Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ- ПРИЛОЖЕНИЕ К CONSILIUM MEDICUM  
Том 09/N 1/2007 ЗАБОЛЕВАНИЯ КИШЕЧНИКА

Патогенетические особенности и морфологические проявления целиакии


С.Г.Хомерики

Центральный НИИ гастроэнтерологии, Москва

Первые упоминания о целиакии относятся к началу первого тысячелетия. Так обозначались "чревные" болезни, т.е. болезни, ассоциированные с брюшной полостью. Некоторые из этих болезней, характеризующихся длительной диареей, приводящей к выраженному истощению, могли быть излечены назначением диетических ограничений. Однако лишь в 1950-е было установлено этиопатогенетическое значение белковых компонентов злаковых культур в развитии заболевания, описывавшегося ранее под названиями "нетропическая спру", "идеопатическая стеаторея", "первичная мальабсорбция" [1].
   В настоящее время целиакией, или глютеновой энтеропатией, называют заболевание, развивающееся при употреблении в пищу глютенсодержащих продуктов, у генетически предрасположенных лиц, и характеризующееся развитием атрофии слизистой оболочки тонкой кишки с синдромом мальабсорбции. Исключение из рациона питания глютенсодержащих продуктов приводит к полному восстановлению структуры и функции тонкой кишки со стойкой и длительной ремиссией. Главной особенностью патогенеза заболевания является его многофакторность. Лишь сочетание средовых, генетических и иммунологических факторов приводит к формированию развернутой клинической картины целиакии. Некоторые из этих факторов уже хорошо известны, роль других еще только уточняется (рис. 1).
   Термином "глютен" объединяются белки, содержащиеся в этаноловом экстракте семян пшеницы – А-глиадин и близкие к нему по структуре и свойствам белки таких злаков, как рожь, ячмень, овес, которые в своем составе содержат большое количество аминокислотных остатков глутамина и пролина, что играет ключевую роль в развитии заболевания. Высокое содержание пролина придает им устойчивость к воздействию протеолитических ферментов желудка, поджелудочной железы и щеточной каймы энтероцитов. Они не деградируют в процессе полостного пищеварения и проникают через кишечный эпителиальный барьер в неизмененном виде. Достигая антигенпрезентирующих клеток в собственной пластинке слизистой оболочки тонкой кишки, эти белки активируют механизмы иммунной защиты. Важно, что белки риса, кукурузы, сои и проса не обладают такими свойствами. Интересно также, что некоторые виды бактерий продуцируют пролиновые эндопептидазы, способные переваривать богатые пролином глютеновые пептиды. Это позволяет надеяться на возможность разработки методов лечения целиакии, альтернативных безглютеновой диете [2].
   Генетические факторы, без сомнения, играют ключевую роль в развитии целиакии. В клинических наблюдениях давно был замечен семейный характер заболевания, а конкордантность целиакии среди однояйцовых близнецов достигает 75%. Многократно подтвержденными результатами генетических исследований доказана связь заболевания с генами II класса главного комплекса гистосовместимости (HLA), в частности с локусом DQ. Наличие специфических аллелей в локусе HLA-DQ является необходимым (но не является достаточным) для реализации фенотипа заболевания. Аллели В1ґ02 локуса DQ кодируют белковую b-цепь, а аллели А1ґ05 – a-цепь гетеродимера DQ2. Последний представляет собой мембранный рецептор антигенпрезентирующей клетки, способный связываться с глютеновыми пептидами. Нагруженная такими комплексами антигенпрезентирующая клетка активирует CD4+ Т-лимфоциты. Гетеродимеры DQ2 присутствуют у 95% больных целиакией, а гетеродимеры HLA-DQ8 – у 10% больных.

Рис. 1. Этапы патогенеза целиакии.

 

 

Рис. 2. Гистология – "золотой стандарт" в диагностике целиакии.

• Гипертрофия и увеличение глубины кишечных крипт
• Атрофия или субатрофия кишечных ворсин
• Увеличение числа межэпителиальных лимфоцитов
• Усиление лимфоплазмоцитарной инфильтрации собственной пластинки

Рис. 3. Распределение адгезивных молекул в базальной мембране эпителия тонкой кишки.

Рис. 4. Гистологические проявления глютеиновой энтеропатии в стадии Marsh 1: увеличение количества МЭЛ при сохраненной структуре ворсин и крипт. Окраска гематоксилином и эозином. Увеличение: а – 20, б – 500.

Рис. 5. Гистологические проявления глютеиновой энтеропатии в стадии Marsh IIIа: укорочение кишечных ворсин, углубление крипт, резкое увеличение количества МЭЛ. Окраска гематоксилином и эозином. Увеличение: а – 250, б – 500.

Рис. 6. Гистологические проявления глютеиновой энтеропатии в стадии Marsh IIIс: отсутствие ворсин, глубокие крипты, увеличение количества МЭЛ, обильная лимфоплазмоцитарная инфильтрация собственной пластинки. Окраска гематоксилином и эозином. Увеличение: а – 120, б – 300.

Рис. 7. Гистологическая картина слизистой оболочки тощей кишки после 6 мес аглютеиновой диеты: нормализация высоты ворсин, появление панетовских клеток на дне крипт, сохранение увеличенного количества МЭЛ. окраска гематоксилином и эозином. Увеличение: а – 120, б – 500, в – 500.


   Иммунологическое звено патогенеза целиакии инициируется активированными Т-хелперами, которые в свою очередь активируют В-лимфоциты с последующей их трансформацией в антителопродуцирующие клетки, что ведет к усилению продукции специфических иммуноглобулинов. Причем антитела образуются не только к чужеродным глютеновым пептидам, но и к белкам своего организма (например, к тканевой трансглутаминазе), что характеризуется как аутоиммунная реакция. Антиген-специфические Т-лимфоциты в собственной пластинке слизистой оболочки тонкой кишки приобретают свойства естественных клеток-киллеров (NK-клеток) и начинают продуцировать провоспалительные цитокины, в частности интерферон-g, а также металлопротеиназы, обладающие цитотоксической активностью. Все это приводит к увеличению активности воспаления в слизистой оболочке с последующим развитием ее атрофии.
   Гистологический метод называют "золотым стандартом" в диагностике целиакии (рис. 2). Однако это утверждение не бесспорно. Существует перечень морфологических признаков, каждый из которых в отдельности не является достаточным для установления диагноза "целиакия". Все они, как правило, обязательно встречаются при целиакии, но могут наблюдаться и при других заболеваниях:
   • гипертрофия крипт встречается при аутоиммунной энтеропатии, пищевой аллергии, синдроме Золлингера–Эллисона, а также в слизистой оболочке, выстилающей дивертикулы двенадцатиперстной кишки;
   • атрофия или субатрофия кишечных ворсин может наблюдаться при тропической спру, болезни Уиппла, аутоиммунной энтеропатии, лучевой терапии, кишечной лимфоме, язвенной болезни двенадцатиперстной кишки и хроническом дуодените;
   • значительное увеличение числа межэпителиальных лимфоцитов (МЭЛ) может наблюдаться при пищевой аллергии, аутоиммунных болезнях, герпетиформном дерматите, лямблиозе, хеликобактерной инфекции, вирусных энтеритах;
   • значительное увеличение содержания плазматических клеток и лимфоцитов в собственной пластинке слизистой оболочки может быть при хроническом дуодените любой этиологии.
   Только в сочетании друг с другом перечисленные признаки позволяют надежно верифицировать диагноз целиакии. При этом для верной их интерпретации недостаточно простого механического суммирования, а требуется глубокое понимание сути происходящих при этом заболевании процессов.
   Основным морфологическим проявлением целиакии является развитие гиперрегенераторной атрофии слизистой оболочки тонкой кишки. Это патологическое состояние включает в снижение высоты или полное отсутствие кишечных ворсин и углубление крипт с усилением пролиферативной активности энтероцитов. Парадоксальность ситуации заключается в том, что, несмотря на избыток клеточного материала (усиленная пролиферация клеток в криптах), не происходит формирования полноценных высоких ворсин. В основе этого лежит сочетанное нарушение процессов пролиферации и дифференцировки клеток и тканевого формообразования (недостаточность опорной функции).
   Дифференцировка клеток в тонкой кишке осуществляется по мере продвижения их от камбиальной зоны (у основания крипт) по направлению к выходу из крипты и далее на вершину кишечной ворсины. При этом энтероциты приобретают фенотипические черты зрелых клеток (щеточная кайма, набор ферментных систем) и начинают реализовывать свои функциональные свойства (переваривание и всасывание субстратов). Процессы пролиферации и дифференцировки находятся под контролем гуморальных факторов окружающей микросреды: разных факторов роста и цитокинов. Нарушение спектра этих факторов, обусловленное развитием иммунологических реакций в собственной пластинке тонкой кишки, препятствует полноценной дифференцировке клеток эпителия и запускает процесс апоптоза.
   Следствием тех же иммунологических реакций является и нарушение синтеза и распределения в структурах слизистой оболочки адгезивных белков внеклеточного матрикса с недостаточностью опорной функции. Это касается как адгезивных молекул базальной мембраны эпителия (рис. 3) [3], так и белков межклеточных контактов [4]. Преобладание высокоадгезивных фибронектина и ламинина в базальной мембране эпителия задерживает миграцию и дифференцировку энтероцитов, а снижение содержания окклюдина (белка плотных контактов) и Е-кадгерина (компонента десмосом) ведет к усилению проницаемости эпителиального барьера для новых порций глютеновых пептидов.
   Формирование такого "порочного круга" способствует усилению воспалительной инфильтрации собственной пластинки и эпителия с увеличением числа межэпителиальных лимфоцитов. Динамика и стадийность атрофического процесса впервые описана Маршем [5, 6]. Предложенная им классификация морфологических изменений в слизистой оболочке неоднократно модифицировалась с целью совершенствования использования в клинической практике [7]. Классификация Марша в настоящее время является одной из самых известных, но далеко не общепризнанной.
   Первая стадия целиакии (инфильтративная) согласно классификации Марша представлена слизистой оболочкой с нормальной архитектоникой кишечных ворсин и крипт, но с увеличением количества МЭЛ в эпителии ворсин (рис. 4). Как известно, и в нормальном эпителии встречаются от 2 до 10 МЭЛ на 100 энтероцитов. Количественные критерии увеличения числа МЭЛ, представленные разными авторами, варьируют от 21 до 40 МЭЛ на 100 энтероцитов [8, 9]. Использование иммуногистохимической окраски на CD3 позволяет существенно лучше выявлять МЭЛ среди энтероцитов. Вторая стадия по Маршу (гиперпластическая) при сохраненной архитектонике кишечных ворсин и увеличенном количестве МЭЛ характеризуется увеличением глубины крипт с усилением пролиферативной активности энтероцитов. При этом нарушается нормальное соотношение высоты ворсин и глубины крипт, которое в нормальной слизистой оболочке не должно быть меньше чем 3:1. При третьей стадии по Маршу, названной "деструктивной", наблюдается существенное снижение высоты кишечных ворсин. Эта стадия в дальнейшем была разделена на три подстадии. Снижение соотношения ворсина/крипта до 1:1 характеризует Марш IIIA (рис. 5). Субтотальная атрофия ворсин, при которой очертания отдельных ворсин еще различимы, характерна для Марш IIIB, тогда как при Марш IIIC наблюдается полная атрофия ворсин, и слизистая оболочка тонкой кишки становится похожей на слизистую оболочку толстой кишки (рис. 6). Четвертая стадия по Маршу описывает очень редко встречающуюся плоскую атрофию слизистой оболочки тонкой кишки, возникающую в исходе длительного хронического воспаления. Эта стадия необратима и может наблюдаться при рефрактерной к лечению целиакии, а также при кишечных Т-клеточных лимфомах.
   Длительное использование классификации Марша привело к осознанию того, что не все стадии имеют реальную практическую значимость. Стадия Марш IV, например (т.е. тотальная гипоплазия с отсутствием МЭЛ), в биопсийном материале никогда не встречается. Стадия Марш II (т.е. изолированная гиперплазия крипт при нормальных ворсинах) также практически не встречается и, главное, при восстановлении структуры слизистой оболочки после лечения нет картины перехода атрофии ворсин в изолированную гиперплазию крипт. В 2005 г. итальянскими авторами (Corazza и Villanacci) была предложена новая классификация, согласно которой выделяют лишь три степени целиакии [10]:
   • степень A: это стадия Марш 1 (инфильтрация МЭЛ более 26 на 100 энтероцитов);
   • степень В1 включает в себя стадии Марш IIIА и IIIB в связи с тем, что в практической работе их различить невозможно;
   • степень В2 соответствует стадии Марш IIIС.
   С практической точки зрения новая классификация является более удобной и, безусловно, заслуживает внимания, хотя для ознакомления с ней и ее широкого внедрения потребуется время.
   Клиническая интерпретация данных гистологического исследования с использованием новой классификации не вызывает никаких затруднений в постановке диагноза целиакии только при обнаружении изменений, соответствующих степени В (атрофической). Минимальные изменения структуры слизистой оболочки тонкой кишки при степени А (неатрофической) не всегда позволяют с уверенностью говорить о наличии этого заболевания. С одной стороны, накопленный клинический материал свидетельствует о том, что у многих людей глютеиночувствительное воспаление может протекать без атрофии кишечных ворсин (скрытая целиакия). При этом серологически титры антител к глиадину, тканевой трансглутаминазе и эндомизию при морфологической степени А могут быть ниже диагностического уровня. Однако клинические проявления при таких пограничных состояниях легко поддаются коррекции аглютеновой диетой [11, 12]. С другой стороны, увеличение количества МЭЛ, характерное для степени А, не является патогномоничным признаком целиакии и может наблюдаться и при других патологических состояниях, таких как пищевая аллергия, паразитарные, бактериальные и вирусные инфекции, аутоиммунные и онкологические заболевания, наследственные ферментопатии [13, 14]. Наиболее сложными для диагностики являются случаи с серологическим подтверждением целиакии и морфологической степенью А. В этих случаях необходимо углубленное исследование больных с проведением всех серологических проб, а иногда и провокационных проб с глютеном.
   Главным доказательством правильно поставленного диагноза "целиакия" является обратное развитие морфологических изменений в слизистой оболочке тонкой кишки после лечения аглютеновой диетой. При контрольном морфологическом исследовании биоптатов из тонкой кишки у таких больных наблюдается уменьшение глубины крипт, восстанавливается нормальная архитектоника кишечных ворсин, снижается степень выраженности воспалительной инфильтрации собственной пластинки. Однако содержание МЭЛ, как правило, остается повышенным (рис. 7).
   Таким образом, в основе конструктивного алгоритма диагностики целиакии лежит тесное взаимодействие практического врача-клинициста и морфолога. При этом знание ими патогенетических механизмов развития глютеновой энтеропатии помогает правильно выстроить цепочку диагностических процедур для раннего выявления заболевания и верно интерпретировать полученные результаты исследований, а своевременно и обоснованно назначенная аглютеновая диета ведет к длительной ремиссии и позволяет избежать тяжелых осложнений.   

Литература
1. Dicke WK, Weijers NA, Van Der Kamer JH. Coeliac disease: the presence in wheat of a factor having a deleterious effect in cases of coeliac disease. Acta Pediatr 1953; 42: 34.
2. Hausch F, Shan L, Santiago NA et al. Intestinal digestive resistance of immunodominant gliadin peptides. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2002; 283: G996–1003.
3. Korhonen M, Ormio M, Burgeson RE et al. Unaltered distribution of laminins, fibronectin, and tenascin in celiac intestinal mucosa. J Histochem Cytochem 2000; 48 (7): 1011–20.
4. Sander GR, Cummins AG, Henshall T et al. Rapid disruption of intestinal barrier function by gliadin involves altered expression of apical junctional proteins. FEBS Lett 2005; 579 (21): 4851–5.
5. Marsh MN Gluten, major histocompatibility complex, and the small intestine. A molecular and immunobiological approach to the spectrum of gluten sensitivity. Gastroenterology 1992; 102: 330–54.
6. Marsh MN, Crowe PT. Morphology of the mucosal lesion in gluten sensitivity. Baillieres Clin Gastroenterol 1995; 9: 273–93.
7. Oberhuber G, Granditsch G, Vogelsang H. The histopathology of coeliac disease: time for a standardized report scheme for pathologists. Eur J Gastroenterol Hepatol 1999; 11: 1185–94.
8. Dewar DH, Ciclitira PJ. Clinical features and diagnosis of celiac disease. Gastroenterology 2005; 128: S19–24.
9. Jarvinen TT, Collin P, Rasmussen M et al. Villous tip intraepithelial lymphocytes as markers of early-stage coeliac disease. Scand J Gastroenterol 2004; 39: 428–33.
10. Corazza GR, Villanacci V. Coeliac disease. J Clin. Pathol. 2005; 58: 573–4.
11. Rostami K, Kerckhaert J, Blomberg BME et al. Sensitivity of antiendomysium and antigliadin antibodies in untreated celiacs: disapointing in clinical practice. Am J Gastroenterol 1999; 94: 888–94.
12. Tursi A, Brandimarte G. The sympromatic and histologic response to a gluten-free diet in patients with borderline enteropathy. J Clin Gastroenteol 2003; 36: 13–7.
13. Dickson BC, Streutker CJ, Chetty R. Coeliac disease: an update for pathologists J Clin Pathol. 2006; 59: 1008–16.
14. Rostom A, Murray JA, Kagnoff MA. American Gastroenterological Association (AGA) Institute Technical Review on the Diagnosis and Management of Celiac Disease. Gastroenterology 2006; 131: 1981–2002.



В начало
/media/gastro/07_01/34.shtml :: Wednesday, 15-Aug-2007 20:37:06 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster