Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ГИНЕКОЛОГИЯ  
Том 2/N 4/2000 ИНФЕКЦИОННЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ В ГИНЕКОЛОГИИ

Энтеровирусные инфекции и их роль в этиологии невынашивания беременности


А.В. Ледина

Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН (дир. - акад. РАМН, проф. В.И.Кулаков), Москва

    Ключевые слова: невынашивание, вирусы, внутриутробная инфекция, аутоиммунные реакции, сосудистые поражения.
   
Среди факторов, неблагоприятно влияющих на исход беременности, одно из первых мест принадлежит вирусным инфекциям. В частности, внутриутробная вирусная инфекция может стать причиной гибели плода, неразвивающейся беременности, самопроизвольного выкидыша. Обычно эту патологию авторы связывают с ОРЗ, гриппом, корью, паротитом, полиомиелитом и острой Коксаки-вирусной инфекцией, перенесенной женщиной во время беременности [1-4].
   Решающим фактором в характере поражения, связанного с внутриутробной инфекцией, является период, во время которого произошло заражение эмбриона или плода. Наиболее высока чувствительность к вирусным и бактериальным инфекциям, гипоксии и другим повреждающим факторам среды у плода на ранних стадиях внутриутробного развития, когда происходят процессы имплантации, онтогенеза и плацентации [5]. Тяжесть поражения, локализация процесса, возможность реализации инфекции в виде болезни могут быть обусловлены степенью вирулентности, массивностью инфицирования и тропизмом возбудителя к тканям и органам, путями проникновения возбудителя, способностью организма матери с помощью иммунных реакций предотвратить заболевание плода или обеспечить менее тяжелое его течение, а также способностью самого плода к осуществлению иммунного ответа [5, 6]. В период эмбриогенеза вирусные инфекции представляют наибольшую опасность для плода в связи с тем, что возбудители инфекции размножаются более интенсивно в клетках с высоким уровнем метаболизма, например, в тканях развивающегося эмбриона [5].
   Течение беременности, патология развития эмбриона и плода при гриппе (первые сообщения об этом появились еще в 1919 г.), краснухе, кори, паротите, энтеровирусной, цитомегаловирусной, парвовирусной, герпетической инфекциях, СПИДе изучены наиболее полно [7-13], при этом острые вирусные инфекции, как правило, являются причиной спорадических самопроизвольных выкидышей [14, 15].
   В зависимости от продолжительности пребывания вирусов в организме различают несколько форм их взаимодействия, одной из которых является длительное (персистенция) пребывание вируса.
   Ведущим механизмом в патогенезе персистентных вирусных инфекций является выраженное иммуносупрессивное действие вируса на организм плода и новорожденного, когда его собственные иммунокомпетентные органы еще не окончательно сформированы [16]. В результате этого формирующаяся толерантность является основным условием вертикальной передачи вирусов и развития хронической вирусной инфекции [17], которая может проявиться в виде отсроченной патологии [18, 19].
   Многие вирусы (гриппа, кори, краснухи, СПИДа, адено-, онкорнавирусы) проявляют иммунодепрессивное действие, в основном связанное с ингибированием Т-системы иммунитета [20], что и обеспечивает персистенцию вирусов в макроорганизме [21]. Вирусы Коксаки также обладают иммуномоделирующим эффектом, что и определяет феномен персистенции энтеровирусов [22, 23]. В то время, когда равновесие между вирусом и защитными силами нарушается, происходит активация вирусной инфекции. У практически здоровых беременных также возможно наличие персистенции различных вирусов. Клинически это может не проявляться, но представляет опасность для развивающегося плода, поскольку эмбриональные ткани, как указывалось, особенно чувствительны к действию вирусов [5, 6]. Неблагоприятные факторы: переохлаждение, стресс, интоксикации, сопутствующие острые заболевания, оперативные вмешательства, применение антимикотических препаратов, глюкокортикоидов - могут нарушить равновесие между вирусом и защитным иммунным механизмом и спровоцировать активацию инфекции с тяжелыми последствиями для матери и плода.
   Роль персистентной вирусной инфекции как причины самопроизвольных выкидышей, внутриутробной гибели плода описана при герпетической, парвовирусной, цитомегаловирусной инфекции [4, 24]. Кроме того, было показано, что у женщин с самопроизвольными выкидышами достоверно чаще, чем в контроле, выявляются антитела к респираторно-синтициальному вирусу и вирусу паротита [25]. В литературе обсуждается вопрос о роли энтеровирусных, в частности Коксаки-вирусных, инфекций в этиологии самопроизвольных выкидышей [26, 27].
   Энтеровирусы (род Епtеrovirus) - небольшие 25-27 нм РНК-содержащие, входящие в семейство Picornaviridae (от рiсо - маленький, RNA - РНК), эфиро- и кислотоустойчивые вирусы с кубическим типом симметрии. Род энтеровирусов представлен следующими группами: вирусы Коксаки А [24 типа), Коксаки В (6 типов), ЕСНО (34 типа). Вновь выделенным энтеровирусам дается порядковый номер, начиная с 68, последний, энтеро-72, является возбудителем гепатита А [28, 29]. Кроме этого, у человека энтеровирусы вызывают полиомиелит и другие острые инфекционные заболевания: асептический менингит и менингоэнцефалит, миокардит, гриппоподобные заболевания, лихорадку с желудочно-кишечным синдромом, миокардит новорожденных, острый гломерулонефрит и пиелонефрит [30-32].
   Но, как правило, энтеровирусы являются возбудителями скрытой инфекции, а инфицирование ими не всегда сопровождается клинически выраженным заболеванием, что зависит от свойств возбудителя и реактивности хозяина. Впервые данные о возможной персистенции вирусов Коксаки группы В были высказаны О. Виrch и соавт. [33-34], изучавшими пораженные участки миокарда у больных с застойной хронической кардиомиопатией, погибших от основного заболевания. Позднее персистенция энтеровирусов, преимущественно вирусов Коксаки А и В была выявлена при ревматизме [35], а также рецидивирующем и хроническом миокардите [36]. Г.Д.Залесский [35] высказал предположение о длительной персистенции данных вирусов в организме больных ревматизмом, а активацию ревматического процесса связал с экзогенной стрептококковой инфекцией. Исследованиями Е. П. Когут [36] установлено, что вирусы Коксаки А 18 являются этиологическими агентами при инфекционно-аллергическом миокардите, а вирусы Коксаки АЗ - при интерстициальном миокардите. Кроме того, персистенция вирусов Коксаки А и В у больных ревматизмом [37], миокардитом [4], с патологией нервной системы [38] была отмечена и другими исследователями. При этом выраженная кардиотропность вирусов Коксаки была многократно подтверждена клиническими наблюдениями и данными экспериментальных исследований. Персистенция вирусов Коксаки обнаружена также у больных инсулинзависимым сахарным диабетом [39-40]. Многими учеными доказано участие энтеровирусов в развитии различной патологии как у человека, так и при экспериментальных исследованиях на животных или в культуре клеток [41, 42]. Так, в 1969 г. О. Вurch и соавт. [43] обнаружили антигены вирусов Коксаки B в почках у людей с пиелонефритом и нефросклерозом, которые протекали латентно и были диагностированы только посмертно при гистологическом исследовании. Кроме того, энтеровирусы выделены при ряде других заболеваний, различающихся длительностью течения: миозите, дерматите, при поражении нервной ткани, менингите [32]. Л.С. Лозовской и соавт. [19] обнаружена персистенция вирусов Коксаки А и В у женщин с осложненным течением беременности, обострением хронического пиелонефрита или острой инфекции мочевых путей при наличии в анамнезе пиелонефрита и/или нефропатии различной степени тяжести. По данным В.В. Богача и Л.С. Лозовской [41] вирус Коксаки А 13 выделялся из сердца, печени, почек, мозга, селезенки, кишечника, скелетной мускулату-ры и крови зараженных животных в течение 6 мес, что подтвердило возможность персистенции вирусов Коксаки.
   Первые публикации о внутриутробной Коксаки В вирусной инфекции появились в 50-х годах. В 1956 г. S. Kibrick и K. Benirsche [44] описали случай внутриутробного заражения вирусом Коксаки В ребенка, мать которого перенесла острое заболевание непосредственно перед родами. У новорожденного с первых дней жизни наблюдалось лихорадочное состояние с летальным исходом в 7-дневном возрасте. Патоморфологические исследования выявили менингоэнцефалит и миокардит. Диагноз был подтвержден вирусологически (вирус Коксаки В3 был выделен из спинного мозга, в культуре тканей почечных клеток).
   В.В. Ритовой и соавт. [45] на основании вирусологических и серологических исследований материалов от родильниц с явлениями острых респираторных инфекций и их новорожденных, а также в результате изоляции вирусов Коксаки В2 и В3 из органов (тканей мозга и сердца) детей, умерших в первые дни жизни, была доказана возможность трансплацентарной передачи этих вирусов, подтвержденная и в эксперименте на животных. В дальнейшем внутриутробное заражение плодов при острой форме инфекции у матери и трансплацентарная передача вирусов Коксаки были описаны мно-гими авторами. При этом заражение плода, как правило, сопровождалось преимущественным поражением ЦНС, сердца, печени и поджелудочной железы, в большинстве случаев с развитием гепатоэнцефаломиокардита, миокардита, характеризовалось тяжелым течением, как правило, с летальным исходом [46-48]. У беременных, перенесших заболевание в ранние сроки беременности, по данным ряда авторов, энтеровирусы вызывают гибель эмбриона или плода, самопроизвольные выкидыши, недоношенность [9, 27].
   Однако высокий риск врожденной энтеровирусной инфекции, как правило, определяется не острым энтеровирусным заболеванием, перенесенным матерью во время беременности, а наличием у женщины персистентной формы энтеровирусной инфекции. К показателям высокого риска вертикальной передачи инфекции относятся различные хронические болезни матери, самопроизвольные выкидыши, мертворождения, а также такие осложнения беременности, как угроза прерывания, гестоз [26]. В 1978 г. Л.С. Лозовской и соавт. [49] опубликованы данные об этиологической связи с Коксаки А13 вирусной инфекцией врожденных пороков сердца, ревматизма, дистрофических изменений миокарда у детей с хроническим тонзиллитом. Описан случай поражения миокарда вирусом Коксаки А13 у 5-месячной девочки, которое связывают с вертикальной передачей и длительной персистенцией вируса Коксаки А13 в семейном очаге (старшая сестра девочки умерла от миокардита в 2-месячном возрасте). Кроме того, при вирусологическом исследовании из ткани сердца умершего ребенка с врожденным пороком сердца и эндомиокардитом был выделен вирус Коксаки А4. Таким образом, данное исследование свидетельствует о кардиотропности, о возможности вертикальной передачи и персистенции вирусов Коксаки А.
   Л.М. Руденко [31] показано, что причиной хронического пиело- и гломерулонефрита у детей являлась также персистентная Коксаки А и В вирусная инфекция. При этом заражение ребенка вирусами Коксаки произошло антенатально. В пользу вертикальной передачи вирусной инфекции в семьях больных свидетельствует преимущественная связь патологии ребенка с хроническими заболеваниями матери и ее ближайших родственников. Е.П.Когут и соавт. [36] описали персистенцию вирусов Коксаки в семейном окружении больных ревматизмом детей.
   Установлено, что женщины, в анамнезе которых были самопроизвольные выкидыши и другие перинатальные потери, значительно чаще, чем в популяции, страдали различными хроническими заболеваниями. Так, выявлена высокая частота самопроизвольных выкидышей у женщин с эндокринопатиями различного генеза, а также мертворождений при токсикозах второй половины беременности [50, 51], т. е. заболеваниях, этиологическая связь которых с Коксаки-вирусной инфекцией доказана. На основании этого высказана гипотеза об этиологической связи привычного невынашивания с энтеровирусами группы Коксаки.
   Важную роль в патогенезе врожденной вирусной инфекции играет тканевая гипоксия. Попадая в организм, вирусы становятся индуктором последней в антенатальном периоде, а затем и в постнатальном. Перестройка биоэнергетики на анаэробное дыхание (гликолиз) сопровождается повышением активности репликации вируса, а следовательно, и риска поражения эмбриона и плода [52]. С одной стороны, гипок-сия может быть причиной повышения интенсивности вирусной репликации в организме плода и новорожденного, с другой - сама вирусная инфекция может индуцировать и/или усугублять тканевую гипоксию в инфицированном организме [53]. В экспериментальных исследованиях на уровне организма и клетки установлена способность вирусов Коксаки А индуцировать нарушение энергетического обмена, конкретно подавлять активность a-глицерофосфат- и сукцинатдегидрогеназы в лимфоцитах крови [54, 55].
   По мнению ряда авторов, аутоиммунным состояниям принадлежит ведущая роль в структуре привычного невынашивания [56, 57]. Например, М. Тulрраlа и соавт. [58] при обследовании 63 пациенток с привычными выкидышами у 10% выявили антикардиолипиновые антитела, а также другие антитела у 43,3% женщин. Б.Ф. Семенов и соавт. [59] приводят данные о том, что более 40 вирусов индуцируют неспецифические изменения иммунного ответа на гетерологичные антиге-ны. Среди таких вирусов - вирусы гриппа, Коксаки. аденовирусы. При этом изменение антигенной структуры клеток хозяина, их гетерогенизация, происходит вследствие: а) индукции синтеза измененных белков в инфицированной клетке, не входящих в структуру зрелого вириона и здоровой клетки; б) изменения антигенной структуры клетки при взаимодействии с вирусными энзимами, в) изменения конфигурации белковых и других высокомолекулярных структур при образовании устойчивого или обратимого соединения этих структур с вирусами. При этом на гетерогенизированные вирусом антигены организм реагирует как на чужеродные. На-личие в структуре гетерогенизированных клеточных мембран антигенов, сохраняющих детерминанты нормальной клетки, позволяет отнести их к аутоантигенам, а иммунную реакцию к аутоиммунным [17]. Считают, что клеточные иммунные реакции при вирусной инфекции направлены не против вирусных антигенов, а против инфицированных вирусом тканей и в конечном счете ведут к отторжению инфицированных тканей [60].
   В настоящее время для лечения аутоиммунных состояний в основном применяется иммуносупрессивная терапия, которая, с одной стороны, уменьшает аутоагрессию, а с другой - может вызвать ряд осложнений. Усиление общей и локальной физиологической супрессивной активности при беременности (Т-лимфопения, снижение количества Т-хелперов и повышение количества Т-супрессоров, снижение содержания В-лимфоцитов, повышение количества 0-лимфоцитов, отмеченное в работах Р.В. Петрова и соавт. [61], В.А. Говалло [62]), направленное на становление и поддержание иммунологической толерантности материнского организма по отношению к плоду, также способствует активации латентной вирусной инфекции и заражению плодного яйца.
   Одним из важнейших факторов, приводящих к невынашиванию беременности, вызванным длительной персистенцией вирусов, является активация различных звеньев системы гемостаза, приводящая к развитию неспецифической ответной реакции, проявляющейся хронической формой ДВС-синдрома [41]. Интерес представляют сообщения о сосудистых поражениях при Коксаки-вирусных инфекциях. Описа-ны поражения коронарных сосудов и аорты при экспериментальном заражении мышей вирусом Коксаки В4 с развитием системного флебита и артериита. При этом и в стенках сосудов возникали репаративно-деструктивные процессы [63]. Происходящее при этом разрушение основной мембраны стенок сосудов, обусловленное повреждением эндотелия лизосомальными энзимами и активированным комплементом, приводило к активации XII фактора (Хагемана) свертывающей системы и развитию гиперкоагуляции [64, 63].
   Известно, что гиперкоагуляция, обусловленная рефлекторным освобождением тромбопластина из стенок сосудов, усиливается при гиповолемии, гипоксии, ацидозе, на фоне которых еще более активизируется вирусная инфекция. В сообщении Е.Б. Красовского и В.И. Козловой [65] описаны связан-ные с вирусной инфекцией различные формы плацентитов. Ультраструктурные изменения при вирусном плацентите выявлены на всем протяжении синцитиокапиллярной мембраны хориальных ворсин: микроворсинах, цитоплазме трофобласта, эндотелии и перицитарных кровеносных капиллярах. Аналогичные изменения были выявлены при гистологическом исследовании плацент при самопроизвольных выкидышах, а именно: обнаружены признаки длительного воспаления в виде париетального децидуохориоамнионита и плацентарного хориоамнионита [66].
   Таким образом, персистентная вирусная, в том числе энтеровирусная, инфекция может принимать участие в возникновении аутоиммунного процесса, гемостазиологических нарушений, которые могут приводить к самопроизвольным выкидышам, гибели плода и заболеваниям новорожденного.   
   Литература:

   1. Малевич Ю.К., Коломиец А.Г.//Материалы науч.сессии Бел. - Минск, 1983; 35-6.
   
2. Цинзерлинг А.В., Шастина Г.В.//Вопр. охр.мат.1988; 4: 34-8.
   
3. Чистякова М.Б., Васина А.Г.//Вопр.охр.мат. 1978; 11: 51-5.
   4. Overall J.C.-1981; W.B.S.C. 684-711.
   
5. Трофимова Н.М., Ритова В.В.//Акуш. и гин. 1976; 11: 1-4.
   
6. Ивановская Т.Е.//Архив патол. 1990; 53(6): 29-33.
   
7. Демидова С.А. и др.//М.-М.-1976; 167.
   
8. Зуев В.А., Шевченко А.М.//Минск, 1986; 318-20.
   9. Alelsson C. et al.//J Med Vir 1993 Apr; 39(4): 282-5.
   
10. Atmar R.L.,Englung J.A.,Hammill H.//Сl Inf Dis. 1992; 14(1): 217-26.
   11. Re M.C. et al. //Diag. M/b Inf Dis.1992; 15(6): 553-6.
   12. Taino E.,Hanninen P., Gronroos M.//Acta Ob/gyn.Sc. 1985; 64(2): 167-73.
   13. Ueda K., Tokugawa K.,Kusuhara K.//Ear Hum Dev 1992 Jun-Jul; 29(1-3): 131-5.
   14. Cook SM., Himebaugh KS., Frank TS.//Diag Mol Path 1993; 2(2): 116-9.
   15. Watts D.H., Eschenbach D.A.//Semin Reprod Endocrinol 1980; 6: 205-16.
   
16. Зуев В.А.//Клин.мед. 1988; LXVI(11): 11-9.
   
17. Лозовская Л.С. //М.-1973; 244.
   
18. Гутман Н.Р., Соловьев В.Д.//Вопр. вирусол. 1967; 4: 434-9.
   
19. Лозовская Л.С. и др.//Акуш. и гин. 1995; 2: 26-30.
   
20. Анчева М.Н., Вархотина М.Ф., Гамбург В.П.// Вопр. вирусол. 1975; 2: 132-8.
   
21. Семенов Б.Ф., Гаврилов В.И. // ЖМЭИ 1974; 1: 12-8.
   
22. Бочаров А.Ф., Бочаров Е.Ф.//Новосибирск: Наука 1979; 151.
   
23. Бочаров Е.Ф.//Бюлл.Сиб.отд. АМН СССР. 1983; 5: 91-6.
   24. Shjoldebrand-Sparre et al//BJOG.2000 Apr; 107(4): 476-80.
   25. Irvine L.M. et al.//Fems micr Im 1990; 64(1): 23-8.
   
26. Лозовская Л.С. и др.//Тез.док.Об.н-пр.кон.дет.ак.гин. ЛССР. Рига, 1986; 141-3.
   
27. Вasso N.G. et al.//Ac.Vir.Praha.-1990, Feb; 34(1): 49-57.
   
28. Эволюция вирусов /АМН СССР. Жданов В.М. // М.- М. 1990; 367.
   
29. Яворовская В.Е., Саратиков А.С. Томск. 1974; 133.
   
30. Общая и частная вирусология. Под ред. Жданова В.М. и Гайдамовича С.Я. Т2, 1982; 520.
   
31. Руденко Л.М. Дисс... канд.мед.наук. Томск, 1987.
   
32. Серап В.Р.-Тарту 30-31 октября 1987.- Тезисы конф. 153-4.
   33. Burch G. E., Garlson F.D.,Davies J. N. et al.//Nat Conf Car 1964; 2: 444-500.
   34. Burch G.E., Harb J., Hiramoto Y. 1975; 1: 120-5.
   
35. Залесский Г.Д.//Сб.тр.Новосиб.мед.ин-та,Т.47.-Новосибирск, 1966; 13-69.
   
36. Когут Е.П.//Автор. дисс....канд.мед.наук, Хабаровск, 1970; 24.
   37. Chandy K.G.,John T.J.,Mukundan P. et al.// Lancet. 1979; 1: 381.
   38. Peres Rodriguez A. et al//Mem Ins Osv Cruz Sep-Oct.1996; 91(5): 543-50.
   39. Foulis-AK et al.//Diabetol. 1990 May; 33(5): 290-8.
   40. Tuszkiewich-MisztalE// Kind.Prax.1991 Mar; 59(3): 88-91.
   
41. Богач В.В., Лозовская Л.С. // Биол. характеристика лабораторных животных. 1980; 321-2.
   42. McLaren J., Argo E.,Cash P.// Electrophoresis 1993; 14(1-2): 137-47.
   43. Burch G.E., Harb J., Hiramoto Y.//J Urol. 1974; 112(6): 714-22.
   44. Kibrick S., Benirsche K.// New Engl J Med 1956; 255: 883-9.
   
45. Ритова В.В., Оганесян О.Т., Егорова Е.С.// Акуш. и гин. 1967; 2: 32-7.
   46. Goren A. et al.//Arch Dis Child 1989 Mar; 64(3): 404-6.
   47. Iwasaki T. et al.// Acta Pat jap 1985; 35(3): 741-8.
   48. Kibrich S., Benirsche K.//Pediatrics. 1958; 22: 857-75.
   
49. Лозовская Л.С.// Вестн. АМН СССР, 1978; 7: 58-67.
   
50. Лазарева-Голикова А.Н.//Труды Благ. мед.института 1963; ТVI: 70-1.
   
51. Раисова А.Т.//Акуш. и гин. 1991; 6: 28-31.
   
52. Лозовская Л.С.//Вопр. охр. мат.1990; 2: 34-7.
   
53. Чулкова В.И.. Такунов Ф.С.//Тр. Мос. НИИ пед.и дет.хир. 1980; Вып.15: 71-4.
   5
4. Богач В.В. и др.//Бюл.экспер.биол. 1986; 1: 18-20.
   
55. Лозовская Л.С. и др.//Вопр. вирусол. 1993; 38(5-6): 218-22.
   56. Lubbe W.F.//Am J Obstet Gynec 1985; 15(3): 322-7.
   57. Reece E.A. et al. //Am J Obt Gyn 1990; 163: 162-9.
   58. Tulppala M. et al.// Hum.Rep. 1993; 8(5): 764-70.
   
59. Семенов Б.Ф., Каулен Д.Р., Баландин И.Г.//М., М.1982; 239.
   60. Hotchin J.//Am J Clin Path 1971; 56: 333.
   
61. Петров Р.В. и соавт.//Акуш. и гин. 1986; 12: 9-10.
   
62. Говалло В.А. М., 1987; 304.
   
63. Ф.Феннер., Б.Мак-Оспен, Мимс С.-М., 1977.
   
64. Патеюк В.Г.// Дисс...д-ра. мед. наук, Чита, 1984.
   
65. Красовский Е.Б., Козлова В.И.//Вопр.охр.мат. 1978; 23(11): 79-80.
   
66. Маккавеева М.Ю., Ласица Н.Ф.//Акуш.и гин. 1977; 4: 51-4.
   



В начало
/media/gynecology/00_04/118.shtml :: Sunday, 24-Sep-2000 18:19:46 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster