Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ- ПРИЛОЖЕНИЕ К CONSILIUM MEDICUM  
Том 09/N 1/2007 ЗАБОЛЕВАНИЯ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Внепанкреатические изменения при аутоиммунном панкреатите


Ю.А.Кучерявый

Кафедра пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии (зав. – проф. И.В.Маев) МГМСУ

Аутоиммунный панкреатит (АП) – особая форма хронического панкреатита, характеризующаяся отличными от всех прочих этиологических форм заболевания патогенезом, патоморфологией, диагностическими критериями, подходами к лечению. Несмотря на достаточно редкую встречаемость (4,8–5,8% относительно прочих форм панкреатитов в Японии; в популяции частота составляет 0,71 на 100 000 населения), в зарубежной литературе с каждым годом не только увеличивается число публикаций о зарегистрированных случаях АП, но и появляются результаты крупных исследований, включающих несколько десятков и даже сотен наблюдений АП. Осложненное течение, имитирующее опухоли поджелудочной железы (ПЖ), почти в половине случаев приводит к необоснованному оперативному лечению у больных АП. До 2,5–5% всех панкреатодуоденальных резекций выполняется у пациентов с АП вместо предполагаемой опухоли ПЖ. Знание об этой патологии, использование международных диагностических критериев позволяют увеличить процент правильно установленных диагнозов у больных АП до оперативного вмешательства. Учитывая высокую летальность в панкреатобилиарной хирургии, известный риск ранних и поздних осложнений, последующую инвалидизацию больных своевременно установленный диагноз несет за собой существенный фармакоэкономический эффект. Факт возможности полного обратного развития патологических изменений в ПЖ на фоне адекватной фармакотерапии позволяет уверенно отстаивать нашу точку зрения – в подавляющем большинстве случаев диагноз АП должен быть установлен до панкреатодуоденальной резекции (или панкреатэктомии). В ряде случаев клиницисты сталкиваются со сложной ситуацией – у одного больного имеется несколько иммунообусловленных заболеваний, включая и АП. Информированность о возможности подобной ассоциации, по нашему опыту, значительно помогает в диагностике, что и послужило основанием для написания этой статьи.
   Возможность ассоциации АП с другими аутоиммунными заболеваниями прослеживается уже в последней этиологической классификации панкреатитов TIGAR-O, в которой выделена возможность сочетанного протекания АП и первичного билиарного цирроза печени, первичного склерозирующего холангита (ПСХ), синдрома Шегрена и воспалительных заболеваний кишечника. За последние годы появилось большое количество публикаций, свидетельствующих о сочетании АП и с другими заболеваниями, имеющими, вероятно, общие звенья патогенеза, поскольку изменения в ПЖ, легких, печени и билиарном тракте подвергаются синхронному обратному развитию на фоне терапии глюкокортикостероидами (ГКС).
   Механизмы и причины развития АП до настоящего времени точно не установлены. Наличие взаимосвязи АП и других аутоиммунных заболеваний предполагает, что, вероятно, существуют общие антигены в ПЖ и других экзокринных органах, таких как слюнные железы, печень и билиарный тракт, канальцы почек [20, 25, 26]. Некоторые аутоантитела, в частности антинуклеарные антитела (АНА), антитела к лактоферрину (АЛФ) и углеродистой ангидразе II типа (карбоангидраза), ревматоидный фактор часто обнаруживаются у пациентов с АП, однако их наличие не является строго специфичным для этого заболевания [1, 20, 26].
   Карбоангидразы распределены преимущественно в желудочно-кишечном тракте, а также в дистальных канальцах почек, бронхиальном дереве. Таким образом, наличие аутоантител против этого фермента может объяснять механизм сочетанного иммунного поражения органов пищеварения, почек и легких, клетки которых несут на своей поверхности антигены-мишени [4, 20, 25]. Аналогично, лактоферрин определяется во многих человеческих тканях, включая бронхиальные, слюнные, желудочные железы, панкреатические ацинусы. Высокая частота встречаемости АЛФ при АП [4] может свидетельствовать о том, что лактоферрин также может выступать в роли антигена-мишени, вызывая клеточно-опосредованный иммунный ответ при этом заболевании [20, 25].
   В то же время не у всех больных АП имеются антитела к карбоангидразе II и лактоферрину, предполагая, что в патогенезе этого заболевания могут участвовать и другие аутоантитела.
   Аутоиммунная реакция к карбоангидразе II и лактоферрину протекает опосредованно с участием Т-хелперов (Th1, тип CD4+). Важно отметить, что в аутоиммунном механизме поражения ПЖ, желчевыводящих путей и слюнных желез эффекторными клетками являются именно Т-лимфоциты, в особенности CD4+ [25].
   В экспериментальных исследованиях на мышах, иммунизированных антигенами карбоангидразы II или лактоферрина, отмечена высокая частота воспалительных изменений в ПЖ, имел место апоптоз протокового и ацинарного эпителия при нерегулируемой экспрессии гена интерферона-g. Подобные изменения наблюдали в слюнных железах и печени [33]. Выявленные Т-клеточные опосредованные иммунные реакции сопровождались мононуклеарной и полиморфно-клеточной инфильтрацией тканей ПЖ в течение первых 3 нед с последующим развитием фиброза (через 6 нед) и прогрессирующей атрофией ацинусов [5].
   В периферической крови и тканях ПЖ у пациентов с АП отмечается повышение CD4+- и CD8+-Т-лимфоцитов, несущих HLA-DR [20, 25]. HLA-DR-антигены также экспрессированы и на протоковом эпителии ПЖ, что является косвенным доказательством ведущей роли аутоиммунного механизма в процессе развития АП. Следует отметить, что и при ПСХ основными воспалительными клетками в тканях также являются CD4+HLA-DR+-Th1-лимфоциты, что подтверждает взаимосвязь этих заболеваний и общность звеньев патогенеза.   

Печень и билиарный тракт
   
Поражения печени и желчевыводящих путей, ассоциирующиеся с АП, включают сочетания с ПСХ, первичным билиарным циррозом, вторичным (по отношению к АП) склерозирующим холангитом и холециститом, воспалительной псевдоопухолью печени.
   Склерозирующий холангит. Первые исследования, посвященные изучению ассоциации АП и ПСХ, демонстрировали 13% частоту сочетания этих заболеваний [23]. Однако исследования последних лет несколько изменили представления об особенностях поражения билиарного тракта при АП. Речь идет о серьезных клинических отличиях холангита при АП от классического ПСХ. Поэтому в последние годы сформировалось мнение, что поражение билиарного тракта при АП может характеризоваться не только развитием классического ПСХ, но и иметь лишь некоторые перекрестные черты с этим заболеванием. Таким образом, при АП поражения билиарного тракта заключаются в развитии единичных или множественных стриктур желчных протоков, которые могут быть проявлениями двух различных состояний – ПСХ как самостоятельного и ассоциированного с АП заболевания и вторичного по отношению к АП склерозирующего холангита.
   В пользу данной точки зрения свидетельствует и ряд других фактов. Так, во многих случаях изменения билиарного тракта развивались после установления диагноза АП, при этом большинство известных случаев не было ассоциировано с воспалительными заболеваниями кишечника. В то же время ПСХ в 70% случаев сочетается с неспецифическим язвенным колитом и нередко развивается на фоне этого заболевания. При ПСХ, как правило, поражаются мелкие внутрипеченочные протоки, в то время как при холангите, ассоциированном с АП, – внепеченочные протоки и желчный пузырь. Подавляющее большинство случаев вовлечения в патологический процесс билиарного тракта при АП представлено терминальным отделом холедоха, что не типично для ПСХ. Кроме того, выраженная лимфоплазмоцитарная инфильтрация в стенке холедоха приводит к неравномерному утолщению его стенок в зоне сужения (рис. 1), в то время как при ПСХ подобной картины не наблюдается, в протоках доминируют склеротические изменения. В отличие от ПСХ при АП отмечается циркулярная инфильтрация IgG4-положительными плазмоцитами участков общего желчного протока и внутрипеченочных протоков [9, 16].
   Примерно в 25% случаев у пациентов с АП обнаруживаются признаки диффузного лимфоплазмоцитарного бескаменного холецистита, что не типично для ПСХ.
   Ретроспективный анализ ряда опубликованных случаев, в которых демонстрировалась ассоциация ПСХ и АП, а также проспективное наблюдение [22] за этими пациентами не подтвердили диагноз ПСХ. Поражение билиарного тракта и желчного пузыря развилось на фоне АП. Немаловажным является факт уменьшения выраженности стриктур желчных протоков на фоне применения стероидных препаратов, что необходимо иметь в виду при дифференциальной диагностике [8].
   Важнейшим признаком, позволяющим отличить ПСХ при АП от вторичного холангита, является обратное развитие или уменьшение выраженности желчной гипертензии, коррелирующее с уменьшением интенсивности воспалительной инфильтрации на фоне применения ГКС [8, 9, 16].
   Вовлечение в патологический процесс билиарного тракта при АП наиболее ярко представлено в исследованиях T.Kamisawa и соавт. [19]. Авторы при обследовании 28 пациентов с АП обнаружили, что сужение холедоха было диагностировано у 26 человек, в том числе у 23 из них был отмечен стеноз терминальной части протока, у 1 пациента – стеноз средней его части, у 1 пациента – стеноз терминальной части в сочетании с сужением внутрипеченочных желчных протоков и у 1 больного – стеноз средней части холедоха в сочетании с сужением внутрипеченочных желчных протоков. Выраженный стеноз холедоха отмечен у 20 пациентов, первым симптомом у которых была обструктивная желтуха. У остальных 6 пациентов выявлен умеренный стеноз (30–40% от нормального диаметра).
   Поражение желчного пузыря. У 25% пациентов с АП в желчном пузыре обнаруживаются признаки диффузного лимфоплазмоцитарного бескаменного холецистита [2], характеризующегося глубоким интрамуральным воспалением и выраженной инфильтрацией лимфоцитами и IgG4-позитивными плазматическими клетками. При длительном течении воспалительного процесса в стенке желчного пузыря начинаются склеротические изменения, приводящие к нарушению его функции. В ряде случаев воспалительная инфильтрация в стенке желчного пузыря выражена чрезвычайно сильно, при этом она может занимать не все стенки пузыря, приводя к локальному увеличению, к примеру, только одной из стенок или отделов пузыря, имитируя опухолевый процесс.
   Воспалительная псевдоопухоль печени. В образцах биопсии ткани печени при АП нередко обнаруживаются лимфоплазмоцитарные инфильтраты, обычно располагающиеся вокруг портальных вен, которые иногда достигают крупных размеров (воспалительная псевдоопухоль печени) [36]. Гистологически они представляют собой поликлональные лимфоплазмоцитарные инфильтраты с пролиферацией миофибробластов и фиброзом, встречаются чаще у пациентов со склерозирующим холангитом и АП, что, по-видимому, нужно рассматривать как единый патологический процесс (проявление АП).
   Воспалительная псевдоопухоль печени – редкое новообразование доброкачественного характера, гистологически характеризующееся наличием воспалительных клеток, главным образом плазматических, макрофагов и фибробластов, а также очагами фиброза и некроза. Впервые воспалительную псевдоопухоль печени описали G.Pack и соавт. в 1953 г. [27]. Этиология воспалительной псевдоопухоли остается неясной, особенно в отсутствие документально подтвержденных связей с другими заболеваниями, такими как флебит [12] и болезнь Крона [3], представленных в нескольких сообщениях. По всей видимости, эту патологию можно отнести к группе заболеваний с аутоиммунными механизмами патогенеза.
   Несмотря на многочисленные последующие описания в литературе, воспалительная псевдоопухоль печени вызывает трудности в дифференциальной диагностике со злокачественными опухолями, так как для этой патологии, по данным имеющихся в настоящее время методик визуализации печени, нет характерных признаков, как, впрочем, и патогномоничных биохимических маркеров. Для подтверждения диагноза необходимо гистологическое исследование.
   В том случае, когда опухоли печени обнаруживаются у пациента с АП, необходимо проводить дифференциальный диагноз с раком ПЖ и метастазами в печени. Таким образом, представленные случаи могут помочь избежать ошибок в дифференциальной диагностике при подобных ситуациях. Назначение пробной терапии ГКС у неоперабельных больных и больных, отказавшихся от любых инвазивных процедур, с целью морфологической верификации диагноза при предполагаемом диагнозе АП, ассоциированном с воспалительной псевдоопухолью печени, вполне оправданно.   

Слюнные железы
   
У пациентов с АП нередко наблюдается поражение слюнных желез. При синдроме Шегрена у 58% больных имеется панкреатит, а у 37,5% больных – нарушена экзокринная функция ПЖ. Примерно у 30–40% больных с синдромом Шегрена имеются повышенные уровни панкреатической амилазы, липазы и иммунореактивного трипсина в плазме крови [1]. В Японии при обследовании 54 больных АП синдром Шегрена был диагностирован в 25% случаев [23]. К настоящему моменту известно, что синдром Шегрена – это системное аутоиммунное воспалительное заболевание, характеризующееся лимфоцитарной инфильтрацией экзокринных желез, приводящей к уменьшению или прекращению их секреции (аутоиммунная экзокринопатия).
   Однако сиаладенит при АП в большей степени напоминает склерозирующий сиаладенит при болезни Микулича или опухоли Кетнера, нежели чем при типичном синдроме Шегрена. У пациентов с АП сиаладенит, ассоциированный с гиперэкспрессией анти-SSA- или анти-SSB-антител (антитела, специфичные для синдрома Шегрена), наблюдается реже, в то время как сиаладенит, связанный с гиперэкспрессией IgG4 и инфильтрацией слюнных желез IgG4-позитивными плазмоцитами, наблюдается чаще, что предполагает общий механизм поражения слюнных желез, схожий с повреждением ПЖ [16].   

Воспалительные заболевания кишечника
   
У больных воспалительными заболеваниями кишечника в 20–30% случаев отмечается снижение экзокринной функции ПЖ. При болезни Крона в дуоденальных аспиратах больных наблюдается снижение активности липазы и амилазы. Наиболее низкие показатели ферментов выявляются у больных с субтотальным поражением кишечника. У больных с терминальным илеитом функция ПЖ в значительной степени снижена в тех случаях, когда тяжесть заболевания связана с большой площадью поражения кишечника. Морфологические признаки панкреатита выявляются приблизительно у 50% больных неспецифическим язвенным колитом при аутопсии [1].
   Точный патофизиологический механизм взаимосвязи воспалительных заболеваний кишечника с развитием АП неизвестен. Патологические механизмы при воспалительных заболеваниях кишечника, помимо воздействия аутоантител на экзокринную ткань ПЖ включают недостаточную стимуляцию ПЖ, вследствие сниженного выделения секретина и холецистокинина воспаленной слизистой оболочкой кишечника, изменений нутритивного статуса.
   Частая ассоциация воспалительных заболеваний кишечника, клинические проявления которых, как правило, доминируют и выходят на первый план, предполагает необходимость тщательного обследования исследования печени и ПЖ с целью исключения ассоциированного поражения этих органов, склонных к длительному латентному течению.   

Рис. 1. Компьютерная томограмма органов брюшной полости у больного АП. На томограмме хорошо видна диффузно увеличенная ПЖ. В левом верхнем углу (отмечено циркулярной линией) визуализируется расширенный общий желчный проток с неравномерно утолщенными стенками (по М.Taguchi и соавт., 2005 [29]).



Рис. 2. Компьютерная томограмма органов брюшной полости у больного АП, ассоциирующимся с ретроперитонеальным фиброзом (по T.Kamisawa и соавт., 2005 [17]): а – диффузное увеличение ПЖ; б – инфильтрат, окружающий аорту, правосторонний гидронефроз.



Рис. 3. Компьютерная томограмма органов брюшной полости у больного АП, ассоциирующимся с ретроперитонеальным фиброзом (по Y.Fukukura и соавт., 2003 [10]):
а – при контрастном усилении демонстрируется диффузное увеличение ПЖ с зоной низкой плотности по периферии органа;
б – двусторонние инфильтраты в области ворот почек (показаны прямыми стрелками) и паранефральный инфильтрат слева (показан изогнутыми стрелками).


Рис. 4. Микрофотограммы: а – гистологическое исследование образцов печени. Умеренно выраженная инфильтрация лимфоцитами, нейтрофилами и плазматическими клетками с фиброзными изменениями вокруг желчных протоков с невыраженным деструктивным процессом. Изменения сравнимы с таковыми при ПСХ (окраска гематоксилином и эозином. Ув. 200); б – ретроперитонеальных инфильтратов. Фиброз с инфильтрацией мононуклеарными клетками, включая плазматические клетки и лимфоциты (окраска гематоксилином и эозином. Ув. 200); в – губы у больного АП (по Т.Fukui и соавт., 2005 [9]). Гистологический образец малой слюнной железы с умеренной инфильтрацией лимфоцитами и плазматическими клетками, расположенными в дольках, сравним с процессом при синдроме Шегрена (окраска гематоксилином и эозином. Ув. 200).



Рис. 5. Компьютерная томограмма органов брюшной полости и забрюшинного пространства у больного АП, ассоциированным с ретроперитонеальным фиброзом. Эффективность терапии ГКС (по Т.Fukui и соавт., 2005 [9]):
а – забрюшинное объемное образование низкой плотности (показано стрелками);
б – то же образование, уменьшенное в размерах на фоне терапии ГКС.


Рис. 6. Рентгенография легких (по K.Hirano и соавт., 2006 [11]):
а – на рентгенограмме грудной клетки в средней доле правого легкого видна инфильтративная тень;
б – тень полностью редуцировалась после проведенного курса лечения преднизолоном.

 

Ретроперитонеальный фиброз
   
Этиология и патогенез ретроперитонеального фиброза остаются в большинстве случаев неясными, предполагается аутоиммунный механизм патогенеза. Отмечена эффективность стероидной терапии и уменьшение титров АНА у некоторых пациентов. До настоящего момента считалось, что ретроперитонеальный фиброз может рассматриваться как отдельное заболевание, так и в качестве составной части другого заболевания – мультифокального фибросклероза.
   Мультифокальный фибросклероз – редкое фибропролиферативное системное заболевание с множественными клиническими проявлениями, включая ретроперитонеальный фиброз, склерозирующий холангит, тиреоидит Риделя, фибротическую опухоль глазницы и фиброз слюнных желез. Предполагается, что все эти заболевания взаимосвязаны и являются различными проявлениями одного общего нарушения – фибропластической пролиферации [6]. О некоторых случаях очаговой воспалительной инфильтрации ПЖ или даже развития панкреатита, связанных с мультифокальным фибросклерозом, упоминается в литературе [21]. Одним из характерных патологических симптомов мультифокального фибросклероза с ретроперитонеальным фиброзом является облитерирующий флебит, который, как известно, наиболее часто наблюдается в ПЖ у пациентов с АП [15]. Кроме того, такие характерные гистологические и иммуногистохимические признаки у пациентов с АП, как инфильтрация ПЖ CD4+- и СD8+-T-лимфоцитами и IgG4-позитивными плазматическими клетками с выраженным интерстициальным фиброзом, отмечаются и в перипанкреатических, ретроперитонеальных тканях, билиарном тракте и слюнных железах [15]. Таким образом, можно предполагать, что существует тесная патофизиологическая связь между АП и мультифокальным фибросклерозом.
   Ретроперитонеальный фиброз наиболее часто встречается в зоне расположения почек и мочеточников, вызывая одно- или двусторонний блок с развитием гидронефроза (рис. 2, 3). Известны случаи, когда фиброз развивался вокруг аорты, воротной вены, в парапанкреатической зоне. Поэтому клиническая картина может быть весьма полиморфной, наиболее часто с идиопатическим ретроперитонеальным фиброзом приходится сталкиваться урологам.
   По данным методик визуализации, в ПЖ демонстрируются типичные для АП признаки – диффузное увеличение размеров, наличие ободка низкой плотности по периферии ПЖ, иррегулярное сужение вирсунгова протока и др. (см. рис. 2, а; 3, а). В анализах крови может отмечаться умеренное повышение маркеров холестаза и цитолиза, гипергаммаглобулинемия, повышение титров аутоантител.
   В ряде случаев морфологическое исследование ПЖ, ретроперитонеальных инфильтратов и других потенциально вовлеченных в патологический процесс органов демонстрирует схожие изменения.
   Так, при гистологическом исследовании образцов печени больного АП была выявлена умеренная инфильтрация лимфоцитами, нейтрофилами и плазматическими клетками вокруг ворот печени и фиброз вокруг желчных протоков с незначительной деструкцией долек, которые совместимы с изменениями при ПСХ (рис. 4, а). Гистологическое исследование пунктата из участков забрюшинных объемных образований у того же больного выявило фиброзные изменения с инфильтрацией плазматическими клетками и лимфоцитами, что позволило думать о ретроперитонеальном фиброзе (рис. 4, б). При исследовании биопсийного образца губы обнаружена умеренная инфильтрация лимфоцитами и плазматическими клетками, расположенными в дольках малых слюнных желез, что позволило предположить у данного пациента наличие синдрома Шегрена (рис. 4, в). Таким образом, у одного больного имелось сочетание АП, ПСХ, идиопатического ретроперитонеального фиброза и синдрома Шегрена.
   До 2005 г. включительно описано всего 7 случаев АП, ассоциированного с ретроперитонеальным фиброзом. Во всех случаях ассоциация отмечена у мужчин среднего возраста. Синхронное развитие АП и ретроперитонеального фиброза наблюдали в 3 случаях, метахронное развитие (спустя год после развития ретроперитонеального фиброза) – в 2. Ретроперитонеальный фиброз сопровождался сдавлением мочеточников и гидронефрозом в 6 случаях (левый – в 4, правый – в 2). В одном случае разрастание фиброзной ткани отмечено вокруг аорты. Уровни IgG и IgG4 были повышены у 86% (6/7) и 75% (3/4) больных соответственно. АНА выявлены в 3 случаях. Стероидная терапия была эффективна как в отношении АП, так и в отношении ретроперитонеального фиброза (рис. 5).
   Другие органы. При АП описаны случаи вовлечения в аутоиммунный процесс различных органов – желудка [18, 19], тонкой кишки [18], фатерова соска [28], почек [30, 34], лимфатических узлов [35], щитовидной железы [14], легких [7, 11, 31], суставов и мышечной системы (миастения gravis, ревматоидный артрит) [13].
   Y.Uchiyama-Tanaka и соавт. сообщили о случае острого тубулоинтерстициального нефрита, ассоциированного с АП [34]. Интересно отметить, что в клинической картине исходно доминировала почечная симптоматика.
   Интересный случай описали S.Takeda и соавт. [30], показывающий поражение почек при АП и прекрасно демонстрирующий тактику ведения и возможности диагностики. На момент установления диагноза АП (морфологическое исследование, специфичные признаки, по данным методик визуализации) у пациента не было каких-либо изменений в анализе мочи, в крови был повышен уровень g-глобулинов до 22,7% (норма 10,8–19,6), диагностированы АНА в титре 1:640. При динамическом обследовании у больного в анализах мочи отмечена умеренная протеинурия (0,3 г/сут) без микрогематурии и лейкоцитурии. Уровень креатинина в сыворотке повысился до 2,3 мг/дл (норма 0,4–1,1 мг/дл), уровень g-глобулинов – до 38,3%. Уровень С3, С4 и общая гемолитическая активность плазмы крови (СН50) были снижены до 43,6 мг/дл (норма 85–160 мг/дл), 3,6 мг/дл (норма 16–45 мг/дл) и 15 ед/мл (норма 30–40 ед/мл) соответственно. Уровень циркулирующих иммунных комплексов был повышен до 18,9 нг/мг (норма менее 4,2 нг/мг). Уровень АНА сохранялся в прежних пределах. Антитела к нативной ДНК, анти-SSA, анти-SSB, анти-HCV, Hbs-антиген отсутствовали. При биопсии почек обнаружены зоны воспалительной инфильтрации паренхимы, участки фиброза с атрофией канальцев. В инфильтратах преобладали Т-лимфоциты и плазматические клетки, в меньшей степени были представлены эозинофилы и макрофаги. Инфильтрации воспалительными клетками эпителия канальцев не отмечено. При исследовании клубочков обнаружены признаки умеренной мезангиальной пролиферации; стенки клубочковых капилляров были незначительно утолщены. В междольковых артериях наблюдали умеренное утолщение стенки. При прямом иммунофлюоресцентном анализе обнаружены неравномерно расположенные зернистые депозиты IgG и C3c вдоль всей соединительно-тканной мембраны канальцев. При исследовании плазматических клеток, инфильтрирующих тубулоинтерстициальное пространство и ПЖ, отмечена выраженная иммунореактивность к IgG4. На фоне терапии ГКС уровень CH50 вернулся к нормальным значениям в течение 6 мес, а АНА стали отрицательными через 3 года. Через 5 лет уровень IgG, IgG4 и циркулирующих иммунных комплексов уменьшился до 1940, 149 и 3,7 нг/мг соответственно.
   V.Deshpande и соавт. сообщают о 2 случаях АП, ассоциированного с изменениями в легких, напоминающих интерстициальную пневмонию. В обоих случаях были взяты образцы биопсии из легочных инфильтратов, причем получены типичные для АП морфологические признаки – выраженный венулит с периваскулярной лимфоплазмоцитарной инфильтрацией интерстиция; в 1 случае обнаружено большое количество IgG4-позитивных плазматических клеток в инфильтрате [7].
   K.Hirano и соавт. сообщают о наблюдении 4 пациентов с поражением легких, ассоциированным с АП [11].
   В первом случае изменения в легких были расценены авторами как интерстициальная пневмония, ассоциированная с АП. Под наблюдением находился мужчина 76 лет с АП, ассоциированным со склерозирующим холангитом. После стентирования холедоха и разрешения желтухи больной принимал преднизолон в дозе 30 мг/сут в течение 1 мес. При контрольном обследовании отмечена значительная положительная динамика в виде редукции сужения вирсунгова протока и стриктур билиарных протоков. Дренажи были удалены, и пациент выписан из стационара, однако он продолжал получать преднизолон в поддерживающей дозе 5 мг/сут. Спустя 3 мес после установления диагноза пациента начали беспокоить эпизоды нехватки воздуха; на компьютерной томограммы (КТ) грудной клетки обнаружены «стертые» тени с ячеистой структурой обоих легких, отсутствовавшие при исходном обследовании. В целом КТ-картина напоминала таковую при идиопатическом фиброзе легких. Обнаружено повышение KL-6 (Krebs von den Lungen, серологический маркер, показывающий активность фиброза в легких) с 387 (исходно) до 1790 ед/мл (норма менее 500 ед/мл).
   В ходе обследования были исключены возможные инфекционные заболевания легких, пробная терапия антибактериальными и противогрибковыми препаратами оказалась неэффективной. В цитологическом анализе бронхоальвеолярного лаважа выявлены следующие изменения: макрофаги – 59%; лимфоциты – 29% и нейтрофилы – 12%. При этом 91% всех лимфоцитов составили Т-лимфоциты. Отношение CD4/8 составило 0,55. Впервые за время наблюдения повысился уровень IgG4 в сыворотке крови до 212 мг/дл. Несмотря на то что данные КТ были схожи с изменениями при идиопатическом фиброзе легких, низкий коэффициент CD4/8 и полученный авторами состав бронхоальвеолярного смыва не характерны для этого заболевания легких. В связи с полученными данными клиническая картина была расценена авторами как двусторонняя интерстициальная пневмония, ассоциированная с АП. Пациенту был назначен курс лечения преднизолоном в дозе 30 мг/день. Спустя 1 мес пациенту были повторно выполнена КТ легких и лабораторные анализы, в которых наблюдалось улучшение. Уровень IgG4 и KL-6 уменьшился до 138 мг/дл и 1010 ед/мл соответственно.
   У остальных 3 пациентов авторы наблюдали подобную клиническую картину. У одного из этих пациентов признаки дыхательной недостаточности появились спустя год после установления диагноза АП. На рентгенограмме грудной клетки были обнаружены мигрирующие тени, напоминающие рецидивирующую пневмонию при облитерирующем бронхиолите. Отмечена некоторая положительная динамика в легких на фоне терапии преднизолоном. В 1 случае авторы обнаружили на рентгенограмме органов грудной клетки инфильтративную тень в средней доле правого легкого (рис. 6, а). Спустя 1 мес после проведенного курса лечения преднизолоном инфильтративная тень редуцировалась (рис. 6, б). Терапия преднизолоном была продолжена, однако через 2 года от ее начала отмечена декомпенсация сахарного диабета, что потребовало отмены терапии. При этом интерстициальные тени в легких были обнаружены вновь [11]. О подобном случае интерстициальной пневмонии сообщали и Т.Taniguchi и соавт. в 2004 г. [31].
   Таким образом, у пациентов с АП в обязательном порядке необходимо проводить рентгенографию органов грудной клетки, включая оценку KL-6.

Лечение
   
Всех пациентов с вероятным или предполагаемым диагнозом АП следует направлять к панкреатологу, так как до сих пор нет опубликованных руководств по ведению таких пациентов.
   У пациентов с умеренно выраженными симптомами АП лечения, как у больных острым панкреатитом (голод, блокада желудочной секреции, антибактериальные препараты), обычно не требуется. В том случае, если у пациента преобладают симптомы обструктивной желтухи, показано чрескожное чреспеченочное или же эндоскопическое ретроградное дренирование, особенно в случае присоединения бактериальной инфекции. Только в случае безуспешности малоинвазивных подходов к разрешению желтухи больной может быть оперирован в объеме холецистоэнтеро- или гепатикоэнтеростомии.
   При морфологически верифицированном диагнозе АП, когда не имеет смысла пробная монотерапия кортикостероидами, можно рекомендовать расширение терапии с включением в схему (в дополнение к преднизолону) ингибиторов протонной помпы и полиферментных препаратов, как правило, с заместительной целью, поскольку болевой абдоминальноминальный синдром не сильно выражен. С симптоматической целью могут использоваться спазмолитики и нестероидные противовоспалительные препараты по показаниям. Минимально эффективной дозой преднизолона при АП является доза 30–40 мг/сут. При ассоциации с ретроперитонеальным фиброзом доза может быть увеличена вдвое. Длительность курса стероидной терапии зависит от клинического ответа, побочных эффектов, наличия сопутствующих аутоиммунных заболеваний, а также необходимости их лечения (рис. 6). Стероидная терапия обычно эффективна и при поражении желчных протоков, слюнных желез. Только в редких случаях состояние больных спонтанно улучшается без применения каких-либо лекарственных препаратов. Любопытно отметить, что в тех случаях, когда течение АП осложняется сахарным диабетом, состояние углеводного обмена может улучшиться после проведенного курса стероидной терапии.
   Необходимо отметить, что с того момента, как ГКС начали успешно применять для лечения АП, мало что известно о последующем состоянии пациентов после достижения клинической ремиссии. T.Nishino и соавт. провели довольно интересное исследование по изучению отдаленных эффектов терапии ГКС [24]. Авторы наблюдали 12 пациентов более 12 мес (средний период наблюдения 41 мес; диапазон от 13 до 133 мес). Исходно увеличение размеров ПЖ и неравномерное сужение вирсунгова протока отмечено у всех больных, стриктуры холедоха и увеличение слюнных желез у 10 и 6 соответственно. Все больные получали преднизолон, начальная доза составляла 30–40 мг/день и в последующем постепенно снижалась. Нормализация размеров ПЖ и редукция иррегулярного стеноза вирсунгова протока отмечены у всех больных. Атрофические изменения ПЖ развились у 4 (33%) пациентов из 12. Стриктуры желчных протоков уменьшились в разной степени во всех случаях, однако у 4 из них стриктуры терминальной части холедоха сохранялись в течение длительного времени (40%). На фоне терапии преднизолоном также отмечено уменьшение в размерах слюнных желез. В последующем рецидивов АП отмечено не было. Только в одном случае отмечен рецидивный стеноз терминального отдела холедоха, сочетающийся с увеличением слюнных желез, что потребовало временного увеличения дозы преднизолона. Ухудшения экзокринной функции ПЖ на фоне терапии ГКС, эпизодов лекарственного панкреатита не отмечено ни у одного из пациентов. Эти результаты предполагают, что у большинства больных АП имеется благоприятный и долгосрочный эффект при применении ГКС.
   При длительной терапии преднизолоном необходим контроль течения заболевания, включающий:
   • оценку субъективных симптомов,
   • диагностику нарушений экзо- и эндокринной функции ПЖ,
   • контроль общего и биохимического анализов крови,
   • контроль маркеров аутоиммунитета,
   • контроль с использованием методик визуализации.
   Предполагается, что при АП может использоваться лечение азатиоприном [8], как это было доказано ранее в отношении ГКС.
   По данным K.Tsubakio и соавт., был получен клинический эффект от применения препаратов урсодезоксихолевой кислоты при АП, протекающем с синдромом холестаза на фоне стеноза терминального отдела холедоха и сахарного диабета. Клинический эффект заключался в снижении маркеров холестаза, уменьшении размеров ПЖ и стабилизации диабета. Полученный клинический эффект позволил авторам предположить, что терапия препаратами урсодезоксихолевой кислоты может стать альтернативой стероидам при АП [32]. Эту точку зрения поддерживают и многие другие исследователи. Как известно, препараты урсодезоксихолевой кислоты успешно используются при первичном билиарном циррозе, ПСХ, способствуя увеличению оттока желчи. Кроме того, урсодезоксихолевая кислота обладает гепатопротективной и иммуномодулирующей активностью. Следовательно, этот препарат в дозе 12–15 мг на 1 кг массы тела больного может эффективно использоваться при АП, особенно при вовлечении в патологический процесс билиарной системы.
   Прогноз при АП зависит от тяжести осложнений, сопутствующих аутоиммунных заболеваний и сахарного диабета.
   В заключение необходимо отметить, что согласно классификации TIGAR-O АП выделен в самостоятельную нозологическую форму и его этиопатогенез обусловлен, преимущественно аутоиммунными нарушениями. Все случаи этой специфической формы хронического панкреатита имеют некоторые общие черты, включающие повышение уровня сывороточного g-глобулина или иммуноглобулина G, наличие аутоантител и диффузное увеличение ПЖ, диффузное иррегулярное сужение главного панкреатического протока. Терапия с применением ГКС эффективна в отношении уменьшения воспаления в ПЖ, однако до сих пор мало изучены долгосрочные эффекты стероидов в отношении АП. Кроме того, имеется возможность развития лекарственного панкреатита на фоне приема ГКС, что требует поиска не только новых диагностических критериев, но и новых подходов к терапии заболевания. Рекомендуемыми дозами кортикостероидов считаются 30–40 мг в сутки (из расчета на преднизолон), которые используются, как правило, в сроки от 4 до 8 нед. Первичный ответ на терапию кортикостероидами может быть оценен уже через 3–4 нед.   

Литература
1. Маев И.В., Кучерявый Ю.А. Аутоиммунный панкреатит. РЖГГК. 2004; 6: 47–55.
2. Abraham SC, Cruz-Correa M, Argani P et al. Lymphoplasmacytic chronic cholecystitis and biliary tract disease in patients with lymphoplasmacytic sclerpsing pancreatitis. Am J Surg Pathol 2003; 27: 441–51.
3. Amankonah TD, Strom CB, Vierling JM et al. Inflammatory pseudotumor of the liver as the first manifestation of Crohn’s disease. Am J Gastroenterol 2001; 96: 2520–2.
4. Aparisi L, Farre A, Gomez-Cambronero L et al. Antibodies to carbonic anhydrase and IgG4 levels in idiopathic chronic pancreatitis: relevance for diagnosis of autoimmune pancreatitis. Gut 2005; 54: 703–9.
5. Cavallini G, Frulloni L. Autoimmunity and chronic pancreatitis: A concealed relationship. JOP J Pancreas (Online) 2001; 2 (2): 61–8.
6. Comings DE, Skubi KB, Van Eyes J et al. Familial multifocal fibrosclerosis. Findings suggesting that retroperitoneal fibrosis, mediastinal fibrosis, sclerosing cholangitis, Riedel’s thyroiditis, and pseudotumor of the orbit may be different manifestations of a single disease. Ann Int Med 1967; 66: 884–92.
7. Deshpande V, Mino-Kenudson M, Brugge W et al. Autoimmune pancreatitis. More than just a pancreatic disease? A contemporary review of its pathology. Arch Pathol Lab Med 2005; 129: 1148–54.
8. Erkelens GW, Vleggaar FP, Lesterhuis W et al. Sclerosing pancreato-cholangitis responsive to steroid therapy. Lancet 1999; 354: 43–4.
9. Fukui T, Okazaki K, Yochizawa H et al. A case of autoimmune pancreatitis associated with sclerosing cholangitis, retroperitoneal fibrosis and Sj?gren’s syndrome. Pancreatology 2005; 5: 86–91.
10. Fukukura Y, Fujiyoshi F, Nakamura F et al. Autoimmune pancreatitis associated with idiopathic retroperitoneal fibrosis. Am J Roentgenol 2003; 181: 993–5.
11. Hirano K, Kawabe T, Komatsu Y et al. High-rate pulmonary involvement in autoimmune pancreatitis. J Int Med 2006; 36: 58–61.
12. Horiuchi R, Uchida T, Kojima T et al. Inflammatory pseudotumor of the liver. Clinicopathologic study and review of the literature. Cancer 1990; 65: 1583–90.
13. Ichikawa T, Nakao K, Hamasaki K et al. An autopsy case of acute pancreatitis with a high serum IgG4 complicated by amyloidosis and rheumatoid arthritis. World J Gastroenterol 2005; 11: 2032–4.
14. Irie H, Honda, Baba S et al. Autoimmune pancreatitis: CT and MR characteristics. Am J Roentgenol 1998; 170: 1323–7.
15. Kamisawa T, Funata N, Hayashi Y et al. Close relationship between autoimmune pancreatitis and multifocal fibrosclerosis. Gut 2003; 52: 683–7.
16. Kamisawa T. IgG4-positive plasma cell specifically infiltrate various organs in autoimmune pancreatitis. Pancreas 2004; 29: 167–8.
17. Kamisawa T, Matsukawa M, Ohkawa M. Autoimmune pancreatitis associated with retroperitoneal fibrosis. JOP J Pancreas (Online) 2005; 6 (3): 260–3.
18. Kamisawa T, Okamoto A, Funata N. Clinicopathological features of autoimmune pancreatitis in relation to elevation of serum IgG4. Pancreas 2005; 31: 28–31.
19. Kamisawa T, Tu Y, Egawa N et al. Involvement of pancreatic and bile ducts in autoimmune pancreatitis. World J Gastoenterol 2006; 12 (4): 612–4.
20. Kim K, Kim M, Kim J et al. Diagnostic criteria for autoimmune chronic pancreatitis revisited. World J Gastroenterol 2006; 12 (16): 2487–96.
21. Levey JM, Mathai J. Diffuse pancreatic fibrosis: an uncommon feature of multifocal idiopathic fibrosclerosis. Am J Gastroenterol 1998; 93: 640–2.
22. Nakazawa T, Ohara H, Sano H et al. Cholangiography can discriminate sclerosing cholangitis with autoimmune pancreatitis from primary sclerosing cholangitis. Gastrointest Endosc 2004; 60: 937–44.
23. Nishimori I, Suda K, Oi I, Ogawa M. Autoimmune pancreatitis. Nippon Shokakibyo Gakkai Zasshi 2000; 97: 1355–63.
24. Nishino T, Toki F, Oyama H et al. Biliary tract involvement in autoimmune pancreatitis. Pancreas 2005; 30 (1): 76–82.
25. Okazaki K, Uchida K, Chiba T. Recent concept of autoimmune-related pancreatitis. Gastroenterology 2001; 36: 293–302.
26. Okazaki K. Autoimmune pancreatitis: etiology, pathogenesis, clinical findings and treatment The Japanese experience. JOP J Pancreas (Online) 2005; 6 (1): 89–96.
27. Pack GT, Baker HW. Total right hepatic lobectomy; report of one case. Ann Surg 1953; 138: 253–8.
28. Sahin P, Pozsar J, Simon K et al. Autoimmune pancreatitis associated with immunemediated inflammation of the papilla of Vater: report on two cases. Pancreas 2004; 29: 162–6.
29. Taguchi M, Aridome G, Abe S et al. Autoimmune pancreatitis with IgG4-positive plasma cell infiltration in salivary glands and biliary tract. World J Gastroenterol 2005; 11 (35): 5577–81.
30. Takeda S, Haratake J, Kasai T et al. IgG4-associated idiopathic tubulointerstitial nephritis complicating autoimmune pancreatitis. Nephrol Dial Transplant 2004; 19: 474–6.
31. Taniguchi T, Ko M, Seko S et al. Interstitial pneumonia associated with autoimmune pancreatitis. Gut 2004; 53: 770–1.
32. Tsubakio K, Kiriyama K, Matsushima N et al. Autoimmune pancreatitis successfully treated with ursodeoxycholic acid. Intern Med 2002; 41 (12): 1142–6.
33. Uchida K, Okazaki K, Nishi T et al. Experimental immune-mediated pancreatitis in neonatal thymectomized mice immunized with carbonic anhydrase II and lactoferrin. Lab Invest 2002; 82: 411–24.
34. Uchiyama-Tanaka Y, Mori Y, Kimura T et al. Acute tubulointerstitial nephritis associated with autoimmune related pancreatitis. Am J Kidney Dis 2004; 43: 8–25.
35. Yamamoto M, Takahashi H, Sugai S et al. Clinical and pathological characteristics of Mikulicz’s disease (IgG4-related plasmacytic exocrinopathy). Autoimmun Rev 2005; 4: 195–200.
36. Zen Y, Harada K, Sasaki M et al. IgG4-related sclerosing cholangitis with and without hepatic inflammatory pseudotumor, and sclerosing pancreatitis-associated sclerosing cholangitis: do they belong to a spectrum of sclerosing pancreatitis? Am J Surg Pathol 2004; 28: 1193–203.



В начало
/media/gastro/07_01/7.shtml :: Wednesday, 15-Aug-2007 20:37:11 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster