Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ГИНЕКОЛОГИЯ  
Том 2/N 4/2000 ОСНОВНАЯ ТЕМА НОМЕРА

Применение препарата диане-35 у женщин с гиперандрогенией


С.И. Роговская

Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН (дир. - акад. РАМН, проф. Кулаков В.И.), Москва

   Половые гормоны стероидного строения андрогены играют важную роль в жизнедеятельности организма. Достижения последних лет в области эндокринологии и молекулярной биологии позволили установить, что рецепторы к андрогенам, а следовательно, и зависимость от активности данных гормонов имеются во многих органах не только у мужчин, но и у женщин. Было показано их участие в созревании костной ткани, регуляции секреции гонадотропинов и синтеза липидов различной плотности, выработке эндорфинов, факторов роста, инсулина и других биологических субстанций. Наряду с анаболическим эффектом андрогены регулируют либидо и половую потенцию, стимулируют функцию сальных желез и волосяных фолликулов. В физиологических концентрациях андрогены участвуют в механизме регрессии фолликула в яичниках и определяют рост волос на лобке и в подмышечных впадинах.
    При выраженном повышении продукции андрогенов наблюдаются признаки дефеминизации и даже маскулинизации. Стертые формы гиперандрогении (ГА) нередко являются причиной бесплодия, нарушений менструального цикла, невынашивания беременности и других проблем у женщин. Наибольшую опасность гиперандрогения представляет как фактор повышенного риска развития различных заболеваний, в
том числе и таких серьезных, как сахарный диабет, ожирение, опухоли, сердечно-сосудистые болезни и др. [1-4].
   В мире, по данным литературы, у 15-30% женщин имеются те или иные признаки гиперандрогении. До настоящего времени не найдено объяснения столь
высокой частоты андрогенизации в популяции женщин, особенно европейской расы. Безусловно, играет роль ухудшающаяся экологическая ситуация, широкое и порой бесконтрольное применение медикаментозных средств, в том числе и во время беременности, инсоляция и ряд других факторов.
   Диагностика и лечение различных форм гиперандрогении находится на стыке многих разделов медицины: акушерства и гинекологии, эндокринологии, дерматологии, андрологии и др.
   Андрогены могут секретироваться яичниками, надпочечниками и другими органами и тканями [1]. Клинические проявления гиперандрогении чрезвычайно многообразны, и основная задача врача - выявление источника гиперандрогении - зачастую является весьма сложной. Опухоли надпочечников и яичников, гермафродитизм, синдром тестикулярной феминизации, гиперплазия коры надпочечников, гипертекоз, поликистозные яичники - вот неполный перечень тех сложных заболеваний и синдромов, которые связаны со значительным нарушением продукции и синтеза андрогенов или им проявляются.
   Симптоматика андрогенизации может быть обусловлена не только высоким содержанием тестостерона, но и степенью чувствительности рецепторов к андрогенам в органах-мишенях. Общее содержание тестостерона в крови может не отражать действительную степень андрогенизации
, постольку основная масса андрогенов находится в плазме крови в связанном состоянии, что делает их неактивными. Приблизительно 20% из них связываются альбуминами, 78%- глобулинами. Наиболее устойчивая связь обеспечивается с помощью белков ПССГ (половые стероидсвязывающие глобулины), синтез которых происходит в печени. Лишь небольшая часть тестостерона (1,6%) остается свободной и активной [4].
   Считается, что уровень свободного тестостерона является лучшим индикатором андрогенности, чем связанный. Перенос гормонов от их источника к органу-мишени происходит, как правило, в связанном белком виде. Установлено, что женщины с гиперандрогенией нередко имеют более низкую концентрацию ПССГ, чем здоровые.
    Следует учитывать, что при тех или иных патологических
состояниях, приводящих к андрогенизации, обнаруживаются не только количественные сдвиги в синтезе гормонов, но и меняется качественный характер с преобладанием тех или иных метаболитов, обладающих различными свойствами. Кроме этого, физиологические реакции на избыток андрогенов отличаются у разных индивидуумов и зависят от многих факторов [5, 6].
   Косметические проблемы - наиболее частая жалоба женщин с умеренной гиперандрогенией. Помимо акне на лице и коже спины, это гирсутизм, сальность и выпадение волос на голове, жирная, пористая кожа, поскольку дериваты кожи - сальные железы и волосяные фолликулы - являются андрогеннозависимыми образованиями и реагируют на повышение продукции андрогенов увеличением продукции кожного сала, избыточным ростом волос на теле. При этом весьма важным является факт, что рецепторы в дериватах кожи чувствительны не к тестостерону, а к его метаболиту дегидротестостерону (ДГТ), который образуется в коже с помощью фермента 5-a-редуктазы, активность которого определяется многими факторами, в том числе наследственными [7-9].
   Для устранения симптомов андрогенизации применяются препараты, получившие название антиандрогенов благодаря их способности ограничивать синтез активных андрогенов и их эффект в органах-мишенях.
   Однако лечение каждого из перечисленных патологических состояний требует строго дифференцированного подхода, проведения тщательной диагностики, часто с привлечением врачей других специальностей (в частности, эндокринологов, дерматологов), а применение препаратов - антиандрогенов в ряде случаев безусловно не является ведущим методом терапии.
   Как показывает опыт, накопленный в научно-поликлиническом отделении Научного центра акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН, именно отсутствие такого подхода, длительное применение фармакологических средств без установления источника гиперандрогении и определения показаний к этиотропной терапии служит причиной большинства врачебных ошибок при ведении данного контингента больных.
Таблица. Динамика клинического улучшения (в %) у женщин

с гиперандрогенией при использовании диане-35 (n = 200)

Проявление

Цикл 1

Цикл 3

Цикл 6

Цикл 12

Акне

10

58

70

82

Гирсутизм

0

17

29

57

   Этиопатогенетическая терапия предполагает целый ряд врачебных мероприятий: от удаления опухолей надпочечников или яичников до длительного (иногда пожизненного) применения кортикостероидов. Применение антиандрогенных препаратов нередко включается в комплекс терапевтических мероприятий, а в ряде случаев может быть единственным средством эффективной симптоматической терапии, как, например, при легких степенях идиопатического гирсутизма или угревой болезни [7].
   В качестве антиандрогенов в настоящее время можно использовать препараты, имеющие стероидную и нестероидную структуру. Среди андрогенов особый
интерес представляет производное гидроксипрогестерона - ципротерона ацетат, уникальность которого заключается в том, что он одновременно обладает андиандрогенной и гестагенной активностями, т.е. его можно использовать как для лечения гиперандрогений, так и в качестве компонента комбинированных гормональных контрацептивных средств. Ципротерона ацетат не только конкурентно связываться с андрогеновыми рецепторами и блокировать их на уровне внутриклеточных механизмов, но и подавлять циклическую секрецию гонадотропинов и половых стероидов, тормозить овуляцию и пролиферацию эндометрия, а также снижать активность 5-a-редуктазы [4, 10-12].
   Ципротерон ацетат наиболее часто применяется в сочетании с этинилэстрадиолом в виде препарата диане-35 (0,035 мг этинилэстрадиола + 2 мг ципротерона ацетата). Такая комбинация позволяет одновременно обеспечить надежный контрацептивный эффект, хороший контроль цикла и усилить антиандрогенную активность ципротерона ацетата, так как этинилэстрадиол дополнительно ингибирует выработку гонадотропинов и стимулирует синтез ПССГ в печени, что способствует уменьшению свободного уровня андрогенов в крови.
   Основными показаниями для применения диане-35 являются контрацепция у женщин с андрогензависимыми заболеваниями: акне (в частности, выраженных форм, характеризующихся наличием папул и узелковых утолщений), себореей, андрогенетической алопецией и гирсутизмом легкой и средней тяжести; лечение тяжелых форм гирсутизма в соче-тании с андрокуром.
    Диане-35 нашел также применение в комплексной терапии синдрома поликистозных яичников, где, помимо регуляции менструального цикла, он устраняет хроническую эстрогенную стимуляцию, снижает уровень ЛГ, уменьшает симптомы андрогенизации, способствует уменьшению яичников в размерах и повышает при последующем применении эффект стимуляторов овуляции [12-14].
   Традиционная схема применения препарата диане-35, как и любого комбинированного контрацептива, предполагает его прием по 21-дневной схеме с последующим 7-дневным перерывом и повторением режима предыдущего цикла.
   Как правило, при легких степенях гиперандрогении эффект препарата проявляется уже через 3 мес. Особенно это сказывается на клинических проявлениях в виде акне и себореи, что обусловило широкое применение препарата при данных патологических состояниях.
   Многочисленные публикации зарубежных и отечественных ученых свидетельствуют о том, что диане-35 является препаратом выбора в ситуациях, когда отсутствует надпочечниковая и опухолевая причина гиперандрогении. Но даже при этих патологических состояниях препарат может применяться как средство дополнительной терапии.
   Наш опыт клинического применения препарата, основанный на динамическом наблюдении более 200 больных с гиперандрогенией, свидетельствует о том, что к 3-му циклу лечения диане-35
состояние кожи улучшалось у каждой второй пациентки, к 6-му циклу - у 70%, через 12 мес терапии - у 82% пациенток [15] (см. таблицу).
   Замедление прогрессирования роста волос отметили 57% женщин через 12 мес от начала терапии. Хороший эффект наблюдали пациентки, производившие эпиляцию волос на фоне приема препарата, после чего волосы росли не только медленнее, но и становились тоньше и светлее.
   Хотелось бы подчеркнуть, что врачи не должны ориентировать больных на быстрый эффект препарата в отношении
гирсутизма, на эффект “выпадения” волос. Безусловно, помимо использования препарата требуется, как правило, применение соответствующих косметических процедур, если речь идет о гирсутизме и угревой сыпи.
   При тяжелой степени гирсутизма, не обусловленной,
в частности, опухолевым процессом яичников и надпочечников, целесообразно сочетание диане-35 с препаратом андрокур, обладающим более сильным антиандрогенным действием (в течение первой половины менструального цикла).
   Длительность терапии должна индивидуализироваться для каждой больной в зависимости от цели лечения, реакции на препарат, его эффективности и приемлемости.
   Противопоказания к применению диане-35 те же, что определены ВОЗ для всех комбинированных эстроген-гестагенных препаратов. Они подробно изложены во многих руководствах и аннотациях, имеющихся в каждой упаковке препарата. Основными из них являются: тяжелые сердечно-сосудистые заболевания, наличие патологии печени и нескольких тяжелых экстрагенитальных заболеваний [1, 2].
   Как и все лекарственные средства, диане-35 может вызывать ряд побочных реакций, но большинством больных переносится хорошо даже при применении в течение нескольких лет. По нашим наблюдениям, наиболее частыми побоч-ными реакциями, которые возникали менее чем у 10% женщин, являлись тошнота в период адаптации, межменструальные кровянистые выделения, диспепсические расстройства, прибавка массы тела. Как правило, перечисленные побочные реакции не требовали назначения дополнительной терапии и исчезали самостоятельно через 1-3
мес приема диане-35.
   В заключение хотелось бы отметить, что только правильная постановка диагноза, определение по возможности источника гиперандрогении, с обязательным исключением беременности и опухоли, индивидуальный подход к лечению, пересмотр схемы
терапии в зависимости от клинического эффекта являются залогом успешной терапии гиперандрогенных состояний в целом, в том числе и с использованием антиандрогенов.
   Большую роль играет предварительная консультация пациенток, при этом им следует объяснить
, что лечение может быть длительным, не всегда позволяет достичь желаемого эффекта, и после прекращения терапии некоторые признаки андрогенизации могут рецидивировать. Адекватное консультирование поможет достичь успеха в лечении гиперандрогении.   

    Литература:
   1. Белоусов Ю.Б., Моисеев В.С., Лепахин В.К. Клиническая фармакология и фармакотерапия, 1993, “Универсум”, М., 345.
   2. Серов В.Н., Кожин А.А., Прилепская В.Н. Клинико-физиологические основы гинекологической эндокринологии 1998, “Эверест”, Ростов н/Д, 232-9.
   3. Сметник В.П., Тумилович Л.Г. Неоперативная гинекология 1995, “Сотис” СПб, 138-61.
   4. Spona J., Aydinlik S. Hirsutism and Endocrine Dermatological Problem Parthenon Publishing Grooup 1988.
   5. Diagnosis and therapy of androgeniza
tion, 1992, Ed. By M. Breckwoldt, Diesbach Verglag, Berlin.
   6. Mulder W.J., Berghout A., Wiersinga W.M. Net J Med 1990; 36(5-6): 234-41.
   7. Корчевая Т.А. Диане-35 в терапии угревой сыпи. Контрацепция и здоровье женщины. 1998; 2: 43-5.
   8. Прилепская В.Н. Применение Диане-35 в гинекологической практике. Контрацепция и здоровье женщины. 1998; 2: 40-2.
   9. Телунц А.В., Богданова Е.А., Орлов Е.Н. Роль фермента 5 альфа редуктазы в развитии идиопатического гирсутизма у девочек в период полового созревания. Гинекология, 2000; 1: 14-5.
   10. Аидинлик С., Кауфман Дж., Лахнит -Фиксон У. и др. Планирование семьи 1997; 2: 29-33.
   11. Резников А.Г., Варга С.В. Антиандрогены, 1988, М., “Медицина”.
   12. William Beck. Ob/Gyn, 1994,Waverly Company, 443-8.
   
13. Гаспаров А.А., Кулаков В.И. Клинико-генетические параллели у больных с болезнью ПКЯ. Пробл. репродукции 1995; 3: 30-2.
   14. Сотникова Е.И., Дуринян Э.Р., Назаренко Т.А. и соавт. Синдром поликистозных яичников: Вопросы патогенеза. Акуш. и гин.1998; 1:
36-40.
   15. Вихляева Е.М. и соавт. Руководство по гинекологической эндокринологии 1997, Мединформ агентство, М., 227, 241, 360.
   
   



В начало
/media/gynecology/00_04/111.shtml :: Sunday, 24-Sep-2000 18:19:33 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster