Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ- ПРИЛОЖЕНИЕ К CONSILIUM MEDICUM  
Том 09/N 1/2007 ЗАБОЛЕВАНИЯ ПЕЧЕНИ

Клинические аспекты печеночной энцефалопатии у больных хроническими заболеваниями печени


Л.Ю.Ильченко, О.Н.Топчеева, Е.В.Винницкая, Н.А.Шапошникова, С.Ю.Сильвестрова, А.В.Петраков

ЦНИИ гастроэнтерологии, Москва

Введение
   Печеночная энцефалопатия (ПЭ)
– синдром, объединяющий комплекс потенциально обратимых церебральных расстройств, развивающихся при печеночно-клеточной недостаточности (острой или хронической) и/или портосистемном шунтировании крови [3, 4]. ПЭ объединяет широкий спектр изменений головного мозга – от обратимых метаболических нарушений, включая отек мозга, до необратимых нарушений его структуры, нередко завершающихся летальным исходом [9, 19, 21].
   ПЭ, являющаяся проявлением цирроза печени (ЦП), отражает недостаточность функции органа, является одним из параметров прогностической системы Child–Pugh для оценки печеночной недостаточности. Согласно консенсусу, принятому на XI Международном конгрессе гастроэнтерологов, эта форма ПЭ классифицируется как тип С [18].
   Существенное значение отводится факторам, провоцирующим развитие ПЭ при хронических заболеваниях печени (ХЗП): кровотечениях из варикозно-расширенных вен пищевода (ВРВП) и других отделов желудочно-кишечного тракта, гепаторенальном синдроме, гипокалиемии, гипоксии, гиповолемии, форсированной диуретической терапии, неадекватном парацентезе, наложении трансъюгулярного внутрипеченочного портокавального шунта, хирургических вмешательствах, инфекциях, нерациональном применении седативных препаратов, приеме алкоголя, избыточном употреблении животных белков, рвоте, диарее, запорах.
   Патогенез этого состояния до конца не ясен, предложено немало гипотез развития ПЭ. Признается роль функциональных и структурных (отек) нарушений астроглии, эндогенных нейротоксинов (аммиак, меркаптан, фенол, индол, коротко- и среднецепочечные жирные кислоты и др.), ложных нейромедиаторов и нейромедиаторных систем (ГАМКергическая, глутамат/глутаминовая, серотониновая, бензодиазепинергическая и др.), аминокислотного дисбаланса, медиаторов воспаления, дефицита микроэлементов (в частности, цинка) [5, 15, 17, 28].
   Ведущее место среди эндогенных нейротоксинов занимает аммиак. Нарушение метаболизма аммиака обусловлено снижением обезвреживающей функции печени у больных с ХЗП, повышенным поступлением белковой пищи, наличием портосистемного шунтирования, изменением микробиоценоза кишечника. Аммиак в неионизированной форме (1–3%) легко проникает через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), аккумулируется в структурах центральной нервной системы (ЦНС), активирует транспорт ароматических аминокислот в головной мозг. В астроцитах под действием глутаматсинтетазы из глутамата и аммиака синтезируется глутамин. При избытке аммиака происходит накопление глутамата в астроцитах. Нарушение обратного захвата глутамата астроцитами, вероятно, из-за уменьшения числа глутаматных рецепторов способствует повышению содержания последнего и, соответственно, увеличению гипераммониемии.
   Интенсивный транспорт ароматических аминокислот, обусловленный возросшей проницаемостью ГЭБ и влиянием избыточного содержания неионизированной формы аммиака, приводит, с одной стороны, к повышенному уровню этих аминокислот, а с другой – к снижению активности ферментных систем, необходимых для синтеза основных нейромедиаторов – дофамина и норадреналина. Результатом этого является образование так называемых ложных нейротрансмиттеров, структурно подобных нормальным, но менее активных, что также нарушает синаптическую передачу импульсов в головном мозге.
   Наряду с этим при возникновении изменений в постсинаптических рецепторах и процессах нейротрансмиссии уменьшается обеспечение нейронов АТФ, интенсивность метаболизма и функционирование белков-астроцитов, снижается содержание кислорода и глюкозы, что приводит к сокращению активности нейронов с последующим развитием нервно-психических нарушений.
   Эти механизмы обусловливают возникновение ПЭ от минимальных проявлений, которые выявляются почти у 30–70% от общего числа больных ЦП, до ярко выраженной симптоматики.
   Диагностика ПЭ основывается на результатах клинических наблюдений, лабораторных и инструментальных методов исследований [2, 5, 7, 9, 24, 25]. Существенным является выявление первых симптомов болезни, а именно: снижения памяти и внимания, ухудшения выполнения профессиональных навыков, потери интереса к любимым вещам и занятиям, изменения настроения, сонливости в дневное время суток (инверсия сна). Нередко эти симптомы при первичном обращении пациента рассматриваются врачами поликлинической сети как проявления депрессии или синдрома "хронической усталости", особенно при отсутствии печеночного анамнеза и отклонений от нормальных показателей биохимического анализа крови. Второй, на наш взгляд, нередкой методологической ошибкой является то, что врачи клинические проявления ПЭ рассматривают как осложнение заболевания печени, в то время как признаки ПЭ могут быть лишь первыми симптомами болезни при сохранном функциональном состоянии органа.
   Для диагностики ПЭ в клинической практике используются психометрические тесты (по увеличению времени выполнения тестов), электроэнцефалография (по замедлению a-, появлению d- и q-ритма), метод вызванных – зрительных, соматосенсорных и слуховых потенциалов головного мозга (по снижению их амплитуды), магнитно-резонансная спектроскопия (по повышению интенсивности сигнала Т1, снижению миоинозитол/креатина, повышению пика глутамина), исследование спинно-мозговой жидкости (по возрастанию уровня глутаминовой кислоты и глутамина), определение концентрации аммиака в крови (по появлению гипераммониемии). Эти тесты отличаются различной специфичностью и могут быть изменены в той или иной степени и при других состояниях.
   Дифференциальный диагноз ПЭ вызывает значительные трудности, если ранее заболевание печени протекало латентно. В этих случаях можно необоснованно предположить наличие нарушения мозгового кровообращения. Необходимо исключить метаболические нарушения (уремия, гиперкапния, гипокалиемия), внутричерепные инфекции, токсическую энцефалопатию (алкогольная, лекарственная и др.).
   Очень важным является понимание необходимости выявления первых признаков ПЭ, поскольку профилактические мероприятия, включая медикаментозную терапию, позволяют уменьшить не только проявления заболевания, улучшить качество жизни, но и снижают риск развития тяжелых нарушений.
   В настоящее время выделяют I–IV стадии ПЭ. Эта классификация основана на клинических проявлениях, характеризующих сознание, интеллект, речь, поведение, нейромышечные реакции.
   С целью коррекции ПЭ прежде всего осуществляется выявление и устранение разрешающих факторов, назначается диета с временным ограничением содержания животного белка, с обязательным учетом трофологического статуса больных и его поддержанием. В то же время применение адекватных доз орнитина-аспартата при одновременном приеме белка сдерживает дальнейшее развитие ПЭ, что подтверждает наличие резервных возможностей ферментной системы орнитинового цикла, участвующей в обезвреживании аммиака в печени [2, 5, 18, 20].

Эффективность проводимой терапии у обследованных больных с ХГ и ЦП

Группа

ТСЧ, с

ВЗП, Гц

Аммиак, мкг/дл

до лечения

после лечения

до лечения

после лечения

до лечения

после лечения

ХГ (ПВТ+О-А)

61,4±6,4

49,7± 4,2*

41,0±3,0

43,2±2,8

85,4± 4,3

73,7±2,9*

ЦП (ПВТ+О-А)

109,4±10,6

91±5,8*

38,4±2,8

41,0±3,0

123,2± 10,46

89,4± 7,8*

ХГ (Ф+О-А)

66,4±2,2

56,7± 7,1

43,6±3,8

42,8±4,6

82,5±8,0

79,8±4,6

ХГ (Ф)

63,9±8,5

46,7± 5,2

42,0±3,8

43,1±5,0

65,8,4±12

71,1±2,5

Алк. ЦП (А)

102,4±12,4

89,4±14,1

43,0±6,2

43,5±6,0

101,6±12,2

97,6±7,1

Примечание. О-А – L-орнитин-L-аспартат, ПВТ – противовирусная терапия, Ф – фосфоглив, АлкЦП – ЦП алкогольной этиологии; *p<0,05 – различия достоверные.

Рис. 1. Динамика содержания аммиака в крови у больных ХЗП в зависимости от проводимой терапии.

Рис. 2. Больной П., 43 года. УЗИ органов брюшной полости: наличие взвеси, нитей фибрина в асцитической жидкости.

Рис. 3. Динамика проявлений печеночной энцефалопатии у больного П.


   Медикаментозная терапия ПЭ направлена на снижение поступления аммиака из толстой кишки (антибиотики, синтетические дисахариды) [11, 12, 16, 26], стимулирование обезвреживания аммиака в орнитиновом цикле в печени и глутаминсинтетазной реакции в печени и мышцах (L-орнитин-L-аспартат) [10, 20, 22, 23, 27], связывание аммиака крови (натрия бензоат, натрия фенилацетат) [13], нормализацию аминокислотного состава крови (гепасол, фалькамин, гепамин и др.) [6, 14] и флоры, снижение эндотоксикоза, уменьшение внутрибрюшного давления благодаря применению пребиотиков и пробиотиков [1].
   В последние годы для лечения выраженной степени ПЭ у больных ЦП применяется "рециркулирующая система молекулярных адсорбентов", основанная на принципах гемодиализа и абсорбции, благодаря чему происходит эффективное и безопасное удаление токсических метаболитов, улучшаются качество и продолжительность жизни, оптимизируется этап подготовки пациентов к трансплантации печени.
   Целью исследования явилось уточнение частоты развития печеночной энцефалопатии у больных хроническими заболеваниями печени, разработка алгоритма диагностики и оценка эффективность лечения.

Клиническая характеристика больных и методы исследования
   
Обследованы 298 больных, находившихся в отделении хронических заболеваний печени ЦНИИ гастроэнтерологии.
   Критерии исключения. Из исследования исключались больные психическими заболеваниями и наркоманией, пациенты с цереброваскулярной патологией и фульминантной печеночной недостаточностью, лица со стереоскопическим зрением или страдающие дальтонизмом (эти пациенты не могут быть достоверно протестированы методом вызванных зрительных потенциалов – ВЗП), а также лица, употреблявшие алкоголь менее чем за 10 дней до обследования.
   В исследование были включены 182 больных (110 мужчин, 72 женщины) с ХЗП разной этиологии в возрасте от 16 до 72 лет (Х±SD: 44,2±11,7 года). Высшее образование имели 67,7% (n=123) обследованных.
   У всех обследованных оценивали данные анамнеза, клинические проявления, объективный статус, результаты лабораторных (клинико-биохимические, иммунологические, вирусологические) и инструментальных методов. Проводились клинические исследования крови и мочи. Функциональное состояние печени оценивали по активности аланиновой (АлАТ) и аспарагиновой (АсАТ) аминотранфераз, щелочной фосфатазы (ЩФ), g-глутамилтранспептидазы (ГГТП), содержанию протромбина, общего белка, альбумина, билирубина, холестерина, мочевины, креатинина на анализаторе "Olimpus 400" (Япония) с помощью коммерческих наборов реактивов фирмы "Randox" (Англия). Спектрометрически ферментным методом (Sentinel) исследовали уровень аммиака в венозной крови (норма – 17–80 мкг/дл). Диагностическое значение теста для выявления ПЭ определяли по уровню чувствительности (Se; как долю лиц с положительным результатом теста в популяции с изучаемым заболеванием) и специфичности (Sp; как долю лиц с отрицательным результатом теста в популяции без изучаемого заболевания) [8].
   Методом иммуноферментного анализа (ИФА) с использованием тест-систем (НПО "Диагностические системы", Н. Новгород) в сыворотке крови исследовали HBsAg, HBeAb, HBcAb-IgM, HCVAb. Совместно с лабораторией молекулярной диагностики Российского научно-методического центра по профилактике и борьбе со СПИДом НИИ эпидемиологии МЗ и СР РФ с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) определяли RNA и DNA вирусов гепатитов В, С.
   Для уточнения степени активности стадии заболевания в 74 (40,7%) случаях проведено морфологическое исследование ткани печени.
   С целью выявления ПЭ применяли один из психометрических тестов – тест связи чисел (ТСЧ); рекомендованная норма – время выполнения теста не более 40 с, увеличение времени выполнения свидетельствует о наличии ПЭ. ВЗП оценивали при помощи аппарата Hepatonorm-анализатор (ТМ; Германия), определяли частоту восприятия ВЗП (в Гц) при частоте мерцаний от 50 до 25 Гц. При восприятии мерцаний частотой 39 Гц и ниже (по рекомендации компании-производителя) диагностировали разные стадии ПЭ.
   Для оценки степени портальной гипертензии выполняли УЗИ, УЗДГ, ЭГДС.
   При поступлении больным с наличием асцита проводились УЗИ, оценка акустической однородности асцитической жидкости (АЖ), наличия взвеси, нитей фибрина, а также диагностический лапароцентез с последующим подсчетом числа полиморфно-ядерных лейкоцитов (ПЯЛ) и определением биохимических показателей в АЖ. У 18 (9,9%) из 182 больных выполнен посев АЖ на стерильность, у 4 (2,2%) при преобладании лимфоцитов – на специальные среды для исключения туберкулеза.
   Приверженность к употреблению алкогольных напитков оценивали с помощью опросника Европейской гастроэнтерологической ассоциации (САGE), а также анкеты ВОЗ.
   При подозрении на гепатоцеллюлярную карциному (ГЦК), кроме УЗИ и компьютерной томографии органов брюшной полости, определяли содержание a-фетопротеина крови (ИФА) в динамике.
   Для коррекции ПЭ у больных с ХЗП использовали L-орнитин-L-аспартат: при хронических гепатитах – гранулят 18 г/сут (2 нед), при ЦП – парентеральную форму препарата в суточной дозе 20 г на 500 мл физиологического раствора внутривенно, далее – по 18 г/сут гранулята (6–8 нед).
   С целью снижения проявлений ПЭ при лечении больных ЦП, осложненном развитием спонтанного бактериального перитонита, включали L-орнитин-L-аспартат (О-А) в дозе 20–40 г/сут внутривенно (5–7 сут), далее – по 18 г/сут гранулята (8–12 нед). Эффективность терапии оценивали по динамике клинико-биохимических показателей, времени выполнения ТСЧ, восприимчивости частоты мерцания светового импульса, а также изменению содержания аммиака в венозной крови.
   Контрольную группу составили 15 клинически здоровых лиц, сопоставимых по полу и возрасту. Статистическую обработку данных проводили с использованием компьютерной программы "Statistic 5.5 A". Различия считались достоверными при p<0,05.

Результаты и их обсуждение
   
В настоящей работе обобщены результаты обследования 182 больных. Из них ФГ установлена в 11 (6%) случаях, неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) – в 7 (3,9%), хронический гепатит (ХГ) алкогольной этиологии – в 10 (5,5%), хронический гепатит В (ХГВ) – в 12 (6,6%), хронический гепатит С (ХГС) – в 44 (24,2%), ЦП алкогольной этиологии – в 45 (24,7%), ЦП В-вирусной этиологии (ЦПВ) – в 13 (7,1%), ЦП С-вирусной этиологии (ЦПС) – в 34 (18,7%), ЦП алкогольно-вирусной этиологии – в 6 (3,3%). По шкале Сhild–Pugh печеночная недостаточность (ПН) класса А определена у 23, В – у 46, С – у 29 из 100 больных ЦП. У 14 пациентов с ЦП алкогольной этиологии из 100 обследованных с ЦП течение заболевания осложнилось развитием спонтанного бактериального перитонита (СБП).
   Анализ полученных данных позволил выделить два этапа работы, различавшихся по методическим возможностям (I этап – 2004–2005 гг.) и более углубленному изучению проявлений ПЭ у больных ЦП (II этап – 2006 г.).

I этап исследования
   ПЭ – одно из ведущих осложнений ЦП, характеризующееся расстройством психики, нервно-мышечными и нейрофизиологическими изменениями. Задачи исследования заключались в оценке возможностей метода ВЗП головного мозга для выявления ПЭ и эффективности лечения препаратом L-орнитин-L-аспартат у больных ХГ разной этиологии.
   С целью выявления ПЭ обследованы 140 больных с ХЗП разной этиологии: из них 11– с ФГ, 7 – c НАСГ, 10 – с ХГ алкогольной этиологии, 12 – с ХГВ, 44 – с ХГС, 10 больных с ЦПВ класса А по Child–Pugh, 30 – с ЦПС класса А по Child–Pugh, 16 пациентов с ЦП алкогольной этиологии (из них ЦП алкогольной этиологии класса А по Child–Pugh выявлен в 6 случаях, класса В – в 10).
   У 78% (n=109) обследованных имелись жалобы астенического характера, проявляющиеся в снижении памяти, внимания, ухудшении выполнения профессиональных навыков, потере интереса к важным личностным ценностям, изменении настроения, нарушении сна. Данная симптоматика позволяла предположить наличие ПЭ.
   Диагностика ПЭ – это суммарная оценка клинической картины заболевания и данных методов обследования. Во время психометрического исследования ТСЧ выполнили менее чем за менее 40 с (норма) 27 (19,3%) пациентов, за 40–60 с – 33, за 60–90 с – 53, за 90–120 с – 18, более 120 с потребовалось 9 больным. Однако следует учитывать, что психометрическое тестирование, направленное на определение быстроты познавательной деятельности и точной моторики, зависит от уровня интеллекта, образования и вида профессиональной деятельности.
   С помощью прибора Hepatonorm-анализатор (ТМ) восприятие частоты мерцания до 42 Гц установлено у 57 обследованных, от 42 до 40 Гц – у 26, от 40 до 39 Гц – у 31, от 38 до 35 Гц – у 14, менее 35 – у 12. В то же время при анализе выполнения теста связи чисел и частоты восприятия мерцания ВЗП здоровых добровольцев в российской популяции выявлены отличающиеся от традиционной нормы более высокий уровень показателя выполнения этого теста [7] и более высокая частота восприятия ВЗП (от 41 Гц по сравнению с 39 Гц по европейским данным). При применении метода ВЗП головного мозга с целью оценки ПЭ его чувствительность составила 89%, специфичность – 72%. Результаты, полученные при оценке частоты мерцаний, не зависят от возраста, психологических особенностей человека, его образования, тренировки, времени суток, замены оператора. Метод прост, удобен, может использоваться непосредственно на месте осуществления ухода за пациентом (например, у постели больного) в отличие от психометрических тестов.
   В связи с важной ролью аммиака (один из основных нейротоксинов) в развитии ПЭ у больных ХЗП был определен его уровень в венозной крови. Повышенная концентрация аммиака (более 80 мкг/дл) обнаружена у 78,9% (n=109) обследованных пациентов c ХЗП. Умеренная гипераммониемия (максимальное значение до 135 мкг/дл) выявлена у 49 (87,5%) из 56 больных ЦП и незначительная, но превышающая нормальные значения (максимум до 89 мкг/дл), – у 57 (78,1%) из 78 пациентов с ХГ. Следует отметить, что только у 27 (37%) из них, по данным УЗДГ, отсутствовали признаки формирования портальной гипертензии. В связи с этим с известной долей осторожности (в этих случаях не проводилось морфологическое исследование ткани печени) можно признать нарушение аммиакообезвреживающей функции у больных ХГ. В 3 случаях при функциональной гипербилирубинемии в крови выявлено несущественное повышение аммиака (до 83 мкг/дл), что не исключает технических погрешностей при проведении исследования. Установлен факт повышения содержания аммиака при запорах, усиленной физической нагрузке, что также необходимо учитывать при оценке диагностической значимости этого показателя в диагностике ПЭ у больных с ХЗП.
   Диагностика ПЭ у всех больных этой группы осуществлялась на основании перечисленных методов, а ее степень подтверждалась при оценке трех методов и состояния сознания каждого пациента (см. таблицу). Получена достоверная отрицательная корреляционная взаимосвязь (r=-0,53) между временем выполнения ТСЧ и частотой восприятия мерцаний ВЗП, что согласуется с данными об ухудшении выполнения психометрических тестов и изменения восприятия вызванных потенциалов у больных по мере нарастания явлений ПЭ.
   С целью стимулирования обезвреживания аммиака применяли метаболический препарат L-орнитин-L-аспартат. Гипоаммониемическое действие препарата связано с несколькими механизмами: орнитин стимулирует в перипортальных гепатоцитах карбамоилфосфатсинтетазу (основной фермент синтеза мочевины в орнитиновом цикле), аспартат – глутаминсинтетазу в перивенулярных гепатоцитах, мышцах и головном мозге (орнитин и аспартат являются субстратами синтеза мочевины).
   Для оценки эффективности препарата L-орнитин-L-аспартат больных разделили на 5 групп. В состав 1-й группы вошли пациенты с ХГС (n=21), во 2-ю – больные с вирусными ЦП (n=18), преимущественно ассоциированными с HCV-инфекцией (ЦПС). Все пациенты этих двух групп получали противовирусную терапию (моно- или комбинированную) в сочетании с L-орнитином-L-аспартатом. Пациенты 3-й группы с ХГ вирусной этиологии (ХВГ; n=15) также получали комбинированное лечение: L-орнитин-L-аспартат в виде гранулята в установленной дозировке в сочетании с препаратом фосфоглив (6 капсул в сутки). Десяти больным с ХГС (4-я группа) проводилась монотерапия препаратом фосфоглив перорально (6 капсул в сутки). Пятую группу составили 10 больных с ЦП алкогольной этиологии, которым назначался адеметионин внутривенно в дозе 800 мг в течение 10 сут.
   К концу 5-й недели терапии отмечена положительная динамика в клиническом состоянии больных, проявившаяся в уменьшении дневной сонливости (у больных ЦП), улучшении памяти, внимания и настроения у всех обследованных пациентов с ХЗП. Снижение времени выполнения психометрических тестов при ПЭ I и II стадий происходило к завершению курса терапии. Однако только в группе больных с хроническими вирусными заболеваниями, получавших противовирусную терапию в сочетании с препаратом L-орнитин-L-аспартат, получено достоверное снижение времени, затраченного на выполнение ТСЧ: при ХГС – с 61,4±6,4 до 49,7± 4,2 с, при ЦПС – с 109,4±10,6 до 91±5,8 с.
   Также отмечалось улучшение частоты восприятия ВЗП у больных 1-й и 2-й групп, получавших комбинированную терапию (противовирусные препараты и L-орнитин-L-аспартат): при ХГС – с 41,0±3,0 до 43,2±2,8 Гц, при ЦП – с 38,4±2,8 до 41,0±3,0 Гц. В остальных группах динамики выполнения теста не выявлено (p>0,05). Так, при сочетанной терапии (L-орнитин-L-аспартат + фосфоглив) в процессе лечения амплитуда ВЗП варьировала от 43,6±3,8 до 42,8±4,6 с; при монотерапии препаратом фосфоглив восприимчивость ВЗП до лечения составила 42,0±3,8 Гц, после лечения – 43,1±5,0 Гц, адеметионином – с 43,0±6,2 до 43,5±6,0 Гц соответственно.
   После проведенного лечения у больных отмечено снижение уровня аммиака в крови. Получено достоверное снижение содержания аммиака у больных с ХГ и ЦП вирусной этиологии, получавших препарат L-орнитин-L-аспартат на фоне противовирусной терапии, с 85,4±4,3 до 73,7±2,9 мкг/дл и с 123,2±10,4 до 89,4±7,8 мкг/дл соответственно при применении комбинированной терапии (L-орнитин-L-аспартат+фосфоглив); снижение данного показателя было недостоверным с 82,5±8,0 до 79,8±4,6 мкг/дл; p>0,05. Монотерапия препаратом фосфоглив не оказывала эффекта на детоксицирующую функцию печени (содержание аммиака крови составило 65,84±12 мкг/дл и 71,1±2,5 мкг/дл до и после терапии соответственно); отмечена также некоторая тенденция к снижению уровня аммиака после 10-дневного курса лечения адеметионином – с 101,6±12,2 до 97,6±7,1 мкг/дл (рис. 1).
   При проведении поддерживающей терапии гранулятом в течение 6–8 нед у больных ЦП вирусной этиологии усиления проявлений ПЭ не наблюдалось, отмечено улучшение качества жизни и переносимости противовирусной терапии при ее комбинации с L-орнитином-L-аспартатом.
   Необходимо отметить высокую частоту выявления у больных ХГ даже незначительной гипераммониемии – 37%, что, вероятно, обусловлено формированием латентно протекающего цирроза (в случаях отсутствия морфологического исследования) или активностью воспалительного процесса в печени, т.е. развитием внутрипеченочной портальной гипертензии, нарушением аммиакообезвреживающей функции печени, снижением активности ферментов орнитинового цикла. Повышенный уровнь аммиака при ХГ, хотя и незначительно отличающийся от нормальных показателей, может быть обусловлен влиянием физиологических факторов (белковая пища, запоры). Следует также уточнить характер возможного влияния вирусов гепатитов В и С на детоксицирующую функцию у больных с ХЗП вирусной этиологии, что требует дальнейшего изучения.
   В таблице представлены суммарные данные, полученные при оценке эффективности проводимой терапии у больных ХГ и ЦП разной этиологии.
   Анализ полученных данных свидетельствует об эффективности L-орнитин-L-аспартата у больных хроническими вирусными поражениями печени. Применение препарата способствовало уменьшению клинических проявлений ПЭ, снижению концентрации аммиака в крови, улучшению результатов выполнения ТСЧ и восприятия мерцаний ВЗП. Применение аппарата Нераtonorm-анализатор позволяет расширить диагностические возможности выявления ПЭ у больных с ХЗП. С учетом особенностей обследованных пациентов целесообразно пересмотреть норму тестов (ТСЧ, ВЗП), адаптированную к российской популяции.   

II этап исследования
   
Задачей этого этапа работы являлось определение места препарата L-орнитин-L-аспартат в комбинированной терапии СБП у больных ЦП.
   Основную часть (69%) обследованных больных ЦП составили пациенты с ЦП алкогольной этиологии (n=29), 16,7% (n=7) – с ЦП вирусной этиологии и 14,3% (n=6) – с ЦП алкогольно-вирусной этиологии (общее количество обследованных с ЦП – 42 человека) ЦП класса А по Child–Pugh установили в 19,1% (n=8) случаев, ЦП класса В по Child-Pugh – в 28,6% (n=12), ЦП класса С по Child-Pugh – в 52,4% (n=22). У 14 из 42 больных диагностировали СБП (в АЖ – цитоз>250/мм3, белок<10 г/л, палочно-ядерный сдвиг).
   Определена диагностическая значимость ТСЧ, ВЗП, аммиака для выявления ПЭ.
   Статистический анализ клинических данных проводили лишь у 28 обследованных без учета этиологии заболевания в связи с малой выборкой больных. Исключили пациентов с ЦП и наличием СБП, поскольку эти больные различаются по тяжести состояния от остальных пациентов анализируемой группы, а наличие этого осложнения, как правило, приводит к усилению проявлений ПЭ.
   Среднее время выполнения ТСЧ больными ЦП (n=28) составило 90,2±5,9 с, при этом только у 3 (11%) из них показатели были не изменены а у 25 (89%) превышали норму. По результатам исследования, средняя частота ВЗП составила 38,3±1,2 Гц: у 17 (61%) больных частота мерцания была снижена, а у 11 (39%) не отличалась от нормальных значений. Средний уровень аммиака в сыворотке крови составил 79,5±4,8 мкг/дл. У 17 (61%) больных не отмечалось повышения аммиака, лишь у 11 (39%) его уровень превышал норму.
   Группа больных ЦП была гетерогенна по показателям выполнения ТСЧ, частоте восприятия ВЗП, уровню аммиака в крови. Проведен анализ полученных показателей тестов (ТСЧ, ВЗП, аммиака), отражающих характер ПЭ в зависимости от степени выраженности печеночно-клеточной недостаточности (ПН). Увеличение времени выполнения ТСЧ и снижение частоты восприятия ВЗП менялись при прогрессировании ПН. Достоверных различий по выполняемости тестов у больных ЦП класса В и С не получено. Выявлена достоверная разница (p<0,05) по времени выполнения ТСЧ и частоте ВЗП у больных ЦП класса А и С, а также по показателям ТСЧ у больных ЦП класса А и В. При нарастании степени выраженности ПН обнаружено также увеличение уровня аммиака в крови, но различие значений было недостоверным.
   Таким образом, по результатам проведенного исследования степень ПН оказывала влияние на увеличение времени выполнения ТСЧ и снижение частоты восприятия ВЗП.
   Достоверной корреляционной взаимосвязи между ТСЧ, ВЗП и уровнем аммиака обнаружено не было. Отмечалась достоверная корреляция между ВЗП и ТСЧ (r=-0,6; p<0,001).
   С целью коррекции ПЭ у больных ЦП с СБП (n=14) использовали L-орнитин-L-аспартат в дозе 20–40 г/сут (5–7 дней), что привело к значительному уменьшению проявлений ПЭ. Отмечено снижение длительности выполнения ТСЧ (с 118,0±9,4 до 96,2±10,6 с; p<0,05) и содержания аммиака в крови (с 114,8±12,2 до 92,6±8,8 мкг/дл; p<0,01). При применении высоких доз препарата установлено сокращение периода коматозного состояния у больных ЦП (n=4), снижение летальности и риска развития необратимых симптомов ПЭ. С увеличением продолжительности приема гранулята 18 г/сут (8–12 нед) на постгоспитальном этапе рецидивов проявлений ПЭ не наблюдалось, что значительно повышало качество жизни больных (рис. 1).
   В качестве клинического примера приводим следующее наблюдение.
   Больной П., 43 года. История болезни № 5054/2006 г. Госпитализация 11.07.06. в отделение ХЗП № 1 ЦНИИГ обусловлена декомпенсацией ХЗП. На основании комплексного обследования диагностирован ЦП алкогольно-вирусной этиологии (систематическое длительное злоупотребление алкоголем в анамнезе, HBsAg+, DNA HBV-). Класс С по Child–Pugh (11 баллов). Портальная гипертензия (портальная гипертензионная эзофагогастропатия (ВРВП не выявлены), расширение диаметра воротной вены 17 мм, селезеночной вены – 11 мм). Спленомегалия (площадь селезенки 160 см2). Цитопенический синдром (эритроциты – 2,6ґ106/мм3, гемоглобин – 8,4 г/л, лейкоциты – 2,1ґ103/ 2,1ґ103/мм3, тромбоциты – 33ґ103/мм3). Отечно-асцитический синдром. Правосторонний гидроторакс (жидкость в правой плевральной полости с затеком в междолевую плевру на уровне VI ребра при счете сзади). Энцефалопатия смешанного генеза (печеночная, токсическая, посттравматическая – в анамнезе две закрытые черепно-мозговые травмы). Хронический панкреатит алкогольной этиологии (по данным УЗИ, поджелудочная железа с неровными нечеткими контурами, неоднородной структуры). Пупочная грыжа.
   При оценке функционального состояния печени выявлены нарушения белково-синтетической функции печени (альбумин 32,4 г/л, протромбин 49,2%, фибриноген 1,9 г/л), азотемия (креатинин 172,1 мкмоль/л, мочевина 11,2 ммоль/л). Электролитный состав крови и мочи, проба Реберга без отклонений от нормы.
   Энцефалопатия подтверждена клиническими данными (наличие слабости, инверсия сна, депрессивное настроение, снижение критики по отношению к собственной личности и заболеванию), выполнение ТСЧ – 90 с, восприятие ВЗП – 35 Гц. При этом уровень аммиака крови оставался нормальным (72 мкг/дл).
   С учетом наличия резистентного асцита (с 2005 г. отсутствие ответа на адекватную диуретическую терапию) проводился диагностический лапароцентез с определением ПЯЛ и биохимических показателей в АЖ. В АЖ выявлено увеличение числа ПЯЛ до 400 в мм3, при УЗИ – взвесь, нити фибрина, что свидетельствовало в пользу наличия СБП (рис. 2).
   В вечернее время 23.07.06. отмечено значительное ухудшение состояния больного: при попытке разбудить наступало психомоторное возбуждение, проявляющееся агрессивностью, драчливостью, сквернословием. При осмотре: OD=OS, зрачки расширены, реакция на свет сохранена. Склеры субиктеричные. Живот увеличен в объеме за счет наличия свободной жидкости в брюшной полости, при пальпации не напряжен. Данных о пищеводно-желудочном кровотечении не получено (стул обычной окраски, показатели крови и гемодинамики прежние). Выявлено снижение натрия крови (131,5 ммоль/л), нарастание мочевины (15,2 ммоль/л). В лаборатории токсикологии НИИ СП им. Н.В.Склифосовского исследовались кровь и моча пациента на наличие снотворных препаратов, алкоголя: получены отрицательные результаты. Осуществлены консультации неврологом – данных об остром нарушении мозгового кровообращения нет, энцефалопатия сложного генеза (токсико-гипоксически-метаболическая, отдаленные последствия закрытой черепно-мозговой травмы), вестибулоатактический синдром, эпиэквиваленты с нарушением сознания – и психиатром – шизоаффективное расстройство на фоне основного заболевания (ЦП). Через 8 ч после проведения медикаментозной терапии в условиях реанимационного отделения ЦНИИГ, включающей внутривенное введение препарата L-орнитин-L-аспартат (40,0 г), сознание больного восстановилось (контактен, адекватен, ориентирован в пространстве и времени). Однако имелась полная амнезия предшествующих событий.
   За время нахождения в стационаре у больного были отмечены 4 эпизода (23.06., 02.08., 11.08., 25.08.06.) изменения сознания, сопровождавшиеся психомоторным возбуждением и агрессией, сменявшиеся сопором (рис. 3). Во всех четырех случаях как причины расстройства сознания исключены форсированный диурез, электролитные нарушения, пищеводно-желудочное кровотечение, прием алкоголя, токсическое действие лекарственных препаратов. Сознание больного восстанавливалось после комплекса лечебных мероприятий с обязательным внутривенным введением высоких доз L-орнитина-L-аспартата (40,0 г), последующим снижением суточной дозы до 20 г (5 дней) и переводом на поддерживающую терапию в виде гранулята (18 г/сут).
   Данные проявления в виде повторяющихся эпизодов усиления хронической ПЭ (до комы III) обусловлены портосистемным шунтированием крови у больного с наличием декомпенсированного ЦП и выраженной портальной гипертензией. Пусковым механизмом ПЭ явилось развитие СБП как осложнения длительно имевшегося резистентного асцита. Не исключена связь прогрессирования симптомов энцефалопатии с преждевременным переходом на пероральный прием препарата. Этические принципы не позволяют отменять медикаментозную поддержку подобным больным в связи с наличием прогностически неблагоприятного заболевания. С целью своевременной диагностики ПЭ в алгоритм обследования больных с ХЗП следует включать комплекс оценочных тестов (ТСЧ, ВЗП, определение уровня азотемии). При алкогольных поражениях печени дефицит цинка крови может являться дополнительным критерием диагностики ПЭ. Целесообразна оценка разных проявлений ПЭ в динамике. Перспективными направлениями при лечении больных декомпенсированным ЦП с наличием рецидивирующей ПЭ могут стать применение высоких доз L-орнитина-L-аспартата (парентеральная форма) и проведение длительной поддерживающей терапии (гранулят) с целью предотвращения прогрессирования ХЗП и улучшения качества жизни.   

Выводы
   
1. Частота выявления ПЭ у больных с ХЗП различной этиологии по совокупности данных исследований составила 70–80%. Нерезко выраженная гипераммониемия выявлена у 37% пациентов с хроническими гепатитами, умеренная – в 87,5% случаев ЦП.
   2. Применение высоких доз L-орнитина-L-аспартата в комплексной терапии больных декомпенсированным ЦП снижает летальность, уменьшает риск развития комы.
   3. Длительная поддерживающая терапия препаратом L-орнитин-L-аспартат предотвращает прогрессирование ПЭ как у больных ЦП, так и у пациентов с ХГ алкогольной и вирусной этиологии, способствует улучшению их качества жизни.

Литература
1. Богомолов П.О., Петраков А.В., Кузьмина О.С. Коррекция печеночной энцефалопатии: патофизиологические основы применения пребиотиков. Трудный пациент. 2006; 7: 37–40.
2. Ильченко Л.Ю. Печеночная энцефалопатия. Сб. трудов: Избранные главы клинической гастроэнтерологии (под ред. Л.Б.Лазебника). М.: Анахарсис, 2005; 209–18.
3. Логинов А.С., Блок Ю.Е. Хронические гепатиты и циррозы печени. М.: Медицина, 1987.
4. Надинская М.Ю. Печеночная энцефалопатия. Болезни печени и желчевыводящих путей. Руководство для врачей (Под ред. В.Т.Ивашкина). М.: М-Вести, 2002; 177–89.
5. Подымова С.Д. Печеночная энцефалопатия. Клинические особенности, диагностика, лечение. Cons med. Прил. 2001; 19–22.
6. Радченко В.Г., Радченко О.Н. Гепасол А в лечении хронических заболеваний печени с проявлениями системной энцефалопатии. Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2002; 2: 73–6.
7. Сюткин В.Е., Волохова Р.Ю., Иваников И.О. Выявление скрытой печеночной энцефалопатии у больных циррозами печени различной этиологии и степени тяжести. Мат. симпозиума. 2001; 2.
8. Флетчер Р., Флетчер С., Вагнер Э. Клиническая эпидемиология. Основы доказательной медицины. М.: Медиа Сфера, 1998.
9. Шерлок Ш., Дули Дж. Заболевания печени и желчевыводящих путей: Практическое руководство. Пер. с англ. Под ред. З.Г.Апросиной, Н.А.Мухина. М.: ГЭОТАР-медицина, 1999; 864.
10. Шульпекова Ю.О., Федосьина Е.А., Маевская М.В., Ивашкин В.Т. Опыт применения препарата "Гепа-Мерц" в лечении хронической печеночной энцефалопатии. Клин. перспективы гастроэнтерол., гепатол. 2005; 6: 17–23.
11. Шулятьев И.С., Ильченко Л.Ю., Винницкая Е.В. и др. Лактулоза в лечении печеночной энцефалопатии. Экспер. и клин. гастроэнтерол. 2003; 5: 38–41.
12. Als-Nielsen B, Gluud LL, Gluud C. Nonabsorbable disaccharides for hepatic encephalopathy. (Cochrane Review). Cochrane Library Issue 2, 2004. Chichster, UK: John Wiley & Sons, Ltd.
13. Als-Nielsen B, Kjaergard LL, Gluud C. Benzodiazepine receptor antagonist for acute chronic (Cochrane Review). The Cochrane Library, Issue 1. 2004.
14. Als-Nielsen B, Koretz RL, Kjaergard LL, Gluud C. Branched-chain amino acids for hepatic encephalopathy (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 1.-2004.
15. Barry M, Keeling PWN, Feely J. Tissue zinc status and drug elimination in patients with chronic liver disease. Clin Sci 1990; 78: 547–9.
16. Conn HO, Leevy CM, Vlacevic ZR et al. Comparison of lactulose and neomycin in the treatment of chronicportal-systematic encephalopathy. A double- blind controlled trial. Gastroenterol 1977; 72: 573–83.
17. Conn HO, Bircher J. (Eds.). Hepatic encephalopathy: Syndromes and Therapies. Medi-Ed. Press, Bloomington, Illionis. 1994; 243.
18. ПЭ. Ferenci P, Lockwood A, Mullen K et al. Hepatic encephalopathy-definition, nomenclature, diagnosis and quantification: final report of the working party at the 11th World Congresses of Gastroenterology, Vienna, 1998. J Hepatol. 2002; 35: 716–21.
19. Fight RD. The neurogical disorder associated with acute and chronic liver diseases. Liver Intern 2004; 12: 23–34.
20. Grungreiff K, Lambert-Baumann J. Efficacy of L-ornithine-L-aspartate granules in the treatment of chronic liver disease. Med Welt 2001; 52: 219–26.
21. Jalan R, Hayes PC. Hepatic encephalopathy and ascites. Lancet 1997; 350: 1309–15.
22. Kircheis G, Nillius R, Held K et al. Therapeutic efficacy of L-ornithine-L-aspartate infusions in patients with cirrhosis and hepatic encephalopathy: results of placebo-controlled, double- blind study. Hepatol. 1997; 25 (6): 1351–60.
23. Leweling H. Effect of ornithine aspartate on plasms ammonia and plasma ammonia acids in patients with liver cirrhosis. A double-blind, randomized study using a four-foldcrossover desgn. In: Bengtsson F. Hepatic encephalopathy and metabolic nitrogen exchange CRC Press., 1991; p. 377–89.
24. Ortiz M, Jacas CJ, Cordoba J. Minimal hepatic encephalopathy: diagnosis, clinical significance and recommendations. J Hepatol. 2005; 42 (Suppl.): S45–53.
25. Ortiz M, Cordoba J, Jacas CJ et al. Neuropsychological abnormalites in cirrhosis include learning impairment. J Hepatol. 2006; 44: 104–10.
26. Paik YH, Lee KS, Han KH et al. Comparison of rifaximin and lactulose for the treatment of hepatic encephalopathy: a prospective randomized study. Yonsei Med J 2005; 46 (3): 399–407.
27. Stauch S, Kircheis G, Adler G et al. Oral L-ornitine-L-aspartate therapy of chronic hepatic encephalopathy: results of placebo-controlled double-blind stydy. J Hepatology 1998; 28: 856–64.
28. Yang SS, Lai YC, Chiang TR et al. Role of zinc in subclinical hepatic encephalopathy: Comparison with somatosensory-evoked potentials. J Gastroenterol Hepatol 2004; 19: 375–9.



В начало
/media/gastro/07_01/23.shtml :: Wednesday, 15-Aug-2007 20:37:04 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster