Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ГИНЕКОЛОГИЯ  
Том 2/N 4/2000 БЕСПЛОДИЕ

Применение препарата утрожестан после переноса эмбрионов в полость матки в программе экстракорпорального оплодотворения и переноса эмбрионов в полость матки


Е.А. Калинина, В.Ю. Смольникова, Б.В. Леонов

Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН (дир. - акад. РАМН, проф. В.И.Кулаков), Москва

    Метод экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) и переноса эмбрионов в полость матки (ПЭ) в последние годы широко применяется не только для лечения трубно-перитониального бесплодия, но и синдрома поликистозных яичников, эндометриоза, бесплодия неясного генеза и мужского фактора.
   Одним из основных этапов программы ЭКО и ПЭ является стимуляция суперовуляции с целью получения нескольких преовуляторных ооцитов. В качестве стимуляторов суперовуляции в настоящее время используют различные препараты прямого или опосредованного действия на яичники.
   Беременность при этом наступает и развивается на фоне высокого уровня эстрадиола (Е2) и относительно низком уровне прогестерона (ПГ) в плазме крови.
   Известно, что состояние и функционирование желтого тела имеет большое значение в развитии беременности I триместра. Например, двусторонняя овариэктомия, проведенная по каким-либо показаниям у беременных женщин в период до 9 нед после последней менструации и в отсутствие заместительной гормональной терапии (ЗГТ), неизбежно приводила к самопроизвольному аборту. В то время как эта операция, выполненная в более поздние сроки, обусловливала самопроизвольные аборты лишь в 20% случаев.
   Желтое тело является активной железой внутренней секреции и в начальные сроки беременности так же, как и во второй фазе менструального цикла, синтезирует ПГ, 17
a- и 20a-оксипрогестерон, андростендион, прегненолон, а также эстрон и 17 b-эстрадиол. Из перечисленных гормонов ПГ и его производные являются основными, обеспечивающими нормальные условия для имплантации и развития плодного яйца в ранние сроки беременности.
   ПГ вызывает секреторную трансформацию эндометрия, снижение сократительной способности миометрия, закрытие цервикального канала. Содержание ПГ в плазме крови является одним из важных показателей функциональной активности желтого тела беременности до момента становления функциональной зрелости плаценты.

Схемы поддержания функции желтого тела в период после ПЭ у пациента прграммы ЭКО и ПЭ

1. При отсутствии угрозы развития СГЯ у пациенток с исходным нормальным гормональным статусом (ПГ в норме при предварительном гормональном обследовании)*.

2. При высокой степени риска развития СГЯ у пациенток с исходным нормальным гормональным статусом*.

3. При отсутствии угрозы развития СГЯ у пациенток с недостаточностью лютеиновой фазы (по данным предварительного обследования)*

4. При высокой степени риска развития СГЯ у пациенток с недостаточностью лютеиновой фазы (по данным предварительного обследования)*

* - В случаях использования схем стимуляции суперовуляции без агонистов гонадолиберина лекарственная поддержка периода после ПЭ может быть менее интенсивная и продолжительная.

   Изучение особенностей продукции ПГ желтым телом беременности, возникшей после стимуляции суперовуляции и ее поддержки, представляет несомненный интерес (Н.Д. Фанченко, Р.Н. Щедрина, 1997).
   При сохранении физиологического менструального цикла, достоверно не отличающегося от такового у практически здоровых женщин, у многих пациенток с бесплодием стероидогенная функция яичников изменена. При сохраненном уровне продукции основного гормона яичников Е2 снижен уровень тестостерона и подавлена активность желтого тела. В связи с чем наблюдается недостаточность лютеиновой фазы различной степени выраженности (К.А. Яворовская, 1993).
   Поэтому в период после ПЭ в программе ЭКО и ПЭ используются различные лекарственные препараты (производные ПГ) для поддержания функции желтого тела. Одно из важных мест среди них занимает препарат утрожестан (Utrogestan, “Laboratoires Besins Iscovesco”, Франция).

Фармакологическое действие утрожестана

   Активным веществом утрожестана является ПГ, вызывающий переход слизистой оболочки матки из фазы пролиферации в секреторную фазу, а после оплодотворения способствующий ее децидуации. Утрожестан также обладает способностью снижать возбудимость и сократимость мускулатуры матки и маточных труб. Не обладает андрогенной активностью.

Фармакокинетика утрожестана

   Основной рекомендуемой формой введения утрожестана в программе ЭКО и ПЭ является интравагинальное введение.
      Всасывание
   
Абсорбция происходит быстро, высокий уровень ПГ в плазме крови наблюдается через 1 ч после введения. Максимальная концентрация его в плазме крови достигается через 2-6 ч после введения. При введении по 100 мг препарата 2 раза в сутки средняя концентрация ПГ в
плазме крови сохраняется на уровне 9,7 мг/мл в течение 24 ч. При введении в дозах более 200 мг/сут концентрация ПГ соответствует таковой в I триместре беременности.
   Метаболизм
   Метаболизируется с образованием преимущественно 3-
a-, 5-b-прегнанедиола (прегнандиол). Уровень 5-b-прегнанолона в плазме не увеличивается.
   Выведение
   Выводится с мочой в виде метаболитов, основную часть которых составляет 3-
a-, 5-b-прегнандиол (прегнандиол). Это подтверждается постоянным повышением его концентрации (142 нг/мл через 6 ч) (справочник Видаль, 2000).
   Доказана эффективность препарата и при приеме его per os в случаях неудобства для пациенток его интравагинального использования.

   Показаниями для приема утрожестана являются:
   - состояния, связанные с недостаточностью ПГ в плазме крови;
   - ЗГТ в сочетании с эстрогенсодержащими препаратами;
   - поддержание лютеиновой фазы в спонтанном менструальном цикле в период подготовки к ЭКО и ПЭ при недостаточной функции желтого тела;
   - ЗГТ при нефункционирующих или отсутствующих яичниках;
   - поддержание функции желтого тела в период после переноса эмбрионов в полость матки в программе ЭКО и ПЭ;
   - угроза прерывания беременности.

   Режим дозировки утрожестана
   Продолжительность и интенсивность терапии устанавливают индивидуально, в зависимости от клинической ситуации.
   Для поддержания лютеиновой фазы в цикле стимуляции суперовуляции после ПЭ в программе ЭКО и ПЭ утрожестан назначают, как правило, интравагинально по 4-6 капсул в сутки, начиная со дня трансвагинальной пункции (ТВП); при необходимости - до 12 нед беременности.
   У пациенток с нефункционирующими (отсутствующими) яичниками (в период подготовки к донации ооцитов) препарат можно вводить интравагинально на фоне проводимой эстрогенной ЗГТ по 1 капсуле в сутки на 13-й и 14-й дни вызванного ранее менструального цикла. Затем по 1 капсуле 2 раза в сутки с 15-го по 25-й день цикла. С 26-го дня и в случае определения беременности доза возрастает на 1 капсулу в сутки
каждую неделю, достигая максимальной (6 капсул в сутки в 3 приема). Такую дозу можно применять на протяжении 60 дней.
   Для поддержания лютеиновой фазы в спонтанном или индуцированном менструальном цикле при бесплодии, связанном с нарушением функции желтого тела (при недостаточности лютеиновой фазы), рекомендуется вводить утрожестан интравагинально по 2-3 капсулы в сутки, начиная с 16-го дня цикла, на протяжении 10 дней. В случае задержки менструации и диагностики беременности лечение должно быть продолжено до 12 нед беременности.
   При угрозе прерывания беременности или в целях профилактики привычного выкидыша, возникающих на фоне недостаточности ПГ, утрожестан назначают интравагинально по 1 -2 капсулы 2 раза в сутки ежедневно до 12 нед беременности.    
   Побочные явления наблюдались только при приеме препарата внутрь:
   - со стороны центральной нервной системы: сонливость, преходящее головокружение, появляющиеся через 1-3 ч после приема препарата;
   - со стороны половой системы: сокращение менструального цикла, а иногда межменструальные кровяные выделения.   
   Противопоказания для приема утрожестана:
   - II и III триместры беременности;
   - выраженные нарушения функции печени (можно применять препарат только интравагинально);
   - повышенная аллергическая чувствительность к компонентам препарата.   
   Схемы поддержания функции желтого тела в период после ПЭ у пациенток программы ЭКО и ПЭ
   Мы применяем следующие схемы поддержания функциональной активности желтого тела в период после ПЭ (схемы 1-4). Предпочтение отдается назначению 5000 МЕ препаратов хорионического гонадотропина (ХГ) в день ПЭ и затем по 1500 МЕ на 2, 5 и 9-й дни после ПЭ в сочетании с приемом утрожестана по 300-600 мг в сутки интравагинально или 30-40 мг дуфастона перорально.
   При выраженной недостаточности лютеиновой фазы, выявленной при предварительном гормональном обследовании, пациенткам старшей возрастной группы назначают дополнительно внутримышечные инъекции масляного раствора ПГ по 20-25 мг в сутки.
   Мы также провели динамический контроль уровня ПГ и Е2 в плазме крови пациенток после ПЭ. В зависимости от результатов корригировались дозы назначаемых препаратов ПГ (В.Ю. Смольникова, 1995).
   При высокой степени риска развития синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ) назначаются только препараты ПГ в более высоких дозах.
   Некоторые авторы считают предпочтительным поддержание лютеиновой фазы инъекциями препаратов ХГ. Другие полагают, что поддержание функции желтого тела препаратами ХГ или ПГ не имеет существенных различий.
   Для поддержания секреторной активности желтого тела дозы инъекций ХГ варьируют индивидуально от 1500 до 5000 МЕ, а кратность введения - от однократного в день ПЭ до 5 последующих дней (J.Belaisch-Allart и соавт., 1990; J.Buvat и соавт., 1990; R.
Fleming, C.Howles, 1991; J-R.Zorn, 1990).
   Многие клиницисты предпочитают использовать препараты ПГ, например, утрожестан по 300 мг в сутки интравагинально или масляный раствор ПГ внутримышечно по 12,5-25 мг в сутки со дня ПЭ на протяжении 2-3 нед. В случае наступления беременности продолжается введение препаратов еще в течение 4-8 нед (R.Palermo и соавт., 1988).
   Некоторые клиницисты сочетают препараты ХГ с препаратами ПГ: утрожестан по 300 мг в сутки перорально и по 3000 МЕ ХГ в дни ТВП, ПЭ, а далее через день - на 2, 4, 6-й дни после ПЭ. В случаях развития СГЯ препараты ХГ не вводят (R.Ron-El и соавт., 1991; J-R.Zorn, 1990).
   Целесообразен выбор метода поддержания функции желтого тела в зависимости от уровня Е
2 и ПГ в плазме крови в день введения овуляторной дозы ХГ.
   При уровне Е2 меньше 9000 пмоль/л (2500 пг/мл) 1500 МЕ ХГ вводят в дни ПЭ, а далее через 2 и 4 дня после ПЭ. При уровне Е2 в день введения ХГ более 9000 пмоль/л назначают утрожестан по 300 мг в сутки интравагинально (G.Lefebvre и соавт., 1990).
   Возможно введение 5000 МЕ ХГ на 3-й и 8-й дни после ТВП при наличии менее 10 аспирированных фолликулов. Если получено более 10 фолликулов, назначают утрожестан интравагинально по 200 мг 3 раза в день или ежедневные инъекции 50 мг ПГ. За день до ТВП назначают 100 мг утрожестана в сутки интравагинально или по 50 мг ПГ внутримышечно. Доза вводимых препаратов увеличивается соответственно до 600 и 100 мг в сутки в случаях, если соотношение ПГ/Е2 было менее 0,03 на 2-й день после ТВП (в день
ПЭ) (S.Marcus и соавт., 1993).

Заключение

   На основании нашего опыта практического применения утрожестана и данных литературы его можно рекомендовать для эффективного использования при лечении различных форм бесплодия, в том числе и методом ЭКО и ПЭ, с целью сохранения беременности.
   В некоторых случаях целесообразно сочетанное применение утрожестана с препаратами ХГ и масляным раствором ПГ.   

СПИСОК УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ

  ЭКО - экстракорпоральное оплодотворение
   Е
2 - эстрадиол
   ПГ - прогестерон
   ХГ - хорионический гонадотропин
   СГЯ - синдром гиперстимуляции яичников
   ТВП - трансвагинальная пункция яичников
   ПЭ - перенос эмбрионов в полость матки
   ЗГТ - заместительная гормональная терапия

   Литература:
   1. Смольникова В.Ю. Изучение особенностей действия агонистов гонадотропин-рилизинг гормона - депо-декапептила и нафарелина в программе экстракорпорального оплодотворения и переноса эмбрионов в полость матки. Автореф. дисс... канд. мед. наук. М. 1995.
   2. Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России М., 2000; 545-6.
   3. Фанченко Н.Д., Щедрина Р.Н. Руководство по эндокринной гинекологии /под ред. Вихляевой Е.М. М., 1997; 150-75.
   4. Яворовская К.А. Оптимизация программы экстракорпорального оплодотворения и переноса эмбрионов в полость матки у пациенток с абсолютным трубным бесплодием. Автореф. дисс…канд. мед. наук М., 1993.
   5. Belaisch-Allart J., Mouzon J. de, Lapousterle C. The effect of HCG supplementation after combined GnRH agonist / HMG treatment in an IVF progr
amme. Hum Reprod 1990; 5(5): 163-6.
   6. Buvat J., Marcolin G., Guittard C. et al. Luteal support after luteinizing hormone-releasing hormone agonist for in vitro fertilization superiority of human chorionic gonadotropin over oral progesterone. Fert Ster 1990; 53(3): 490-4.
   7. Fleming R, Howles C. New trends in superovulation. Science and Medicine. 1991; 3-25.
   8. Palermo R., Amodeo G., Navot D. et al. Concomitant gonadotropin-releasing hormone agonist and menotropin treatment for the synchronized induction of multiple follicle. Fert Ster 1988; 49(2): 290-5.
   9. Ron-El R., Herman A., Golan A. et al. Gonadotropins and combined GnRH-
a--gonadotropins protocols in a randomized prospective study. Fert Ster 1991; 55(3): 574-8.
   10. Zorn J-R. Decapeptyl and gonadotropins. - Expert report on induction of ovulation, Paris 1990; 3-77.
   
   



В начало
/media/gynecology/00_04/121.shtml :: Sunday, 24-Sep-2000 18:19:50 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster