повреждения лекарственный препарат или один из его метаболитов связывается с белками клеточных структур, выступая в роли гаптена. В ответ на это развиваются гуморальная или клеточно-опосредованная иммунная реакция, вырабатываются аутоантитела (в частности, относящиеся к классу LKM-2, LKM-3). Характерными проявлениями иммунологически опосредованного повреждения служат наличие сопутствующих проявлений аллергии, таких как лихорадка, экзантема, зуд, артралгия, эозинофилия.
   Для повреждения печени под действием непрямых гепатотоксинов характерны гистологические изменения в виде некроза, стеатоза, холестаза или опухолевой трансформации клеток печени, вторичной воспалительной инфильтрации. При иммунологическом типе повреждения нередко выявляются гранулемы и эозинофильная инфильтрация.
   В части случаев патогенез повреждения печени можно рассматривать как комбинированный: например, на фоне уже имеющегося токсического поражения печени образуются побочные "конечные продукты" с высоким повреждающим потенциалом.   

Механизмы повреждающего воздействия лекарственных веществ на печень
   
Выделяют несколько универсальных механизмов лекарственного повреждения клеток печени:
   1. Воздействие на митохондрии, блокада дыхательной цепи и активация ПОЛ за счет продукции избыточного количества свободных радикалов. Перекисное окисление ненасыщенных жирных кислот, входящих в состав мембран эндоплазматического ретикулума и митохондрий, приводит к высвобождению ферментов, включая цитохром, в цитоплазму и активации апоптотического каскада, запускающего механизм программированной гибели клеток (рис. 1; тетрациклины, нестероидные противовоспалительные препараты).
   2. Провокация окислительного стресса за счет снижения запасов антиоксиданта глутатиона. Нарушение равновесия в антиоксидантной системе ведет к преобладанию окислительных процессов в клетке и повреждению ее структур (например, превышение терапевтической дозы парацетамола).
   3. Подавление b-окисления жирных кислот в митохондриях. Происходит накопление жирных кислот в клетке (стеатоз), наблюдается вторичная активация ПОЛ. При хроническом воздействии происходит развитие фиброза и цирроза печени (например, метаболит вальпроата натрия-2 – пропилпентаноевая кислота).
   4. Подавление синтеза белка в клетке. Некоторые препараты подавляют синтез структурных белков и ферментов за счет угнетения РНК-полимеразы II и III. При этом наблюдается развитие стеатоза и некротических изменений (например, цитостатические препараты).
   5. Нарушение синтеза гема. Подавление печеночной копропорфириноген-оксидазы и уропорфириноген-декарбоксилазы ведет к проявлению вторичной копро- и уропорфиринурии или поздней кожной порфирии.
   6. Подавление транспорта желчных кислот за счет нарушения каналикулярных транспортных механизмов. Развивается внутрипеченочный холестаз, в клетках накапливаются токсичные желчные кислоты, провоцирующие деструкцию органелл и запуск программированной гибели клетки. Этот тип нарушения вызывает более 100 видов лекарственных препаратов. В качестве примера можно привести эстрогенсодержащие контрацептивы, препараты андрогенов.
   7. Иммуноаллергические реакции. Неоантигены, образовавшиеся в результате химического повреждения белков клеток, вызывают активацию цитотоксического звена иммунитета. Атака цитотоксических лимфоцитов сопровождается апоптозом и некрозом клеток печени (например, воздействие галотана, сульфаниламидов).
   8. Мутагенное, проопухолевое действие. Активные метаболиты препарата повреждают молекулы ДНК клеток печени (например, контрацептивы, содержащие повышенные дозы эстрогенов, анаболические стероиды могут провоцировать развитие аденомы печени и, возможно, гепатоцеллюлярной карциномы).
   Нередко наблюдается комбинация этих механизмов действия. Примером может служить образование промежуточного потенциально токсичного продукта метаболизма парацетамола в реакции I фазы. При передозировке парацетамола или хроническом злоупотреблении этанола (в условиях индукции цитохрома Р-450) наблюдается избыточное образование N-ацетил-парабензохинонимина. Это соединение истощает запасы клеточного глутатиона и нарушает окислительное фосфорилирование в митохондриях, кроме того, оно необратимо взаимодействует с крупными молекулами клетки (рис. 2). В результате наблюдаются массивные некрозы печени и острая печеночная недостаточность.   

Морфологические изменения в печени
   Адаптивные изменения.
Первоначально применение лекарственных препаратов сопровождается адаптивной реакцией – гиперплазией гладкого эндоплазматического ретикулума, помутнением и опалесценцией цитоплазмы (гепатоциты вида "матового стекла"), гиперплазией митохондрии. Изменения ядра (анизокариоз и удвоение ядра) указывают на повышение активности метаболических процессов.
   В дальнейшем развиваются проявления гепатопатии, которые могут иметь разный характер. Типы морфологических изменений в печени при лекарственных поражениях представлены в табл. 2.
   При изменениях по типу стеатоза отмечается накопление липидов в виде мелких или крупных капель в эндоплазматическом ретикулуме (мелко- и крупнокапельный стеатоз соответственно). При продолжающемся приеме препаратов на фоне макровезикулярного стеатоза развиваются некротические изменения. При фосфолипидозе цитоплазма становится пенистой, при электронной микроскопии выявляются кристаллические включения.
   Выраженность гибели гепатоцитов (некроза) в наибольшей степени определяет тяжесть лекарственного поражения. Как правило, гибель гепатоцитов развивается по типу апоптоза (часто также употребляют термин "коагуляционный некроз"). Некрозу подвергаются единичные клетки или их группы. Некроз вокруг центральных вен – достаточно специфичный признак лекарственного поражения печени. Иногда некрозы захватывают целые секторы печеночных долек и даже всю дольку. Как правило, развитию некроза предшествует баллонная дистрофия гепатоцитов. В клетках резко снижется запас гликогена и в дальнейшем развивается фрагментация ядра.
   Гибель 65–80% паренхимы печени является критической. Острые массивные некрозы печени приводят к развитию фульминантной печеночной недостаточности. Этот синдром в 10–15% случаев вызван лекарственным поражением.
   Выделяют следующие типы холестатических изменений при лекарственной гепатопатии:
   1) межклеточный (в форме желчных тромбов, определяющихся в расширенных каналикулах); прилежащие гепатоциты находятся в состоянии дистрофии;
   2) внутриклеточный (в виде скопления капель желчи в гепатоцитах): как правило, свидетельствует о серьезном поражении печени;
   3) смешанная форма;
   4) нарушение секреции желчных кислот: при этом наблюдается "перистая" дегенерация клеток.
   Выраженный холестаз приводит к гибели клеток.
   При лекарственном поражении может определяться дуктопения (синдром исчезающих желчных протоков). Перечень лекарственных средств, при применении которых наиболее часто развивается дуктопения, представлен в табл. 3. Достоверно судить о наличии этого синдрома можно, если дуктопения определяется более чем в половине портальных трактов; при этом необходимо, чтобы в биопсийном материале оказалось более 20 портальных трактов. Одного образца ткани печени часто бывает недостаточно, поэтому при лапароскопии рекомендуется брать несколько биоптатов.
   Воспалительные реакции развиваются в ответ на повреждение клеток. Различают два типа воспалительного ответа: мезенхимальную реакцию и клеточную инфильтрацию. Воспалительная реакция может наблюдаться в виде формирования гранулем.
   Мезенхимальная реакция отражает активацию звездчатых и моноцитарных клеток по ходу синусоидов. Клеточная инфильтрация развивается в зонах гибели гепатоцитов. При иммунологически опосредованном повреждении инфильтрат содержит преимущественно лимфоциты или эозинофилы и лимфоциты.
   Формирование гранулем отражает локальное скопление макрофагов и лимфоцитов в зонах хронического воспаления и может наблюдаться при воздействии как прямых, так и непрямых гепатотоксинов. Характерный пример – развитие гранулематозной реакции в ответ на введение плазмозаменителя поливинилпирролидона, обладающего большой молекулярной массой и накапливающегося в клетках Купфера.
   Некоторые медикаменты вызывают изменения со стороны сосудов: пролиферацию интимы, тромбоз печеночных вен вторично по отношению к пролиферации интимы – синдром Бадда–Киари (контрацептивы), окклюзию малых печеночных вен – веноокклюзионную болезнь (цитостатики, азатиоприн).
   Поражение синусоидов может определяться в виде: 1) дилатации (побочное действие контрацептивов), 2) перисинусоидального фиброза (побочное действие азатиоприна, витамина А, цитостатиков), 3) пелиоза (побочное действие контрацептивов, анаболических средств, андрогенов, азатиоприна, хенодезоксихолевой кислоты).   

Клинические и лабораторные данные
   Лекарственные поражения
печени не имеют характерной клинической картины. Тяжесть течения варьирует от бессимптомного до тяжелого с развитием печеночной недостаточности. Лекарственная гепатопатия может протекать остро или хронически. Острота и тяжесть течения зависят не только от длительности приема препарата, но и от характера его повреждающего воздействия.
   Помимо симптомов, характерных для заболеваний печени (желтуха, кожный зуд, "печеночные знаки", кровоточивость), при лекарственном поражении часто наблюдаются проявления общего характера, такие как симптомы простуды, диарея, повышение температуры тела, снижение аппетита, слезотечение, тошнота.
   При иммуноопосредованном поражении нередко отмечаются неотчетливо локализованные боли в животе, миалгия и артралгия, конъюнктивит, ринит, кожная сыпь, лимфоаденопатия, лейкоцитоз или лейкопения, эозинофилия в крови.
   Лабораторные данные. Повышение активности g-глутаматтрансферазы (ГГТ) в крови указывает на продолжительную (в течение нескольких недель) активацию системы биотрансформации при приеме лекарств (если исключены другие причины например употребление алкоголя).
   При поражении гепатоцитов повышаются АЛТ-А и АСТ-А. При коэффициенте де Ритиса (АСТ-А/АЛТ-А) меньше 1 выявляется так называемый воспалительный тип ответа, больше 1 – так называемый некротический тип.
   Повышение щелочной фосфатазы (часто с сопутствующим повышением АЛТ-А и ГГТ) указывает на холестатический тип поражения.
   Выявленные аутоантитела (ANA, ASMA, AMA, анти-LKM2, как правило, в низком титре) косвенно указывают на иммуноаллергический патогенез повреждения (выявление антител не имеет диагностического значения).
   Типы течения лекарственных гепатопатий и характерные лабораторные изменения представлены в табл. 4.
   В табл. 5 приведены отдельные препараты и вызываемые ими типы лекарственных гепатопатий.   

Подтверждение диагноза
   
Лекарственное поражение печени может симулировать практически любые острые и хронические гепатопатии. Поэтому при неясном поражении печени следует всегда исключать лекарственное поражение.
   В настоящее время нет биохимических тестов, которые позволили бы надежно подтвердить лекарственное поражение печени.
   Отмена препарата и наступающее после этого лабораторное улучшение представляет собой важный критерий лекарственной гепатопатии (проба с элиминацией). Повторное назначение препарата с целью получения повторного обострения и доказательства неблагоприятного действия данного медикамента противопоказано по причинам этического характера.
   Если пациент принимает несколько препаратов, возможна постепенная отмена с оценкой эффекта через 4–6 нед. В это время запрещается прием алкоголя в любой дозе.

Прогноз
   
Обычно хороший, с полной регрессией признаков в течение нескольких недель или месяцев после отмены медикамента. При остром некротическом поражении и развитии фульминантной печеночной недостаточности летальность достигает 30–50%.  

Таблица 1. Печеночный клиренс различных лекарственных средств

Печеночный клиренс

Лекарственное средство

Индекс печеночной экстракции

Высокий

Верапамил

0,8

Лабеталол

0,7

Лидокаин

0,7

Морфин

0,5–0,75

Пентозацин

0,8

Пропранолол

0,64

Этмозин

0,7

Низкий

Аминазин

0,22

Диазепам

0,03

Дигитоксин

0,005

Дифенин

0,3

Толбутамид

0,02

Хинидин

0,27

Левлмицетин

0,28

Парацетамол

0,43

Теофиллин

0,09

Тиопентал

0,28

Таблица 2. Типы морфологических изменений при лекарственных поражениях печени

Острое повреждение

Хроническое повреждение

1. Реакции со стороны паренхимы:
стеатоз:
– мелкокапельный,
– крупнокапельный,
– фосфолипидоз;
некроз:
– единичный,
– очаговый,
– диффузный,
– группы некрозов;
холестаз:
– канальцевый,
– гепатоцеллюлярно-канальцевый;
желтуха.
2. Сосудистые изменения:
гиперплазия интимы,
расширение синусоидов,
пелиоз,
тромбоз воротной вены.
3. Воспалительная реакция:
инфильтрация.
4. Сочетанные реакции.

1. Реакции со стороны паренхимы:
хронический гепатит;
цирроз;
первичный холангит.
2. Сосудистые изменения:
веноокклюзионная болезнь,
синдром Бадда–Киари.
3. Воспалительная реакция:
гранулемы.
4. Фиброз.
5. Опухоли:
аденомы:
аденома,
фокальная нодулярная гиперплазия, карциномы:
гепатоцеллюлярная,
холангиоцеллюлярная,
саркома,
ангиосаркома.
6. Сочетанные реакции.

 

Рис. 1. Активация апоптотического каскада, запускающего механизм программированной гибели клеток.

Рис. 2. Метаболизм парацетамола в печени.

 

Рис. 3. Участие витаминов В2, В6, РР в окислении углеводов и жирных кислот.

Таблица 3. Лекарственные средства, наиболее часто провоцирующие дуктопению

Аймалин

Норандростенолон

Амитриптилин

Соли золота

Амоксициллин

Тетрациклин

Ампициллин

Тиабендазол

Азатиоприн

Толбутамид

Барбитураты

Триметоприм

Галоперидол

Фенитоин

Имипрамин

Хлорпромазин

Карбамазепин

Циметидин

Клиндамицин

Эритромицин

Метилтестостерон

Эстрадиол

Таблица 4. Морфологические и лабораторные характеристики разных типов течения лекарственных поражений печени

1"Чистая желтуха"
неконъюгированного билирубина
2.Холестатический тип
ЩФ, ЛАП, ГГТ
3.Желтушно-холестатический тип
билирубина, ЩФ, ЛАП, ГГТ
4.Жировая дистрофия печени
ГГТ, возможно, ¤ АЛТ и ХЭ
5.Гепатит
АЛТ, АСТ, ГГТ коэффициент де Ритиса <1
6.Холестатический гепатит
АЛТ, АСТ, ГГТ, ЩФ
7.Некротический тип
АЛТ, АСТ
коэффициент де Ритиса >1,
обычно – ¤ билирубина, ЩФ, ГГТ, Ш ХЭ, ПИ
8.Холангитический тип
АЛТ, АСТ, ЩФ, ГГТ,
возможно – ¤ билирубина Ш ХЭ, + аутоантитела
9.Хронический гепатит
10.Цирроз печени
11.Фиброз печени
12.Сосудистое поражение
13.Опухолевое поражение
14.Комбинированное поражение.

Примечание. АЛТ-А – аланиновая аминотрансфераза, АСТ-А – аспарагиновая аминотрансфераза, ЩФ – щелочная фосфатаза, ХЭ – холинэстераза, ЛАП – лейцинаминопептидаза, ПИ – протромбиновый индекс.

 

Таблица 5. Формы лекарственных поражений печени и некоторые препараты, которые их вызывают

Патология

Препараты

Острые поражения

Острый гепатит

Дапсон, дисульфирам, изониазид, индометацин, фенитоин, сульфаниламиды

Фульминантная печеночная недостаточность

Парацетамол, фиалуридин, кетоконазол, флуконазол, галотан, изониазид, метилдофа, никотиновая кислота, нитрофурантоин, пропилтиоурацил, вальпроевая кислота, флутамид

Внутрипеченочный холестаз

Амитриптилин, ампициллин, карбамазепин, аминазин, циметидин, ранитидин, каптоприл, эстрогены, триметоприм-сульфаметоксазол, тиабендазол, толбутамид

Смешанные(воспалительно-холестатические)

Карбимазол, хлорпропамид, диклоксациллин, метимазол, диклофенак, напроксен, фенилбутазон, сулиндак, фенитоин, тиоридазин

Гранулематозный гепатит

Аллопуринол, дапсон, диазепам, дилтиазем, гидралазин, пенициллин, фенилбутазон, фенитоин, хинидин, прокаинамид, сульфаниламиды

Макровезикулярный стеатоз

Глюкокортикоиды, L-аспарагиназа, метотрексат, миноциклин, нифедипин, полное парентеральное питание

Микровезикулярный стеатоз

Амиодарон, ацетилсалициловая кислота, азидотимидин, диданозин, фиалуридин, пироксикам, тетрациклины, толметин, вальпроевая кислота

Синдром Бадда–Киари

Эстрогены

Ишемический гепатит

Никотиновая кислота, метилендиоксиамфетамин

Хронические поражения

 

Хронический гепатит

Метилдофа, изониазид, нитрофурантоин

Стеатогепатит

Амиодарон, диэтилстилбэстрол, полное парентеральное питание

Фиброз/цирроз

Метилдофа, изониазид, метотрексат

Пелиоз

Анаболические и андрогенные стероиды, азатиоприн, гидроксимочевина, оральные контацептивы, тамоксифен

Фосфолипидоз

Амиодарон, пергексилен, дилтиазем, нифедипин

Деструктивный холангит

Аминазин, галоперидол, прохлорперазин

Склерозирующий холангит

Флоксуридин

Веноокклюзионная болезнь

Азатиоприн, бусульфан, циклофосфамид, даунорубицин, тиогуанин, алкалоиды пирролизидина

Опухоли

Фокальная нодулярная

Эстрогены, оральные контрацептивы

гиперплазия

 

Аденома

Эстрогены, оральные контрацептивы

Гепатоцеллюлярная карцинома

Анаболические и андрогенные стероиды

Холангиокарцинома

Торотраст

Гепатобластома

Эстрогены

Ангиосаркома

Мышьяк, винилхлорид, торотраст

Лечение лекарственных гепатопатий
   
Отмена препарата, вызвавшего поражение печени, – наиболее действенная мера прерывания и профилактики дальнейшего прогрессирования заболевания. При развитии острой интоксикации, выраженной желтухи и признаков печеночной недостаточности требуется дополнительное удаление препарата из организма: промывание желудка, сифонные клизмы, форсированный диурез, плазмаферез.
   При определенных типах поражения показано введение антидотов: N-ацетилцистеина (интоксикация парацетамолом), дефероксамина (передозировка препаратов железа), силибинина (воздействие некоторых ядов, мощных оксидантов).
   Учитывая, что в качестве одного их важных механизмов повреждения гепатоцитов при лекарственном поражении служит окислительный стресс и нарушение целостности мембран, патогенетически обосновано назначение препаратов, содержащих компоненты, которые способствуют восстановлению целостности мембранных структур и обладают антиоксидантным потенциалом.
   В качестве антиоксидантов предложено применение b-каротина, полифенолов, сульфидов, витаминов Е и С, флавоноидов (кверцетин, гинкго билоба и др.), цинка, селена и др., однако эффективность этих веществ пока не доказана.
   Как средства с антиоксидантным и антифибротическим потенциалом с успехом применяются препараты эссенциальных фосфолипидов (Эссливер форте по 2 капсулы 2–3 раза в день). Расположенные в структуре молекул фосфолипидов эссенциальные жирные кислоты (линолевая и линоленовая) обладают антиоксидантным потенциалом. Эссенциальные фосфолипиды также представляют собой материал для восстановления клеточных мембран вместо претерпевших химические превращения липидов. Восстанавливая поврежденные мембраны митохондрий, фосфолипиды препятствуют "утечке" цитохрома в цитоплазму и запуску каскада программированной гибели клеток. Результаты исследований свидетельствуют о том, что при алкогольной болезни печени назначение эссенциальных фосфолипидов снижает активность цитохрома Р-450 и продукцию активных форм кислорода.
   Поддержание в достаточном количестве арахидоновой кислоты обеспечивает адекватный синтез простагландинов и других субстанций, регулирующих процесс воспаления.
   Эссенциальные фосфолипиды способствуют снижению уровня воспалительной активации клеток Купфера и продукции ими провоспалительных медиаторов.
   В 1980-х годах было продемонстрировано антифибротическое действием эссенциальных фосфолипидов in vitro и in vivo (при алкогольной болезни печени). Этот эффект объясняют воздействием на звездчатые (коллагенпродуцирующие) клетки печени. Введение эссенциальных фосфолипидов снижает уровень активации звездчатых клеток и продукцию проколлагена. Эссенциальные фосфолипиды хорошо всасываются при приеме внутрь и поступают по воротной вене в печень, в которой служат строительным материалом для мембран (внешней и внутренних) клеток печени. Эссенциальные фосфолипиды образуют двойную липидную структуру мембран, благодаря им мембраны приобретают текучесть и способность обеспечивать функции рецепторов и ионных насосов.
   Помимо эссенциальных фосфолипидов, в состав Эссливера форте входят витамины тиамин (В1), рибофлавин (В2), пиридоксин (В6), цианокобаламин (В12), никотинамид (РР), токоферол (Е), которые выполняют роль коферментов в углеводном и жировом обмене, метаболизме аминокислот, нуклеотидов, а также оказывают дополнительный антиоксидантный эффект.
   Витаминам группы В принадлежит важнейшая роль в обмене углеводов: они выступают в роли ко-ферментов в цикле Кребса и бета-окисления жирных кислот. Никотинамид служит для синтеза коферментов НАД и НАДФ, принимающих участие в переносе электронов в реакциях окисления и восстановления, протекающих в митохондриях. Рибофлавин – витамин, необходимый для проявления действия пиридоксина и никотиновой кислоты (рис. 3). При дефиците этих витаминов отмечается нарушение хода реакций окисления и избыточное накопление жирных кислот в клетке (в виде триглицеридов).
   Рекомендуемая продолжительность лечения Эссливер Форте при лекарственных поражениях печени составляет от 2 месяцев до полугода, в зависимости от тяжести поражения и скорости разрешения симптоматики после отмены "виновного" препарата.
   При развитии внутрипеченочного холестаза показано назначение урсодезоксихолевой кислоты в индивидуально подобранной дозе (15–25 мг/кг массы) для уменьшения пула токсичных гидрофобных желчных кислот (например, литохолевой кислоты). Обсуждается возможность назначения S-аденозил-L-метионина для лечения холестаза.
   При повреждении, развивающемся по иммуноопосредованному "сценарию", возможно присоединение к терапии глюкокортикоидов.
   Симптоматическое лечение включает введение плазмозаменителей, витаминов. Вопрос о целесообразности его применения также решается индивидуально.
   При развитии синдрома острой печеночной недостаточности, синдрома Бадда–Киари ведение пациента проводится по обычным стандартам, разработанным для таких больных.

Литература
1. Ивашкин В.Т. Болезни печени и желчевыводящих путей: Руководство для врачей. 2-е изд. М.: Издат. дом "М-Вести", 2005; 536 с.
2. Подымова С. Д. Болезни печени. М.: Медицина, 1998; с. 246–64.
3. Abdelmalek MF, Angulo P, Jorgersen RA et al. Betaine, a promising new agent for patients with nonalcoholic steatohepatitis: results of a pilot study. Am J Gasstroenterol 2001; 96: 2711–77.
4. Aleynik MK, Leo MA, Aleynik SI, Lieber CS. Polyenylphosphatidylcholine opposes the increase of cytochrome P-4502E1 by ethanol and corrects its iron-induced decrease. Alcohol Clin Exp Res 1999; 23 (1): 96–100.
5. Aleynik SI, Leo MA, Aleynik MK, Lieber CS. Increased circulating products of lipid peroxidation in patients with alcoholic liver disease. Alcohol Clin Exp Res 1998; 22 (1): 192–6.
6. Clemmesen JO, Hoy CE, Jeppesen PB, Ott P. Plasma phospholipid fatty acid pattern in severe liver disease. J Hepatol 2000; 32 (3): 481–7.
7. DeLeve LD, Kaplowitz N. Mechanisms of drug-induced liver disease. Gastroenterol Clin N Am 1995; 24: 787–810.
8. Harrison SA, Torgerson S, Hayashi P et al. Vitamin E and vitamin C treatment improves fibrosis in patients with non-alcoholic steatohepatitis. Am J Gastroenterol 1987; 82: 650–4.
9. Kuntz E, Kuntz H-D. Hepatology. Principles and practice. Springer Medizin Verlag Heidelberg 2002, 2006.
10. Laurin J, Lindor KD, Cripin JS et al. Ursodeoxycholic acid or clofibrat in the treatment of non-alcoholic-induced statohepatitis: a pilot study. Hepatology 1996; 23: 1464–7.
11. Mi LJ, Mak KM, Lieber CS. Attenuation of alcohol-induced apoptosis of hepatocytes in rat livers by polyenylphosphatidylcholine (PPC). Alcohol Clin Exp Res 2000; 24 (2): 207–12.
12. Ohbayashi H. Twelve-month chronic administration of polyenephosphatidylcholine (EPL) for improving hepatic function of fatty liver patients. Progr Med 2004; 24: 1751–6.
13. Oneta CM, Mak KM, Lieber CS. Dilinoleoylphosphatidylcholine selectively modulates lipopolysaccharide-induced Kupffer cell activation. J Lab Clin Med 1999; 134 (5): 466–70.
14. Poniachik J, Baraona E, Zhao J, Lieber CS. Dilinoleoylphosphatidylcholine decreases hepatic stellate cell activation. J Lab Clin Med 1999; 133 (4): 342–8.
15. Zern MA, Leo MA, Giambrone MA, Lieber CS. Increased type I procollagen mRNA levels and in vitro protein synthesis in the baboon model of chronic alcoholic liver disease. Gastroenterology 1985; 89 (5): 1123–31.



В начало
/media/gastro/07_01/16.shtml :: Wednesday, 15-Aug-2007 20:37:03 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster