Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ГИНЕКОЛОГИЯ  
Том 2/N 4/2000 ОСНОВНАЯ ТЕМА НОМЕРА

Клинические и фармакологические особенности дезогестрела. Использование препарата новинет, содержащего дезогестрел у женщин с сахарным диабетом I типа


Е.А. Межевитинова

Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН (дир. - акад. РАМН, проф. Кулаков В.И.), Москва

Обзор фармакологических аспектов дезогестрела

   Дезогестрел (13-этил-11метил-18,19-динор-17-а-прегнан-4ен-20-ин-17-ол) - это один из новых прогестагенов III поколения. Впервые он был синтезирован в 1973 г. Дезогестрел, как и все прогестагены III поколения, является производным левоноргестрела. Результаты биологического изучения на животных и людях показали, что этот прогестаген, с высокой прогестагенной активностью при пероральном введении, обладает также и высокой селективностью. Дезогестрел в организме женщины подвергается метаболическим превращениям. Активным метаболитом дезогестрела является 3-кетодезогестрел. Многочисленными исследованиями было доказано, что именно этот метаболит обладает прогестагенной активностью. Так, Vinnica при введении женщинам большой дозы дезогестрела обнаружил высокий уровень 3-кетодезогестрела в крови (его максимальная концентрация составляла 13ng/ml) и низкий уровень дезогестрела, максимальная концентрация которого составляла 1 ng/ml. В другом исследовании сравнивались средние уровни 3-кетодезогестрела в плазме крови после введения 2 препаратов: дезогестрел 150 мкг + этинилэстрадиол (ЭЭ 2) 30 мкг и 3-кетодезогестрел 150 мкг + ЭЭ 30 мкг (H.Hasenack 1986), определялась их биологическая активность на клеточном уровне. Различия в этих группах по показателям площади под кривой (AUC), максимальной концентрации вещества в крови (Cmax) и времени достижения максимальной концентрации (tmax) были недостоверны. Достоверными оказались только различия в уровне 3-кетодезогестрела в обеих группах через 30 мин после введения препаратов. Так, через 30 мин после введения дезогестрела +ЭЭ 2 уровень 3-кетодезогестрела составил 2,92±2,76, а после введения 3-кетодезогестрела - 5,65±2,89.
Таблица 1. Механизм действия прогестагенов (A.Schindler, 1999)

Прогестаген

Эффект

  на эндомет рий антигона дотропный антиэстро генный эстро генный анаболи ческий антиандрогенный глюкокор тикоидный антиминералокор тикоидный вирили зирующий фимини зирующий
Прогестерон + + + - - +/- + + - -
Дидрогестерон + - + - - +/- - +/- - -

Производные 19-нортестостерона

Прогестагены I поколения                    
Норэтистерон + + + + + - - - + -
Линестренол + + + + + - - - + -
Норэтинодрел +/- + +/- + +/- - - - ? ?
Прогестагены II поколения                    
Левоноргестрел + + + - + - - - + -
Прогестагены III поколения                    
Норгестимат + + + - + - - - + -
3-кетодезогестрел + + + - + - ? - + -
Гестоден + + + - + - + + + -
Диеногест + + - - - + - - - +

Производные гидрооксипрогестерона

Медрогестон + + + - - +/- - - - +/-
Хлормадинон ацетат + + + - - + + - - +
Ципртерон ацетат + + + - - + + - - +
Мегестрол ацетат + + + - - + + - - +
Медрокси-                    
прогестерон ацетат + + + - +/- - + - + +/-
Производные спиронолактона
Дроспиренон + + + - - + - + - +

Таблица 2. Эффективность комбинированных ОК (КОК), содержащих ЭЭ2 и дезогестрел

Страна

Число пациенток

Число курсов

Число курсов на 1 пациентку

Число беременностей

Пропуск приема таблеток

Италия

384

1707

1-6

-

9,4

Италия

13 290

74 967

1-6

3

5,6

Германия

26 281

68 830

1-3

-

2,0

Бразилия

324

1 886

1-6

1

5,0

Скандинавия

1 609

23 258

1-48

1

3,8

Великобритания

1 221

11 656

1-16

9

13-26

Великобритания

208

931

1-6

1

8,3

Венгрия

1 129

7 337

1-6

8

0

Венгрия

1 162

7 337

1-6

0

0

Россия

70

420

1-6

0

0

    Максимальная концентрация в крови 3-кетодезогестрела после введения дезогестрела + ЭЭ 2 определялась через 1,8 ч и составляла 6,4 мкг/л, после введения 3-кетодезогестрела - через 1,3 ч на уровне 7,7 мкг/л. Площадь под кривой для дезогестрела составила 45,53 мгк/ч/л -1, а для 3-кетодезогестрела - 49,06 мкг/ч/л -1.
   Учитывая, что AUC и Cmax дают оценку степени всасывания действующего вещества, а tmax и Cmax - скорости всасывания, автор сделал вывод, что более низкий уровень 3-кетодезогестрела через 30 мин после введения дезогестрела, чем уровень того же вещества после введения 3-кетодезогестрела, объясняется различным уровнем абсорбции из желудочно-кишечного тракта и /или необходимостью дополнительного времени для превращения дезогестрела в 3-кетодезогестрел в печени. Все сказанное подтверждается и другими исследованиями. Однако, несмотря на метаболические превращения, биодоступность дезогестрела, т.е часть принятой вовнутрь дозы, которая достигла системного кровотока, составляет 80%.
   Помимо метаболических превращений на активность прогестагенов также оказывает влияние их связывание с альбуминами и глобулинами. Связываясь с глобулинами, стероиды становятся неактивными. Связывание с альбуминами неспецифично и непрочно. Только свободный прогестаген может связываться с рецепторами того или иного органа и оказывать на него то или иное воздействие. Так, в крови только 12-32% общего 3-кетодезогестрела связывается с глобулином, связывающим половые стероиды (ГСПС), 66% - связывается с альбумином и 2-3% остается свободным. Таким образом, 3-кетодезогестрел мало связывается с глобулином, и реальное воздействие на организм может оказать 68-70% 3-кетодезогестрела, находящегося в организме женщины.
Таблица 3. Частота нарушений менструального цикла к 6-му месяцу использования монофазного ОК, содержащего дезогестрел и ЭЭ2

Автор исследования

Число пациенток

Метроррагии

Мажущиеся выделения

Аменорея

Billota, Favilli

13 290

0,1

2,8

-

Rekers

1 609

5,2

4,0

3,9

Wiseman, Bowie, Cogwell

208

5,8

5,8

2,5

Walling

1 221

2,9

4,9

1,7

Пал Шиклош

1 129

1,5

1,9

1,2

Прилепская, Межевитинова, Назарова

70

-

2,9

1,2

Таблица 4. Частота некоторых субъективных побочных эффектов

Автор исследования

Число пациенток

Тошнота

Головная боль

Масталгия

Повышенная лабильность

Bengiano 384 4,0 10,0 8,0 -
Billota, Favili

13 290

1,2

2,8

4,9

10,4

Geissler

26 281

1,6

2,7

3,0

1,0

Halbe, Cunha, Andrade

324

2,9

7,1

3,2

5,8

Rekers

1 609

1,2

3,8

3,2

1,8

Wiseman, Bowie, Cogwell

208

2,5

1,7

2,5

0,8

Пал Шиклош

1 129

1,9

-

0,8

-

Прилепская, Межевитинова, Назарова

70

8,6

-

2,6

-

   Поступая в кровь, а затем к органам и тканям женского организма, все стероиды, и дезогестрел в том числе, связываются с рецепторами к прогестерону, тестостерону, эстрогену, минералокортикоидам и т.д. и оказывают свое биологическое действие. Выраженность того или иного действия обусловлена различным сродством прогестагенов к рецепторам того или иного стероида (табл. 1). Дезогестрел обладает выраженным гестагенным действием, чуть меньшим антиэстрогенным, практически не оказывает андрогенного эффекта и не найден его эстрогенный эффект. (Н. Rozenbaum, 1996).
Таблица 5. Влияние КОК, содержащего ЭЭ2 и 150 мкг дезогестрела, на метаболизм углеводов

Параметр Число исследований Без изменений Повышение Понижение
Глюкоза крови натощак

10

7

2

1

Инсулин сыворотки крови натощак

8

6

1

1

Площадь под кривой        
Глюкоза

11

8

3

0

Инсулин

9

4

4

1

Таблица 6. Влияние ЭЭ+дезогестрел на липидный спектр крови

Параметр

Число исследований

Без изменений

Повышение

Понижение

         
Холестерин

31

26

4

1

Триглицериды

30

5

25

0

ХС- ЛПОНП

11

6

5

0

ХС-ЛПНП

25

19

0

6

ХСЛПВП

33

9

24

0

Таблица 7. Влияние КОК, содержащих ЭЭ2 и дезогестрел, на некоторые параметры гемостаза

Параметр

Число исследований

Без изменений

Повышение

Понижение

Протромбиновое время

7

7

0

0

Частичное тромбопластиновое время

7

6

0

1

Число тромбоцитов

5

5

0

0

Агрегация тромбоцитов

3

2

0

1

Фактор YII

9

4

5

0

Фактор YIII

6

5

1

0

Фактор Х

6

3

3

0

Протеин С

4

1

3

0

Фибриноген

8

4

4

0

Фибринолитическая активность

3

1

2

0

Антитромбин III

10

8

0

2

Плазминоген

7

2

5

0

Антиплазмин

6

6

0

0

Таблица 8. Влияние ЭЭ2+ дезогестрел на глобулины, связывающие гормоны, и концентрация тестостерона

Параметр

Число исследований

Без изменений

Повышение

Понижение

ГСПС

26

0

26

0

Глобулин, связывающий кортизол

11

0

11

0

Общий тестостерон

21

5

2

14

Свободный тестостерон

21

0

0

21

Таблица 9. Дезогестрел и ЭЭ2 в лечении андрогензависимых заболеваний крови

Автор исследования Число пациенток Число курсов Результаты
Billota, Favilli

-

6

Частота угрей (1021 женщина), себореи (917 женщин), гирсутизма (499 женщин) снизилась
Cullberg, Samsioe, Andersen и соавт.

20

8

Гирсутизм значительно уменьшился у 18 женщин
Ekkola, Hirvonen, Luiccu и соавт.

79

9

Процент женщин, имеющих акне, значительно снизился
Palatsi, Hirvensalo, Luicco и соавт.

26

6

Процент женщин, имеющих акне, значительно снизился
Пал Шиклош

1129

6

Процент женщин, имеющих акне, гирсутизм, себорею и алопецию, значительно снизился
Прилепская, Межевитинова, Назарова

70

6

Процент женщин, имеющих акне, значительно снизился
Автор исследования

Число пациенток

Число курсов

Результаты
Billota, Favilli

-

6

Частота угрей (1021 женщина), себореи (917 женщин), гирсутизма (499 женщин) снизилась
Cullberg, Samsioe, Andersen и соавт.

20

8

Гирсутизм значительно уменьшился у 18 женщин
Ekkola, Hirvonen, Luiccu и соавт.

79

9

Процент женщин, имеющих акне, значительно снизился
Palatsi, Hirvensalo, Luicco и соавт.

26

6

Процент женщин, имеющих акне, значительно снизился
Пал Шиклош

1129

6

Процент женщин, имеющих акне, гирсутизм, себорею и алопецию, значительно снизился
Прилепская, Межевитинова, Назарова

70

6

Процент женщин, имеющих акне, значительно снизился

Таблица 10. Динамика исчезновения побочных реакций при использовании препарата новинет у женщин с СД I типа (в %)

Симптом

Цикл 1

Цикл 2

Цикл 3

Цикл 4

Циклы 5-12

Межменструальные кровянистые выделения

10,5

7

4,7

0

0

Масталгия

4,7

3,5

1,2

1,2

0

Тошнота

3,5

2,3

2,3

1,2

0

Увеличение массы тела

0

2,3

1,2

0

0

Головная боль

1,2

0

0

0

0

   Отношение между процентом связывания прогестагенов с прогестероновыми рецепторами и уровнем их связывания с рецепторами андрогенов называется индексом селективности. Некоторые исследования прогестероновых рецепторов in vitro как на человеке, так и на мышах показали, что связывание норэтинодрона и левоноргестрела (прогестагенов I и II поколений) на 80 и 40% ниже, чем 3-кетодезогестрела, активного метаболита дезогестрела. Одновременно связывание 3-кетодезогестрела с андрогенными рецепторами ниже, чем у левоноргестрела (прогестагена II поколения) и гестодена (прогестагена III поколения). Исследования H. Hoppen, P. Hammann, 1987; A. Philips, 1990; K. Pollow, 1989 и др. показали, что 3-кетодезогестрел обладает практически самым высоким селективным индексом.
   Рецепторы к стероидам имеются во многих органах и тканях организма женщины - в головном мозге, матке, яичниках, сосудистой стенке, клетках цервикального канала и т.д. Именно с этим связано их контрацептивное действие, возможное системное влияние, возникновение побочных действий и лечебный эффект.   

Обзор исследований по эффективности и приемлемости оральных контрацептивов (ОК), содержащих дезогестрел
   
Эффективность

    В доступной научной литературе опубликовано более 1500 статей об ОК, содержащих дезогестрел, и более 150 - 200 докладов посвящено клиническим испытаниям этих препаратов.
   Исследования, представленные в табл. 2, подтверждают высокую эффективность ОК, содержащих ЭЭ 2 и дезогестрел. На фоне использования этих препаратов всего лишь у 23 женщин возникла беременность
, причем ни в одном из исследований это не расценивалось как неудача метода. Так, 13 из 23 женщин, имевших беременности на фоне контрацепции, как отмечали исследователи, пропустили от 2 до 10 таблеток на курс приема и у 10 из них были рвота и диарея во время приема таблеток, но не связанная с их приемом.
   Доказательством высокой эффективности препарата является также то, что даже в тех курсах, в которых были пропущены таблетки, не у всех женщин возникала беременность.

Влияние на функцию яичников

   Эффективность гормональных таблетированных контрацептивов объясняется прежде всего способностью угнетать функцию яичников, включая развитие фолликулов и изменение уровня эстрадиола в плазме крови. Поскольку овуляция может тормозиться уже при использовании 60 мкг дезогестрела, то доза 150 мкг, используемая в КОК, более чем достаточна. Результаты сравнительного исследования 7 КОК показали, что монофазный ОК, содержащий дезогестрел, является одним из самых сильных препаратов, подавляющих функцию яичников (Van der Vange, 1986). В этом исследовании всем женщинам было проведено ультразвуковое исследование яичников и определена концентрация эстрогена и прогестерона в сыворотке крови у 33 пациенток. Полное отсутствие фолликулярного роста при ультразвуковом исследовании обнаружено в 40% курсов и приблизительно в 30% были отмечены фолликулы преовуляторного размера. При измерении эстрогена в сыворотке крови приблизительно в 60% курсов найдены концентрации, сходные с таковыми в ранней фолликулярной фазе, в 25% случаев этот уровень был еще выше. Что касается изменения концентрации прогестерона, то было выявлено, что он был выше, чем его значения в фолликулярной фазе (первой фазе) при нормальном менструальном цикле, и ниже таковых в лютеиновой фазе (второй фазе). Только в 3% случаев уровень прогестерона достигал уровня, обычно определяемого во 2-й половине цикла. Таким образом, КОК, содержащие 150 мкг дезогестрела, являются препаратами, подавляющими функцию яичника, и при правильном применении очень эффективны.

Побочные эффекты

   При анализе исследований по побочным эффектам монофазных контрацептивов, содержащих дезогестрел, выявлено, что наиболее частыми и тревожащими женщин побочными реакциями являются нарушения менструального цикла в виде метроррагии, скудных межменструальных кровянистых выделений, олигоменореи и аменореи, тошнота, головная боль, масталгия, нервозность или психическая лабильность. Частота нарушений менструального цикла и других побочных эффектов наиболее высока на протяжении первых 3 курсов, затем она постепенно снижается к 6-му курсу и становится такой же, как и до начала приема препаратов. Так, по данным различных исследований, случаи метроррагии в 1-м цикле отмечаются у 1,2-10% женщин, в 3-м - у 0,4-12%, к 6-му циклу их частота составляет 0,1-9,2%, межменструальные кровянистые выделения в 1-м цикле наблюдаются у 14,9-18,2%, к 3-му и 6-му циклам частота их снижается и составляет 5,8-12% и 2,8-5,8% соответственно. Случаи аменореи тщательно описаны лишь в одном исследовании, проведенном в Великобритании (Walling). В этом исследовании аменорея, т.е. отсутствие “кровотечения отмены”, имела место лишь у 1,7% пациенток в начале исследования и снизилась до 0 к концу исследования. Это говорит о том, что частота аменореи при использовании содержащего дезогестрел монофазного комбинированного контрацептива очень низка и соизмерима с частотой аменореи при использовании других низкодозированных препаратов. Таким образом, нарушения менструального цикла встречаются у 0,1 - 11% пациенток. Причина этого недостаточно ясна, однако совершенно ясно, что это не повод для того, чтобы не использовать или прекращать использование контрацептива. В среднем у 90% пациенток сохраняются нормальные менструальные циклы. Процент женщин, отказавшихся от использования ОК, содержащих дезогестрел, из-за нарушений менструального цикла очень низок. Так, Wisseman в своем исследовании отметил, что лишь только 2% женщин отказались от использования ОК, содержащего дезогестрел и ЭЭ2 из-за проблем с контролем цикла, причем половина из них - в 1-м цикле использования. В других 3 исследованиях (Billota, Rekers и Culberg) показатель отказа был несколько выше и составил 1,5; 6,2 и 7% соответственно. Из субъективных побочных действий всего лишь около 5% пациенток отмечают головную боль, 4% - масталгию, 2% - тошноту. Данные по побочным эффектам к 6-му месяцу, описанные в различных исследованиях, представлены в табл. 3 и 4.
   Интересен вопрос о возможности изменения массы тела при использовании ОК. Все исследователи без исключения указывают на то, что изменения массы тела при использовании ОК, содержащих ЭЭ2 + дезогестрел, минимальны и соизмеримы с влиянием на массу тела других низкодозированных препаратов. Многие ученые связывают это с прогестагенным действием на организм женщины. Однако большинство исследователей объясняют это физиологическими факторами. Так, Wisseman обнаружил увеличение массы тела к 3-му циклу приема всего лишь на 500 г и к 6-му на 800 г. Rekers в своем исследовании показал, что после 34 курсов лечения масса тела не изменялась у 70% пациенток, увеличилась на 2 кг и более у 18% (главным образом у лиц моложе 20 лет) и снизилась у 12% пациенток. Billota разделил своих пациенток на 4 группы: пониженная масса тела нормальная, повышенная и ожирение. К концу 6-го курса использования препарата пропорция женщин в этих группах не изменилась. Это подтверждает мнение большинства исследователей о минимальном воздействии препаратов, содержащих дезогестрел, на массу тела пациенток.

Артериальное давление (АД)

   Широко обсуждается в литературе и влияние КОК, в том числе содержащих дезогестрел, на АД.
   Раннее использование ОК, содержащих высокую дозу компонентов в препарате, ассоциировалось с изменением АД. Исследования по оценке влияния на АД низкодозированных КОК, содержащих 150 мкг дезогестрела,
показали отсутствие влияния данных препаратов на АД. Billota в своем исследовании продемонстрировал, что у 70 из 11 605 женщин отмечалось повышенное АД до назначения контрацепции (систолическое более 140 мм рт.ст. и диастолическое более 90 мм рт.ст.). К 6-му месяцу использования КОК, содержащих дезогестрел, у 26(37%) женщин была отмечена его нормализация, у 8 (0,07%) отмечалось дальнейшее повышение АД в процессе использования препарата и у 14 (0,1%) пациенток, имеющих дополнительные факторы риска, использование таблеток было прекращено из-за повышения АД. В исследовании Rebers оценивали оказываемое на АД влияние ОК более чем у 1600 пациенток. Всего лишь 5 женщин были исключены из-за повышения АД. У остальных женщин изменений АД, связанных с приемом препарата, обнаружено не было. В этом исследовании автор сделал предположение, что эффект повышения АД зависит от андрогенной активности контрацептива, а противоположный - от прогестагенной. Дезогестрел, обладающий выраженной гестагенной активностью и низкой андрогенной, практически не оказывает влияние на АД, а если и оказывает, то минимальное.
   Таким образом, проведенными исследованиями было доказано, что монофазные низкодозированные ОК, содержащие 150 мкг дезогестрела, являются высокоэффективными и приемлемыми КОК, практически не влияющими на параметры АД и массу тела женщин. Это препарат, который женщины хорошо переносят, и частота отказа от использования данного вида КОК не превышает таковую, полученную при изучении других КОК.   

Обзор влияния низкодозированных КОК, содержащих 150 мкг дезогестрела, на метаболизм веществ в организме

   Изменения метаболических параметров во время использования ЭЭ2+ дезогестрел проиллюстрированы далее в табл. 5-7, так как более надежная оценка результатов исследования может быть получена при обобщенном анализе этих данных.

Обмен углеводов

   Изучение влияния ОК на углеводный обмен имеет особое значение, так как снижение толерантности тканей к глюкозе и как ответ на это увеличение концентрации инсулина в крови - это механизм увеличения риска развития сердечно-сосудистой патологии. Хотя эпидемиологические исследования, проведенные ранее, не выявили увеличения частоты развития сахарного диабета (СД) как у женщин, использующих высокодозированные ОК, так и у пациенток, их не использующих, однако некоторые исследования отметили двукратное увеличение риска возникновения нарушения толерантности тканей к глюкозе при использовании высокодозированных КОК. Результаты большинства исследований, проведенных в последнее время, наводят на мысль, что именно прогестагеновый компонент ОК оказывает влияние на инсулиновую секрецию, хотя эстрогенный компонент также может вызывать изменения. Механизм этого недостаточно ясен (Shoupe, 1993). Изучение действия контрацептивных прогестагенов на карбогидратный метаболизм выявило, что этот эффект дозозависим. Прогестагены снижают толерантность тканей к углеводам и увеличивают их резистентность к инсулину. Результаты исследований, сравнивающих влияние на углеводный обмен различных комбинаций ОК, показали, что низкодозированные КОК, содержащие дезогестрел в дозе 150 мкг, оказывают минимальный эффект как на толерантность тканей к углеводам, так и на их резистентность к инсулину. Данные, представленные в табл. 5, показывают, что не существует достоверных изменений содержания глюкозы натощак или уровня инсулина в сыворотке крови при использовании ЭЭ2 + дезогестрел.
   Так, в большинстве проведенных исследований не было обнаружено изменений углеводного обмена. Причем все эти исследования были сравнительные
, и анализ данных показывает, что изменения, наблюдаемые при использовании контрацептивов, содержащих ЭЭ2 + 150 мкг дезогестрела, не отличаются от таковых при применении других низкодозированных КОК.

Обмен липидов

   Основные липиды крови - холестерин, триглицериды и фосфолипиды - нерастворимы в воде и циркулируют в крови в виде комплексов с белками, образуя липопротеины. Ответственным органом за метаболизм и экскрецию липопротеинов является печень. В результате комплексирования с белками апопротеинами в печени происходит образование липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), являющихся главной транспортной формой эндогенных триглицеридов. При распаде ЛПОНП в плазме крови образуются липопротеины низкой плотности (ЛПНП), содержащие в основном холестерин (50%) и фосфолипиды (20%). Это самый богатый свободным холестерином класс липопротеинов, являющийся его транспортной формой. В результате эстерификации и обогащения фосфолипидами свободного холестерина с участием фермента липопротеинлипазы в клетках печени и тонкого кишечника происходит образование липопротеинов высокой плотности (ЛПВП). Если транспорт холестерина в клетку по современным представлениям осуществляют ЛПНП и ЛПОНП, то лишь один класс - ЛПВП - способен акцентировать холестерин с клеточных мембран и транспортировать его в печень. Кроме того, ЛПВП могут в известной степени регулировать поступление холестерина в клетки, конкурентно ингибируя связывание ЛПНП со специфическими рецепторами плазматических мембран, т.е. ЛПВП являются ключевым звеном, контролирующим количество внутриклеточного холестерина. В условиях дислипопротеинемии богатый холестерином первичный субстрат, проникнув в артериальную стенку, приводит к развитию атеросклеротических поражений вследствие изменения структуры мембран гладкомышечных клеток, которые в первую очередь вовлекаются в процессы отложения липидов, пролиферации и некроза. Прогестагены подавляют синтез триглицеридов в гепатоцитах и клетках тонкого кишечника. Повышая активность липопротеинлипазы, прогестагены ускоряют расщепление ЛПВП и снижают их содержание в плазме крови. Они способствуют повышению ЛПНП, а в больших дозах могут привести к повышению атерогенного индекса. Отношение ЛПНП и ЛПОНП к ЛПВП получило название индекса, или коэффициента, атерогенности (КА). Повышение КА в процессе использования контрацептивов является прогностически неблагоприятным признаком, так как предрасполагает к повышению относительного риска развития сердечно-сосудистых осложнений. Выраженность влияния прогестагенов на концентрацию ЛПВП обусловлена степенью андрогенной активности стероидов. Эстрогены же обладают противоположным действием на метаболизм липидов. Они повышают ЛПВП и снижают ЛПНП и ЛПОНП, чем способствуют профилактике атеросклероза, а значит инфаркта миокарда и инсульта. Результаты проведенных исследований показывают, что риск развития атеросклеротических изменений на фоне использования КОК коррелирует с эстроген/прогестагенным коэффициентом.
   Недавний обзор более чем 50 клинических исследований ОК, содержащих 30 мкг ЭЭ2 и 150 мкг дезогестрела, четко демонстрирует, что дезогестрел не угнетает эстрогенный эффект на липопротеиновый метаболизм. Это объясняется высокой селективностью дезогестрела. Проведенные исследования показывают, что при использовании КОК, содержащих ЭЭ и
дезогестрел, отмечается статистически достоверное повышение ЛПВП, а ЛПНП не изменяются. В табл. 6 представлены данные некоторых исследований по влиянию ЭЭ2+дезогестрел на липидный спектр крови.

Свертывающая система крови

   Имеются данные, что КОК могут вызывать изменения в свертывающей системе крови. Известно, что эстрогены увеличивают некоторые факторы коагуляции и агрегацию тромбоцитов, одновременно снижая игибитор коагуляции - антитромбин III. Эстроген также активизирует и фибринолитическую систему - увеличивает концентрацию плазминогена в крови и снижает уровень ингибиторов фибринолиза. Этот эффект дозозависим и наблюдается в основном при использовании высокодозированных препаратов.
   Прогестагены практически не оказывают влияния ни на факторы коагуляции, ни на активность фибринолитической системы. Таким образом, изменения в свертывающей системе крови при использовании КОК зависят от дозы эстрогена в препарате.
   При изучении действия КОК, содержащих дезогестрел +ЭЭ2, на гемостатические факторы отмечена очень пестрая картина. Результаты трудно интерпретировать, поскольку в каждом исследовании изучалось ограниченное количество этих факторов. Wincler и соавт. в своем исследовании изучили действие двух комбинированных препаратов, содержащих 20 мкг ЭЭ
2 и 150 мкг дезогестрела и 30 мкг ЭЭ2 и 150 мкг дезогестрела на некоторые параметры гемостаза в течение 6 мес их использования. В исследовании участвовало 1633 здоровых женщин. При использовании КОК, содержащих 30 мкг ЭЭ2 и 150 дезогестрела, авторы обнаружили увеличение протромбина, протеина С с одновременным снижением активности антитромбина III, протеина S. При использовании КОК, содержащих 20 мкг ЭЭ2 и 150 мкг дезогестрела, были выявлены те же изменения, однако они были менее выражены. Использование обоих препаратов приводило к изменению отношения коагуляция/ фибринолиз. КОК, содержащий 20 мкг ЭЭ2, оказывает менее выраженный эффект. Другие исследователи этого не обнаружили. Не существует также и общего мнения относительно того, какой из этих факторов является критическим или играет основную роль в наблюдаемых изменениях тромбогенеза. Данные, суммированные в табл. 7, дают возможность предположить, что большинство изучаемых факторов значительно не изменяются, однако возможно небольшое увеличение уровня факторов YII и Х, фибриногена и плазминогена.

Белки и андрогены сыворотки крови

   При применении эстрогенов концентрация многих белков печеночного происхождения (ГСПС, глобулины, связывающие тироксин, кортизол и т.д.) повышается. В норме ГСПС связывается со свободным тестостероном и уменьшает его уровень в крови. Уровень же общего тестостерона может возрастать за счет увеличения связанного тестостерона. При использовании ЭЭ2 концентрация ГСПС увеличивается в 3-4 раза, а концентрация связанного тестостерона - в 26-31 раз. В 26-31 раз уменьшается уровень биологически активной фракции свободного тестостерона.
   Тестостерон является основным андрогеном, влияющим на функцию репродуктивной системы женщины. Увеличение его биологически активной свободной фракции приводит к появлению признаков андрогенизации. Дело в том, что дериваты кожи - сальные железы и волосяные фолликулы - являются андрогензависимыми образованиями и реагируют на повышение продукции андрогенов увеличением продукции кожного сала, избыточным ростом волос (гипертрихоз) на теле и выпадением волос на голове. Акне - усиленная продукция кожного жира сальными железами с последующим их инфицированием. Жирная себорея - воспалительная реакция волосяных фолликулов, приводящая к нарушению питания и выпадению волос вплоть до алопеции. Необходимо также учитывать, что проявления гирсутизма могут быть обусловлены не только высоким содержанием тестостерона, но и степенью чувствительности рецепторов к андрогенам в коже. Наибольшую опасность гиперандрогения представляет как фактор повышенного риска развития различных заболеваний, таких как сахарный диабет, ожирение, опухоли, сердечно-сосудистые заболевания и т.д. По данным литературы, в мире у 15-30% женщин имеются те или иные признаки гиперандрогении. До настоящего времени не найдено объяснения столь высокой частоты андрогенизации в популяции женщин, особенно европейской расы. Безусловно, помимо нарушения метаболизма белков и андрогенов в увеличении процента женщин с признаками гиперандрогении играет роль ухудшающаяся экологическая, социальная и политическая обстановка, бесконтрольное применение некоторых медикаментозных средств во время беременности, инсоляция и т.д. Повышенный уровень ГСПС может ингибироваться андрогенами и прогестинами в зависимости от их типа и дозы. Андрогены и прогестины, обладающие андрогенным и антиэстрогенным эффектом, увеличивают концентрацию свободного тестостерона в крови и усугубляют проявления гиперандрогении.
   В табл. 8 представлены данные исследований, в которых анализировалось влияние на концентрацию белков, связывающих гормоны и тестостерон.
   Как видно из табл. 8, дезогестрел не противодействует индуцированному ЭЭ2 повышению уровня ГСПС, а наблюдаемые изменения подобны изменениям, отмечаемым при использовании ЭЭ2 в дозе 30 мкг. Таким образом, дезогестрел - это высокоэффективный селективный препарат, имеющий низкое сродство к андрогенным рецепторам, не снижает уровень ГСПС, который увеличивается при приеме эстрогена.
   Способность комбинации ДГ +ЭЭ2 увеличивать концентрацию ГСПС в плазме крови и снижать концентрацию свободного тестостерона позволяет предположить, что эта комбинация может быть эффективна у женщин с андрогензависимыми изменениями кожи, которые желают предотвратить нежелательную беременность.
   Как уже отмечалось, сальные железы кожи и волосяные фолликулы андрогензависимы и их активность может быть подавлена высокими дозами эстрогена. Так, у больных с угревыми высыпаниями было показано благоприятное действие некоторых из старых КОК, содержащих 50 мкг и более ЭЭ2. Однако замена высокодозированных КОК препаратами с теми же дозами прогестагена и меньшими ЭЭ2 привела к исчезновению благоприятного действия. Суммированные в табл. 9 работы демонстрируют выраженное улучшение у женщин состояния кожи и уменьшение или исчезновение акне (Cullberg, Ekkola, Halatsi).
   Как видно из табл. 9, во всех исследованиях отмечено значительное улучшение у большинства женщин. Причем у 50-75% женщин акне отмечалось в течение ряда лет, более чем 50% женщин лечились по этому поводу ранее. У 4
6-65% больных с различным типом высыпаний отмечено значительное улучшение, а у 18-48% достигнута полная ремиссия. Различий по влиянию на гирсутизм и акне между КОК, содержащих 30 мкг ЭЭ2 и 150 мкг дезогестрела, и КОК, содержащих 20 мкг ЭЭ2 и 150 мкг дезогестрела, не выявлено.   

   Опыт использования препарата новинет, содержащего 20 мкг ЭЭ2 и 150 мкг дезогестрела, у женщин с СД I типа

   В научно-поликлиническом отделении Научного центра акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН находились под наблюдением 86 женщин с СД I типа без клинических признаков диабетической ретинопатии и/или нефропатии, с отсутствием в анамнезе эпизодов протеинурии и существенных отклонений со стороны биохимических и гемостазиологических параметров крови. Средний возраст пациенток составлял 25,3 года. Длительность течения СД - от 1 года до 7 лет. Всем женщинам был назначен препарат новинет, содержащий 20 мкг ЭЭ2 и 150 мкг дезогестрела по обычной схеме: 21 день приема, 7 дней перерыв. Срок наблюдения составил 6 мес - 1 год. Контрацептивная эффективность составила 100%. Побочные реакции в виде межменструальных кровянистых выделений, масталгии, тошноты отмечались только в первые 3-6 мес использования препарата и в дальнейшем исчезали, не требуя дополнительного лечения. Динамика исчезновения побочных реакций представлена в табл. 10.
   У 30 (34,9%) пациенток из 86 отмечалась дисменорея до начала использования препарата, через 3 мес приема новинета дисменорею отмечали всего лишь у 6 (20%) женщин, а через 6 мес использования - у 1
(3,3%). Имелся также лечебный эффект при мастопатии. До использования препарата мастопатия была диагностирована у 45 (52,3%) пациенток, через 9 мес использования препарата признаки мастопатии при УЗИ молочных желез отмечены у 15 (33,3%) женщин. У 53 (61,6%) из 86 женщин, страдающих СД I типа, были выявлены симптомы предменструального синдрома. Через 3 мес использования новинета наличие признаков предменструального синдрома отметили 11 (20,8%) женщин.
   За период наблюдения не было от мечено отрицательного влияния на липидный спектр крови и систему гемостаза. Компенсацию СД оценивали по уровню гликированного гемоглобина, определяемого 1 раз в 3 мес. На фоне приема новинета не было отмечено достоверных изменений данного показателя. Не отмечено также и появления или прогрессирования ангиопатий. Снижения остроты зрения у наблюдавшихся пациенток не отмечено. Скорость клубочковой фильтрации за период наблюдения достоверно не изменилась. Средняя суточная доза инсулина на 1 кг массы тела больной достоверно не отличалась от исходного уровня в процессе контрацепции. Увеличения дозы инсулина на 8 ЕД потребовалось только у 1 женщины.
   Таким образом, микродозированный эстроген-гестогенный препарат III поколения новинет является высокоэффективным и приемлемым контрацептивом, не оказывающим отрицательного метаболического влияния на организм женщин. Данный препарат может использоваться у некурящих женщин репродуктивного возраста, страдающих СД I типа и не имеющих сосудистых осложнений.    

   Заключение

   Контрацептивы, содержащие ЭЭ2 и дезогестрел, являются низкодозированными препаратами, содержащими новый гестагенный компонент III поколения. Представленные в данном обзоре данные показывают, что КОК, содержащие в своем составе ЭЭ2 и дезогестрел, являются высокоэффективными и приемлемыми контрацептивами. Процент побочных реакций мал. Они появляются преимуществено в первые 3 мес использования контрацептива и проходят к 6-му месяцу его приема, не требуя дополнительного лечения. Данный препарат можно использовать как у здоровых женщин, так и у больных СД I типа, так как он оказывает минимальное влияние на АД и не вызывает увеличения массы тела у большинства женщин. Изменения показателей метаболизма веществ в организме женщины при приеме комбинации ЭЭ2+ ДГ основываются на собственной обработке и оценке результатов исследователями. Не вызывает сомнения, однако, достоверность увеличения концентрации триглицеридов, ЛПВП, ГСПС и ГСК и снижения концентрации биологически активной фракции свободного тестостерона. Увеличение концентраций триглицеридов, ЛПВП, ГСПС считается эстрогензависимым эффектом и отражает слабую антиэстрогенную метаболическую активность 3-кетодезогестрела. При использовании прогестагенов с высокой антиэстрогенной активностью (например, левоноргестрела) это увеличение значительно слабее или отсутствует. Хотя значение увеличения концентрации триглицеридов остается под вопросом, увеличение концентрации ЛПВП является благоприятным фактором в снижении риска развития атеросклероза, инфарктов и инсультов. Изменения гематологических параметров трудно интерпретировать, но их величины не позволяют предположить тенденции к тромбообразованию. В целом отмечаются минимальные изменения некоторых параметров свертывающей системы крови и фибринолиза, что указывает на то, что комбинация ЭЭ2+дезогестрел не влияет на баланс системы гемостаза.
   Увеличение многих белков плазмы крови является эстрогензависимым эффектом, и отсутствие подавления увеличения ГСПС при приеме ЭЭ2+дезогестрел также свидетельствует о слабой антиэстрогенной активности дезогестрела, а увеличение концентрации ГСПС и снижение уровня свободного тестостерона в крови, что комбинация ЭЭ2 + ДГ может быть полезна для женщин, нуждающихся в контрацепции и имеющих андрогензависимые заболевания кожи. Это подтверждается обзором данных, указывающих на значительное уменьшение процента женщин, страдающих гирсутизмом и акне. Хотя акне и гирсутизм обусловлены многими факторами, не вызывает сомнения, что во многих случаях это связано с нарушением метаболизма андрогенов, приводящим к увеличению биологически активных андрогенов в плазме крови или с увеличением чувствительности жировых желез кожи и волосяных фолликулов к андрогенам. Во многих случаях акне проходит самостоятельно или под влиянием местной терапии, а в других случаях эффективным может быть использование КОК, содержащих 20-30 мкг ЭЭ2+150 мкг дезогестрела.   
   Литература:
   1. Богданова Е.А., Уварова. Опыт применения регулона и новинета у подростков. Отчет. 1999.
   2. Межевитинова Е.А. Клинико-фармакологические аспекты гестагенной контрацепции. Контрацепция и здоровье женщины 1998; 2: 29-39.
   3. Межевитинова Е.А. Особенности гормональной контрацепции у женщин с сахарным диабетом I типа. Контрацепция и здоровье женщины 1998; 1: 29-39.   
   4. Прилепская В.Н. Межевитинова Е.А., Назарова Н.М.. Опыт применения регулона и новинета у женщин репродуктивного возраста. Отчет. 1999.
   5. Пал Шиклош. Мультицентровое исследование контрацептивных препаратов регулон и новинет /RGD: 52803|R.
   6. Bengiano G. Comparison of t
wo monophasic oral contraceptives: gestoden/ ethinil estradiol versus desogestrel/ ethinil estradiol. Int J Fertil 1989; 34: 31-9.
   7. Billota P., Favili S. Clinical evaluation of monophasic ethinil estradiol/ desogestrel - containing oral cjntraceptive. Arzneimittelforschung 1988; 38: 932-4.
   8. Burcman R.T. Lipid metabolism effect with desogestrel containing oral contracthtive. Amer J Obstet Gynec. 1993; 168: 1033-40.
   9. David F.Archer, MD. Clinical and metabolic feature of desogestrel: A new oral contraceptive preparation. Amer J Obstet Gynec 1994; 170(5): 1550-5.
   10. Ekkola R., Hirvonen E., Luiccu J., et al. Ovulation inhibitors containing cyproteron acetat or desogestrel in the treatment of hyperandrogenic symptoms. Acta obstet gynec scand
1990; 69: 61-5.
   11. Geissler K.M. Hormonele сontraception mit Marvelon.Fortschr Med 1983; 101: 1060-4.
   12. Culberg G., Samsioe G., Andersen R.F. et al. Two oral contraceptives, eficacy, serum proteins and lipid metabolism. Contraception 1982; 26:
229-43.
   13. Halbe H.W., Cunha D.C., Andrade R.P. Multicenter trial of an jral cjntraceptive cjntaining desogestrel and ethinil estradiol. Adv. Contracept 1987; 3: 183.
   14. Hasenack H.J. Serum levels of 3-ketodesogestrel after oral administration of desogestrel and 3 ketodesogestrel. Contraception 1986; 33(6): 590-6.
   15. Hoppen H.O. Hammann P. The influence jf structural modification on progesteron and androgen receptor binding. Acta Endocrinol 1987; 115: 406-12.
   16. Palatsi R., Hirvensalo E., Luicco P. et al. Serum total and unbound testosteron and sex-hormone binding globulins in female acne patients. Acta derm Venerol 1984; 64: 517-23.
   17. Philips A. Demarest K, Hahn D.W. et al. Progestional and androgenic receptor binding affinites andin
vitro activites of norgestimat and other progestins. Contraception 1990; 41: 399-410.
   18. Pollow K., Jushem M., Grill J.H. et al. Gestoden: a novel syntetic progestin. Contraception 1989; 40: 325-41.
   19. Rozenbaum Н. Progestins fnd endometrial saf
ety. Drags today. 1996, 32 (Suppl.H): 15-23.
   20. Rekers H. Multicenter trial of an oral contraceptive containing desogestrel and ethinil estradiol. Acta obstet gynec scand. 1988; 67: 171-4.
   21. Schindler A.E. Role of progestins in the premenopausal climacteric. Gynecol Endocrinology 1999; 13(suppl. 6): 35-40.
   22. Shoupe D. Effects of desogestrel on carbohydrate metabolism. Am J. Obstet Gynecol 1993; 168: 1041-7.
   23. Spitzer W.O. Bias versus cousality: interpreting recent evidence of oral contraceptive studyes. Amer J. Obstet Gynec 1998; 179: 43-50.
   24. Stubblefield P.G. The effect on hemostasis of oral contraceptive containing desogestrel Amer J Obstet Gynec 1993; 168: 1047-52.
   25. Vinica L. Radioimmunoassay of a new progestagen and its metabolite. J. Steroid Biohem 1979; 10: 353-7.
   26. Van der Vange N. et al. Effect of 7 dose COC on ovarian function, messured by ultrasound examination and periferal endocrinic parameters. In: Van der Vange N. et al. Effect of 7 dose COC on ovarian function (Disertation). Utreht 1986; 71-84.
   27. Walling M. A multicenter efficacy and safety study of an oral contraceptive containing 150 mcg desogestrel and 30 mcg ethinil estradiol. Contraception 1992; 46: 313-26.
   28. Windler E. Modification of serum lipids and cardiovascular risk by estrogenic active compounds. Gynecol Endocrinology 1999; 13(suppl. 6): 21-9.
   29. Wiseman A., Bowie J., Cogwell E. Marvelon: clinical experience in UK. Br J Fam Plan 1984; 10(suppl): 38-42.
   

   



В начало
/media/gynecology/00_04/104.shtml :: Friday, 17-Nov-2000 22:49:22 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster