Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ГИНЕКОЛОГИЯ  
Том 2/N 2/2000 ГОРМОНЫ И ГОРМОНОТЕРАПИЯ

Андрогены и антиандрогены


С.И. Роговская

Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН (дир. - акад. РАМН, проф. В.И. Кулаков), Москва

Половые гормоны стероидного строения андрогены играют важную роль в жизнедеятельности организма. Они обеспечивают мужскую половую дифференциацию (формирование соответствующего морфотипа, тембра голоса и др.), определяют функцию яичек, простаты, семенников у мужчин.
   Однако работами последних лет доказано, что рецепторы к андрогенам (РА) имеются
во многих органах не только у мужчин, но и у женщин, следовательно, они проявляют зависимость от активности данных гормонов. Так, показано их участие в созревании костной ткани, регуляции секреции гонадотропинов и синтеза липидов различной плотности, выработке b-эндорфинов, факторов роста, инсулина. Наряду с анаболическим эффектом андрогены регулируют либидо и половую потенцию, стимулируют функцию сальных желез и волосяных фолликулов. В физиологических концентрациях андрогены участвуют в механизме регрессии фолликула в яичниках и определяют рост волос на лобке и в подмышечных впадинах [1-4].
   При повышении продукции андрогенов или изменении их баланса в сторону активных фракций наблюдаются признаки дефеминизации (обратное развитие женских половых органов
) и даже маскулинизации (развитие мужских половых признаков). Нередко стертые формы гиперандрогении (ГА) играют важную роль в генезе бесплодия, ановуляции, невынашивания беременности у женщин.
   Для обеспечения правильных подходов к диагностике и лечению состояний, связанных с повышением продукции или активности андрогенов, практическому врачу необходимо понимать основные пути метаболизма андрогенов в норме и при патологии.

   Метаболизм андрогенов
   
В понятие “метаболизм андрогенов” входят не только пути их превращения, но и характер их связывания с транспортными белками крови, а также осуществление периферического эффекта различных фракций андрогенов в органах-мишенях. Нередко отсутствие параллелизма между клиническими проявлениями и степенью секреции андрогенов может быть объяснено изменением баланса между фракциями, а также различной чувствительностью рецепторов в органах-мишенях и разным количеством этих рецепторов [5].
   Продукция андрогенов из холестерина осуществляется у женщин яичниками, надпочечниками и путем преобразований в других органах (в частности, в печени, коже, жировой и мышечной тканях). В отличие от мужского в женском организме процессы преобразования отдельных фракций андрогенов друг в друга контролировать весьма сложно, поскольку они могут являться промежуточными звеньями синтеза других половых стероидов - прогестерона и эстрогенов. Так, тестостерон (Т), дигидротестостерон (ДГТ), андростендиол, андростендион, дигидроэпиандростерон (ДГЭА) и дигидроэпиандростерон сульфат (ДГЭАС) могут быть выявлены как промежуточные продукты в различных органах. Однако более 90% ДГЭА и ДГЭАС синтезируются только надпочечниками, за счет которых в основном секретируются 17 КС мочи, что очень важно учитывать при обследовании [2, 6].
Таблица 1. Классификация андрогенов по физиологическому действию (по [2])

Блокаторы РА

Средства, влияющие на секрецию, транспорт и метаболизм андрогенов

Чистые (простые) антиандрогены (флутамид, АА 560, ципротерон и др.) Блокаторы биосинтеза и секреции гипоталамических рилизинг-гормо нов и гипофизарных гонадотропинов (прогестины, эстрогены)
Антиандрогены комбинированного действия, способные блокировать РА и обладающие также антигонадотропной и анти-5-a-редуктазной активностью (производные прогестинов и андрогенов) Ингибиторы биосинтеза андрогенов (аминоглутетемид, эстрогены и др) Ингибиторы 5-a-редуктазы (эстрогены, прогестины и др.)
Стимуляторы синтеза ПССГ (эстрогены, тиреоидные гормоны)
Стимуляторы катаболизма андрогенов (барбитураты и др.)

    Один из наиболее активных андрогенов тестостерон вырабатывается другими путями. Считается, что у здоровых женщин 50-70% тестостерона образуется путем периферической конверсии из андростендиона, остальную часть продуцируют яичники и надпочечники [2, 6].
   Содержание тестостерона в крови может не отражать действительную степень андрогенизации, поскольку основная масса андрогенов находится в плазме крови в связанном состоянии, что делает их не активными. Приблизительно 20% из них связываются альбуминами, 78% - глобулинами. Наиболее устойчивая связь обеспечивается с помощью половых стероид-связывающих глобулинов (ПССГ), синтез которых происходит в печени. Лишь небольшая часть тестостерона (1,6%) остается свободной и активной [2, 4]. Считается, что уровень свободного тестостерона является лучшим индикатором андрогенности, чем уровень связанного, однако его определение требует наличия специальных технологий и в широкой практике не применяется. Определение общего тестостерона является достаточно адекватным тестом, доступным в любой клинике. Перенос гормонов от их источника к органу-мишени происходит, как правило, в связанном белком виде. Способность связывания у ПССГ наиболее выражена по отношению к ДГТ, наименьшее - к андростендиону и ДГА. У женщин концентрация ПССГ в 2 раза выше, чем у мужчин, поскольку их синтез стимулируется эстрогенами. Установлено, что у женщин с ГА концентрация ПССГ нередко ниже, чем у здоровых.
   Следует учитывать, что при тех или иных патологических состояниях, приводящих к андрогенизации, не только обнаруживаются количественные сдвиги в синтезе гормонов, но и меняется качественный характер с преобладанием тех или иных метаболитов, обладающих различными свойствами. Кроме этого, физиологические реакции на избыток андрогенов отличаются у разных индивидуумов и зависят от многих факторов.
   Молекулярные эффекты андрогенов
   Выдающимся достижением молекулярной биологии и экспериментальной эндокринологии в последние десятилетия явилось установление существования специфических рецепторов в органах-мишенях. Было показано, что цитозольные РА, которые представляют собой белки определенной структуры, существуют в ряде органов (мышечная и костная ткань, кожа, сальные железы, гипофиз, гипоталамус и др.) и подвергаются воздействию множества циркулирующих метаболитов андрогенов, поступающих в цитоплазму путем пассивной диффузии. Функция рецептора заключается в том, что он должен распознать свой гормон, соединиться с ним в единый комплекс, поступить в ядро и обеспечить специфический ответ. Этот процесс чрезвычайно сложен и
многокомпонентен. Считается, что РА в женском организме стимулируются эстрогенами.
   Существует также органоспецифическая разница в воздействии различных метаболитов андрогенов. Так, необратимая конверсия Т в ДГТ имеет место в высокоандрогеночувствительной простате и коже вследствие высокой активности фермента 5-
a-редуктазы. Поэтому в этих органах РА чувствительны к ДГТ и нечувствительны к Т. Наоборот, в мышцах, рецепторы которых чувствительны к тестостерону, этого фермента практически нет. Андрогеновый эффект реализуется только в том случае, если происходит реакция андроген-андрогеновый рецептор и образуется соответствующий комплекс. Взаимодействуя с геномом внутри ядра, этот комплекс инициирует специфический клеточный ответ, проявляющийся в виде каскада различных биохимических процессов, конечным этапом которых является активация биогенеза рибо- и полисом и синтеза белков, в том числе андрогензависимых ферментов [2]. Например, в сальной железе кожи в результате упомянутых процессов вырабатывается сало. Антиандрогены, соединяясь с рецептором, образуют лишь субоптимальный комплекс и блокируют дальнейшую трансформацию и клеточный ответ.
   Клинические проявления андрогенизации
   Различные нарушения в метаболизме андрогенов влекут за собой появление широкого спектра клинической симптоматики, которая определяется причиной патологических изменений и возрастом больной.
   Клинические проявления включают вирилизацию и анаболизацию и, будучи выраженными, как правило, не представляют особой сложности для диагностики. Однако в гинекологической практике врачу приходится сталкиваться с симптомами скрытой андрогенизации, такими как ановуляция, аменорея, гипоплазия матки и молочных желез, алопеция, акне, жирная себорея, гирсутизм и др.
Таблица 2. Виды антиандрогенов и основные механизмы их действия (по [6])

Виды препаратов Подавление продукции андрогенов Локальное антиандрогенное действие Подавление выработки гонадотропинов
Ингибиторы андрогенов
Кортикостероиды

+

   
ОК

+

 

+

Простые антиандрогены
Финастерид  

+

 
Флутамид  

+

 
Флуцином  

+

 
Антиандрогены - прогестины
Хлормадинон

+

+

+
ЦПА

+

+

+
Другие
Спиронолактон

+

+

 
Циметидин

+

   

   Последние нередко являются единственными жалобами, которые приводят женщину к врачу-косметологу, поскольку дериваты кожи - сальные железы и волосяные фолликулы - являются андрогензависимыми и реагируют на повышение уровня андрогенов усилением продукции сала, избыточным ростом волос на теле и выпадением волос на голове [5].
   Гирсутизм может варьировать от легкого (над губой и подбородке) до полного оволосения по мужскому типу (живот, бедра, спина). Патогенетически гирсутизм является следствием повышения продукции андрогенов, усиления активности фермента 5-
a-редуктазы кожи, который способствует конверсии Т в ДГТ, а также повышения чувствительности рецепторов органов-мишеней к андрогенам.
   При повышении чувствительности рецепторов кожи к андрогенам развивается идиопатический гирсутизм, который, как правило, не сопровождается ГА. Есть мнение, что 30% женской популяции имеют ту или иную степень гирсутизма, 10% нуждаются в диагностике и лечении [5, 6].
   В целом клинические проявления андрогенизации и последующее лечение определяются ее причинами, основными из которых являются:
   • генетические (например, расовые,
семейные);
   •физиологические (например, у спортсменов);
   • посттравматические;
   • ятрогенные (например, у новорожденных после приема матерью средств с андрогенным действием);
   • надпочечниковые;
   • яичниковые;
   • гипоталамо-гипофизарные;
   • генетические хромосомные аномалии;
   • гипотиреоз.
   Дифференциальная диагностика заключается в последовательном исключении тех или иных причин и должна осуществляться, как правило, с участием общего эндокринолога. Надпочечниковые и яичниковые формы ГА наиболее часто встречаются в практике акушера-гинеколога.
   Надпочечниковые формы гиперандрогении
   Условно подразделяются на первичные и вторичные.
   К первичным можно отнести гиперплазию коры надпочечников и опухоли надпочечников.
   Наиболее часто патология надпочечников проявляется в виде адреногенитального синдрома (АГС), когда имеется неполноценность ферментных систем в железе, приводящая к снижению выработки кортизола. В зависимости от конкретного биохимического дефекта, вызвавшего недостаток кортизола, выделяют 5 групп гиперплазии, когда имеются дефекты 20-22-десмолазы, 3-и-ол-дегидрогеназы, 21-гидроксилазы (21 ГО), 11-гидроксилазы, 17-гидроксилазы. В настоящее время доказано, что основной причиной АГС является врожденное генетически обусловленное заболевание, связанное с аутосомным рецессивным геном (короткое плечо хромосомы 6). У 80-90% больных неполноценность ферментных систем проявляется в виде дефицита 21-гидроксилирования с последующим снижением нормальных продуктов стероидогенеза (в первую очередь кортизола), что приводит к повышению АКТГ, стимулирующего синтез андрогенактивных предшественников кортизола до уровня 17-оксипрогестерона, избыток которого способствует развитию гиперплазии коры и дальнейшему повышению продукции андрогенов [7
-11].
   Вирильные формы АГС встречаются наиболее часто и условно подразделяются на врожденные и “мягкие” (поздние). Врожденные формы сопровождаются признаками псевдогермафродитизма, и диагноз устанавливается без труда уже при рождении. Гораздо труднее выявить поздние и особенно латентные формы АГС. Среди женщин с олигоменореей, бесплодием, невынашиванием, гирсутизмом эти больные составляют 26-30% [7, 11].
   Можно полагать, что до определенного возраста не резко выраженный дефицит 21-ГО компенсируется. На фоне усиления работы надпочечников этот дефицит проявляется, и признаки андрогенизации манифестируют.
   При пубертатной форме позднего АГС клиническая симптоматика проявляется в период полового созревания, а при постпубертатной форме - позже, в различные периоды жизни женщины [7, 11].
   Важно отметить, что так называемые “мягкие” формы АГС, когда дефицит 21-гидроксилазы незначителен, нередко сочетаются с вторичными поликистозными яичниками (ПКА) [12, 13].
   Диагностические критерии гиперфункции коры надпочечников далеко не всегда однозначны и дифференциальная диагностика нередко чрезвычайно сложна, однако, обобщая данные литературы, можно привести некоторые признаки, которые встречаются в практике наиболее часто.
   Основные диагностические критерии надпочечниковой ГА:
   • характерный анамнез (наследственность, позднее менархе, нарушение менструальной функции с менархе, бесплодие, невынашивание беременности);
   • специфический морфотип со значительным гирсутизмом, гипоплазией половых органов и молочных желез, слабым развитием подкожно-жирового слоя.;
   • результаты обследования (ановуляция, аменорея, неполноценность лютеиновой фазы цикла и др.);
   • лабораторные данные и результаты проб (высокие 17-КС, ДГЭАС, ДГЭА, Т, 17
a-гидропрогестерон, положительная проба с дексаметазоном и АКТГ);
   • раннее закрытие зон роста по данным рентгенологического исследования.
   Опухоли надпочечников (глюкостерома, глюкоандростерома) также способны вызвать клинические проявления вирилизации. Наличие опухоли нередко характеризуется внезапным началом и быстрым прогрессированием процесса. Диагноз устанавливается на основании данных УЗИ, компьютерной томографии и гормональных проб (высокие уровни ДГА, Т и 17- КС после пробы с дексаметазоном не снижаются).
   Вторичная гиперандрогения надпочечникового генеза выявляется при ряде других видов нейроэндокринной патологии, таких как гипоталамо-гипофизарный синдром полового созревания, болезнь Иценко-Кушинга, акромегалия и др.

Гипоталамо-гипофизарный синдром периода полового созревания (ГСППС) представляет собой симптомокомплекс, выражающийся в полигландулярной дисфункции с нарушением обменных, трофических процессов, поражении сердечно-сосудистой и нервной систем, нарушении менструальной функции. ГСППС наиболее часто характеризуется определенным морфотипом, высоким ростом, ожирением в виде фартука и в области плечевого пояса, наличием стрий, гиперпигментацией и мраморностью кожи, гиперпродукцией глюкокортикоидов и андрогенов [7].
   При болезни Иценко - Кушинга первично поражаются гипоталамо-гипофизарные структуры, что приводит к вторичной гиперфункции коры надпочечников. Наиболее частая симптоматика: ожирение, метеоризм, задержка роста и полового развития при преждевременном половом оволосении, акне, нарушении обмена веществ, асимметрия сухожильных рефлексов [6, 8].
   При синдроме Иценко - Кушинга клинические проявления зависят от причины, вызвавшей синдром, он нередко сопровождается стойкой гипертонией, поражением сердечно-сосудистой системы, ожирением, остеопорозом
[8, 11].
   Яичниковые формы ГА
   Повышение продукции андрогенов яичниками наблюдается при ПКЯ, гипертекозе, некоторых видах опухолей.
   Вопросы этиологии и патогенеза ПКЯ долгое время были и остаются предметом дискуссии. В настоящее время это заболевание рассматривается как полигландулярная, полиэтиологическая, полисимптомная патология. Большинство авторов считают удобным выделять первичные (болезнь ПКЯ - БПКЯ) и вторичные (синдром ПКЯ - СПКЯ) формы [13].
   Первичные
ПКЯ обусловлены, как считают, повышенным образованием андрогенов в яичниках из-за нарушения процессов ароматизации стероидов, в частности, недостаточности 17-b-гидроксистероидегидрогеназы [14].
   Вторичные ПКЯ могут сопровождать ряд других патологических процессов, таких как неполноценность гипоталамических структур, гиперпролактинемия, АГС, ГСППС, изменение рецепции к гормонам на периферии и др. Выявлено, что у 46% женщин с ПКЯ имеется комбинированная форма ГА, у 27% - преимущественно яичниковая, у 12% - надпочечниковая, у остальных проявлений ГА может не отмечаться [12].
   ПКЯ гистологически характеризуются наличием множества кист, отсутствием доминантного фолликула, желтого тела, утолщением белочной оболочки, гиперплазии тека интерна.
   Гиперсекреция андрогенов при ПКЯ является процессом, зависимым от лютеинизирующего гормона (ЛГ). Кроме повышения уровня ЛГ изменяется также индекс ЛГ/ФСГ в сторону увеличения. Хроническая гиперстимуляция ЛГ проявляется гиперплазией тека ткани яичников. Синтез избыточного количества Т и других андрогенов происходит в малых зреющих фолликулах, не достигших 6 мм, т.к. в них клетки гранулезы не являются зрелыми и в них не появилась ароматазная активность. При большом количестве тестостерона увеличивается периферическая продукция эстрогенов, что рассматривается как одна из причин повышения уровня ЛГ при ПКЯ. Создается метаболический порочный круг, приводящий к ановуляции, бесплодию и ПКЯ.
   Работами последних лет также установлена активная роль факторов роста и гиперпродукции инсулина в генезе яичниковой ГА. Так, показано, что гормон роста повышает образование инсулинподобного фактора роста (ИПФР) в клетках гранулезы, что, в свою очередь, повышает связывание ЛГ клетками тека и продукцию андрогенов. Кроме этого, показано, что инсулин снижает выработку ПССГ и повышает уровень свободного Т, резистентного к инсулину. Вот почему гиперпродукция андрогенов может сочетаться с развитием сахарного диабета, что важно учитывать при обследовании и лечении пациенток с симптомами андрогенизации [11].
   Диагностические критерии яичниковой ГА, как и надпочечниковой, также весьма неоднозначны, однако наиболее часто упоминаются следующие.
   Основные диагностические критерии ГА яичникового генеза:
   
• появление аменореи или олигоменореи после периода нормальных регулярных менструаций с началом половой жизни или после стрессовых ситуаций, прослеживается также отягощенная наследственность;
   • морфотип женский с умеренновыраженным гирсутизмом и ожирением по женскому типу;
   • увеличение яичников и ПКЯ по данным УЗИ и при лапароскопии, ановуляция на фоне относительной и абсолютной гиперэстрогении;
   • лабораторные данные и результаты гормональных проб (высокий уровень Т, ЛГ, повышенный индекс ЛГ/ФСГ, иногда гиперпролактинемия, положительная проба с ХГ и др.).
   Морфологически ПКЯ дифференцируют от редкого заболевания гипертекоза, когда в яичниках обнаруживаются множество островков гиперплазированных лютеинизированных клеток тека поверхностной яичниковой стромы. Клиническая диагностика трудна (наиболее часто имеются такие проявления, как акне, гирсутизм, гиперплазия клитора, среди гормональных исследований наиболее вероятно выявление высокого уровня Т при низких концентрациях гонадотропинов).   
   Терапия

   Лечение заболеваний, которые сопровождаются симптомами андрогенизации у женщин, безусловно, определяется видом патологии, локализацией процесса, степенью тяжести, возрастом и т.п. и должно быть комплексным, охватывать все звенья и проявления. Так, например, этиопатогенетическая терапия включает в себя удаление опухолей, прекращение ятрогенного влияния, подавление повышенного синтеза андрогенов, лечение синдрома и болезни Кушинга, гипотиреоза, резекция или каутеризация яичников, назначение препаратов с антиандрогенным действием и др. [7, 9, 11, 15].
   Симптоматическая терапия предполагает сочетание медикаментозного лечения антиандрогенами с целью нивелировать влияние андрогенов на органы-мишени с косметическими процедурами и психологической поддержкой.
   Наиболее наглядным примером патогенетической терапии можно рассматривать назначение глюкокортикоидов (дексаметазона, преднизолона) при АГС, направленное на восполнение дефицита кортизола и снижение синтеза андрогенов надпочечниками.
   Однако неотъемлемой частью терапии при стертых и выраженных симптомах
андрогенизации практически любой этиологии является применение антиандрогенов с целью редукции этих симптомов.
   Антиандрогены
   Для устранения симптомов андрогенизации применяются препараты, получившие название антиандрогенов благодаря их способности ограничивать синтез активных андрогенов и их эффект в органах-мишенях. Их используют при признаках андрогенизации у женщин и при некоторых заболеваниях у мужчин.
   Исходя из представлений о биодинамике андрогенов в организме, теоретически предполагаются следующие пути блокады андрогенных влияний:
   - торможение биосинтеза андрогенов и секреции гормонов в железах;
   - уменьшение гонадотропной стимуляции (ЛГ,ФСГ, АКТГ);
   - снижение эффектов андрогенной стимуляции на оргaны-мишени за счет блокады РА в реагирующих клетках;
   - уменьшение концентрации активных фракций андрогенов;
   - повышение продукции ПССГ;
   - ускорение метаболической инактивации андрогенов и выведения их из организма [2, 5, 6, 16].
   Предлагаются несколько классификаций антиандрогенов, учитывающих их химический состав, механизм действия, физиологические эффекты и т.д. Приводим некоторые из них.
   Таким образом, антиандрогенным эффектом в той или иной мере могут обладать различные средства. Однако реальные результаты можно получить при условии комплексного воздействия на разные звенья процесса андрогенизации, т.е. обеспечив значительное снижение уровня активных андрогенов, циркулирующих в крови, препятствуя образованию комплекса андроген-рецептор и др.
   В табл. 2 представлены основные механизмы действия наиболее известных препаратов, обладающих антиандрогенным эффектом.
   Оральные контрацептивы (ОК)
   Основная цель использования ОК при ГА - снижение синтеза гонадотропинов, торможение пролиферативного эффекта эстрогенов на эндометрий и нормализация менструального цикла.
   В зависимости от гестагенного компонента при использовании ОК могут иметь место как интенсификация, тaк и регресс признаков андрогенизации. Так, известно, что гестагены последнего поколения - гестоден, дезогестрел, норгестимат - обладают минимальным андрогенным эффектом. Поэтому низкодозированные ОК, содержащие эти гестагены, целесообразнее применять при слабых проявлениях андрогенизации. Наиболее эффективны ОК при ГА яичникового происхождения. Механизм их действия - подавление овуляции, торможение секреции гонадотропинов и эндогенных яичниковых гормонов, в частности андрогенов.
   Так как при длительной терапии ОК яичники со временем могут уменьшаться из-за подавления продукции гонадотропинов, не следует назначать их на длительный период времени при гипоталамических и надпочечниковых формах ГА.
   Простые (чистые) антиандрогены
   К чистым антиандрогенам относят препараты, основной механизм действия которых заключается в снижении утилизации андрогенов на периферии и в меньшей степени их синтеза. Их подразделяют на соединения стероидного и нестероидного происхождения.
   В последние годы появились сообщения о применении финастерида, который является антагонистом 5-
a-редуктазы, не замещает РА и не обладает свойствами стероидных гормонов, не действует на гонадотропную функцию гипофиза и не снижает уровень гонадотропинов. В основном применяется для лечения гиперплазии простаты, однако в последние годы появилась информация об успешном его применении при терапии заболеваний, сопровождающихся гирсутизмом, алопецией и акне, у женщин. Показано, что через 3 мес ежедневного приема финастерида в дозе 5 мг/сут наблюдается достоверное снижение уровня Т и ДГТ в крови, уменьшается выраженность гирсутизма.
   К другим препаратам этой группы относится флутамид, данные о использовании которого у женщин появились с 90-х годов. Механизм действия этого нестероидного антиандрогена объясняется его способностью замещать РА в органах-мишенях. Среднетерапевтическая доза - 500 мг/сут, в более высоких дозах флутамид способен оказывать токсическое влияние на печень. Показано, что через 3-6 мес происходит, как правило, достоверное уменьшение гирсутизма, при этом данные о содержании андрогенов в крови противоречивы, достоверного снижения андрогенов в крови не происходит. Однако в некоторых сообщениях есть информация о том, что флутамид в дозе 375 мг/сут способен снижать уровень Т и ДГТ в крови [2, 14, 15].
   Таким образом, чистые антиандрогены также могут применяться в терапии болезней, которые сопровождаются андрогенизацией, однако опыт их использования у женщин еще недостаточен, особенно в отношении их побочных эффектов, в частности, токсического влияния на печень, что не позволяет еще рекомендовать их для практического применения. Клинические испытания данных препаратов и изучение их эффекта у женщин с ГА продолжаются.
   Антиандрогены - прогестагены
   Препараты этой группы сочетают в себе все необходимые свойства, желательные для антиандрогенов, и на сегодняшний день считаются наиболее эффективными, безопасными и доступными в клинической практике.
   Одними из наиболее активных представителей этой группы являются ципротерон и ципротерона ацетат (ЦПА) - синтетический гидроксипрогестерон с антиандрогеновой и антигонадотропной активностью.
Ципротерон обладает меньшей антиандрогенной активностью, чем ЦПА, поэтому последний заслуживает большего внимания и применяется достаточно широко.
   Механизм действия ЦПА объясняется прежде всего его способностью замещать РА и благодаря прогестагеновым свойствам подавлять выброс гонадотропинов. Таким образом, подавляя овуляцию, ЦПА снижает синтез половых гормонов в яичнике. Эти точки приложения являются ключом к пониманию его эффекта.
   Адренокортикоидная гиперфункция не может адекватно подавляться ЦПА и имеет мало перспектив как этиопатогенетическая монотерапия. Хотя, по данным Ю.Б. Белоусова и соавт. [1], ЦПА обладает некоторой глюкокортикоидной активностью, подавляет секрецию гипофизом ЛГ и АКТГ, уменьшая секрецию андрогенов не только яичниками, но и
надпочечниками. Однако в комплексной терапии при патологии надпочечников для уменьшения симптомов андрогенизации и регуляции менструального цикла ЦПА используется широко. Так, Масахаши показал, что у каждой третьей больной с ГА надпочечникового генеза при использовании ЦПА восстановился овуляторный цикл [17].
   Кроме того, ЦПА повышает уровень эндорфинов, противодействуя отрицательному действию андрогенов на эндорфины, что благотворно сказывается на сексуальной функции, болевых рефлексах, эмоциональном состоянии больных [1].
   ЦПА оказался эффективен при преждевременном половом созревании у девочек. Так, в дозе 50-75 мг/сут он способствовал стабилизации роста и регрессу преждевременно развитых вторичных половых признаков. При этом были отмечены такие побочные реакции, как астения, симптомы недостаточности коры надпочечников.
   Назначают ЦПА по 10-50 мг с 5-го по 14-й дни цикла как монотерапию или в сочетании с эстрогенами. Наиболее известным в гинекологической практике является препарат диане-35 - гормональный контрацептив, лечение которым производится при легких степенях гирсутизма. Каждая таблетка препарата содержит 35 мкг этинилэстрадиола и 250 мг ЦПА. Как правило, при выраженной андрогенизации или недостаточном эффекте от монотерапии диане-35 в течение 6-9 мес рекомендуют включить в терапию дополнительно ЦПА (андрокур -10, 50) в I фазу цикла по 1 или больше таблеток по 15-дневной схеме с 1-го по 15-й дни цикла. Такая комбинированная терапия является более эффективной и оказывает более быстрый эффект
. Рекомендуемая продолжительность приема диане-35 для снижения выраженности симптомов гирсутизма - 12 мес, при акне и алопеции эффект наступает быстрее - в среднем через 6 мес [3, 10].
   Диане-35 особенно эффективен в комплексной терапии болезней, сопровождающихся ПКЯ, поскольку происходит регуляция цикла, устранение хронической эстрогенной стимуляции, снижение уровня ЛГ, уменьшение признаков андрогенизации, увеличение содержания ПССГ, редукция ДГЭА-С, уменьшение яичников в размерах, что повышает эффект последующей стимуляции овуляции при бесплодии.
   За счет разносторон его эффекта диане-35 и, в частности, конкурентного замещения РА, данный препарат широко применяется при идиопатических формах гирсутизма в дерматологии и косметологии.
   Таким образом, ЦПА удовлетворяет основным целям терапии антиандрогенами, как правило, хорошо переносится пациентками и хорошо известен клиницистам.
   Спиронолактон (СЛ) - антагонист альдостерона (верошпирон) уже 15 лет применялся как антигормон с мочегонным эффектом, когда были выявлены его выраженные антиандрогеновые свойства. СЛ в больших дозах способен подавлять продукцию андрогенов в яичнике, хотя и не обладает центральным механизмом действия, присущим ЦПА. Известно, что СЛ препятствует переходу Т в ДГТ. Наилучшие результаты получены при его применении для лечения акне и себореи. Его назначают по 150-200 мг/сут курсом 20-30 дней при ГСППС, поскольку при этом синдроме выявляется вторичный альдостеронизм [7, 11].
   СЛ является вторым препаратом выбора после ЦПА при симптомах андрогенизации и может быть рекомендован в тех случаях, если у женщины имеются противопоказания или толерантность к ЦПА. Для получения эффекта препарат следует применять не менее полугода. Отмечено, что в дозе 100 мг/сут СЛ уменьшает гирсутизм, однако не снижает уровень андрогенов в крови.   
   Выводы
   Таким образом, сегодня имеется достаточно широкий спектр препаратов антиандрогенов, которые можно с успехом применять женщинам с признаками андрогенизации. Однако для достижения эффекта следует придерживаться определенных принципов консультирования и диагностики.
   Перед лечением антиандрогенами необходимо установить источник гиперандрогении, исключив в первую очередь опухоли, беременность, и тщательно обосновать цель этиопатогенетической терапии. Следует также учитывать противопоказания к используемому средству, возможные побочные реакции.
   После получения терапевтического эффекта целесообразно снизить дозу и продолжить лечение на так называемом поддерживающем режиме.
   Большую роль играет предварительная консультация пациенток, при этом следует объяснить, что лечение может быть длительным, не всегда позволяет достичь желаемого эффекта и что после прекращения терапии некоторые признаки вирилизации могут рецидивировать. Адекватное консультирование и лечение, безусловно, зависит от квалификации врача.   

Литература:
   1. Белоусов Ю.Б., Моисеев В.С., Лепахин В.К. Клиническая фармакология и фармакотерапия. М., Универсум, 1993; 345.
   2. Резников А.Г., Варга С.В. Антиандрогены. М., Медицина 1988.
   3. Сивков А.В. Почему именно финастерид. Медицина для всех. 1997; 2(3): 16-9.
   4. Spona J., Aydinlik S. Hirsutism and endocrine dermatological problem parthenon publishing grooup. 1988.
   5. Шахместер И.Я., Шварц Г.Я. Новые лекарственные препараты в гинекологии. 1995; 52-4.
   6. Diagnosis and therapy of androgenization. Ed. M. Breckwoldt. Berlin, Diesbach Verglag 1992.
   7. Вихляева Е.М. Руководство по гинекологической эндокринологии. М., Мединформагентство 1997; 227, 241, 360.
   8. Пищулин А.А., Удовиченко О.В. Патогенез нарушений функции гипоталамо-гипофизарной системы при болезни и синдроме Иценко-Кушинга. Вопр. репродукции 1995; 3: 17-23.
   9. Прилепская В.Н. Вторичная аменорея. Клиника, диагностика и лечение. Дисс…докт.мед.наук. М.
, 1989.
   10. Серов В.Н., Кожин А.А., Прилепская В.Н. Клинико-физиологические основы гинекологической эндокринологии. Р.- на-Дону, Эверест 1998; 232-9.
   11. Сметник В.П., Тумилович Л.Г. Неоперативная гинекология. С.-Пб. “Сотис” 1995; 138-61.
   12. Гаспаров А.А., Кулаков В.И. Клинико-генетические параллели у больных с болезнью ПКЯ. Проблемы репродукции 1995; 3: 30-2.
   13. Сотникова Е.И., Дуринян Э.Р., Назаренко Т.А. и соавт. Синдром поликистозных яичников: Вопросы патогенеза. Акуш и Гин.1998; 1: 36-40.

   14. Матвеев Б.П. Антиандрогены блокируют болезнь. Медицина для всех 1997; 2(3): 30-3.
   15. Серов В.Н., Прилепская В.Н. и соавт. Гинекологическая эндокринология. 1995.
   16. Mulder W.J., Berghout A., Wiersinga W.M. Net.J.Med 1990; 36(5-6): 234-41.
  
 17. William Beck. Ob Gyn, Waverly Company 1994; 443-8.   



В начало
/media/gynecology/00_02/47.shtml :: Wednesday, 26-Jul-2000 21:09:19 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster