Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ГИНЕКОЛОГИЯ  
Том 2/N 6/2000 ФАРМАКОТЕРАПИЯ В ГИНЕКОЛОГИИ

Зависимость клинической картины кандидозного вульвовагинита от видового состава грибов Candida и эффективность флуконазола при первичной и рецидивирующей кандидаинфекции


В.И. Кисина, Ж.В. Степанова, М.А. Мирзабекова, В.А.Курчавов

Центральный научно-исследовательский кожно-венерологический институт Минздрава РФ, ДГКБ № 13 им. Н.Ф.Филатова, Москва

   Генитальные поражения, обусловленные дрожжеподобными грибами рода Candida, являются одной из наиболее частых причин обращения женщин к специалистам. Бессимптомное носительство Candida отмечается у 15-20% небеременных женщин репродуктивного и пременопаузального возраста, при этом дрожжеподобные грибы обнаруживаются в небольшом количестве - < 103 КОЕ/мл [1].
   К настоящему времени описано более 100 биологических видов дрожжеподобных грибов, среди которых наиболее частыми возбудителями вульвовагинального кандидоза (ВВК) у 85-90% пациенток являются C.albicans [2]. Среди других видов Candida клиническое значение имеют преимущественно C.glabrata (5-10%), C.tropicalis (3-5%), C.parapsilosis (3-5%), C.krusei (1-3%), а также C.pseudotropicalis и Saccharomyces cerevisiae [3].
   Спектр клинических появлений ВВК обусловлен различными факторами, в том числе видовой принадлежностью дрожжеподобных грибов. Так, например, ВВК, вызванный C.glabrata, нередко сочетается с бактериальным вагинозом (БВ) и встречается у пациенток с диабетом и/или использующих различные вагинальные спринцевания [4].Степень выраженности и характер воспалительного процесса в мочеполовых органах женщин может определять наличие ассоциированных с ВВК других урогенитальных инфекций, что влияет на выбор оптимальной тактики терапии таких больных.
   У многих женщин регистрируются редкие кратковременные эпизоды ВВК, которые обычно легко поддаются излечению. Рецидивы ВВК (РВВК), развивающиеся примерно у 5-25% пациенток с ВВК, связаны как с особенностями макроорганизма, так и с особенностями возбудителя [5]. Среди провоцирующих факторов следует отметить антибиотикотерапию
, применение оральных контрацептивов с высоким содержанием эстрогенов, неконтролируемые нарушения углеводного обмена и ряд других [6].
   В литературе обсуждается вопрос о снижении чувствительности грибов
Candida к противогрибковым препаратам, что может являться одной из причин рецидивов кандидаинфекции [7].
   По мнению многих зарубежных и отечественных исследователей, в число препаратов первого ряда при лечении кандидаинфекции входит флуконазол, относящийся к классу триазольных соединений, механизм действия которого связан с угнетением биосинтеза стеронов мембраны грибов [8]. В отличие от других антимикотических препаратов флуконазол избирательно действует на клетку гриба, не оказывает влияния на метаболизм гормонов, не изменяет концентрацию стероидов в крови женщин, исключает развитие побочных реакций (гинекомастия, гипокалиемия и др.). Флуконазол характеризуется высокой биодоступностью (94%), при приеме внутрь уровень его концентрации в сыворотке крови достигает 90% от такового при парентеральном введении
. Максимальная концентрация флуконазола через 2 ч после перорального приема 150 мг составляет 2,44-3,58 мг/л.
   Препарат выводится из организма почками, метаболиты в периферической крови не обнаруживаются, период полувыведения из плазмы составляет около 3
0 ч, в связи с чем его можно назначать в однократной дозе, что является значительным преимуществом флуконазола.
   При РВВК ряд авторов рекомендует проводить недельный курс терапии флуконазолом, интраконазолом или кетоконазолом. В отличие от последних двух
препаратов фармакокинетические свойства флуконазола позволяют назначать его 1 раз в 3 дня (всего 3 приема) в однократной пероральной дозе 150 мг [4].
   Для предотвращения рецидивов РВВК некоторые исследователи предлагают использовать поддерживающую терапию с помощью местных и/или системных антимикотиков в течение длительного периода.
   Целью настоящего исследования явилось изучение зависимости клинической картины ВВК от видового состава грибов
Candida и изучение эффективности флуконазола (форкана) при различных формах генитального кандидоза у женщин репродуктивного возраста.   

Материал и методы
   
Проведено клинико-микробиологическое и инструментальное (кольпоскопия) обследование 43 пациенток в возрасте от 21 до 46 лет с ВВК, подтвержденное микроскопическим и культуральным методами. Для выявления N.gonorrhoeae и
Tr.vaginalis использовали бактериоскопический и культуральный, C.trachomatis - ПЦР и культуральный методы. Качественную и количественную идентификацию генитальных микоплазм (Ur.urealyticum и M.hominis) осуществляли с помощью тест-системы ДИО (“Sanofi”, Франция).
   Видовую принадлежность выделенных штаммов грибов Candida определяли на основании результатов оценки морфологических типов роста и биохимической активности ассимиляции углеводов [9] с использованием тест-систем JT-327Ф (“БиоМерье”, Франция).
   В процессе работы проводили определение чувствительности выделенных у больных грибов Candida к флуконазолу (форкану) по методике И.Р.Дорожковой [10].
   Для исследования чувствительности грибов Can
dida и лечения ВВК и РВВК назначали флуконазол (Форкан, производитель "Ципла Лтд."), предоставленный фирмой “Аджио-Фармацевтика”.   

Результаты и обсуждение
   
Проведенные исследования позволили установить у 11 (25,6%) из 43 пациенток первичный эпизод ВВК. При анализе возможных факторов риска развития ВВК установлено следующее: 2 из 11 пациенток связывали развитие ВВК с местным использованием спермицидов с целью контрацепции; 2 - с антибиотикотерапией по поводу воспалительных заболеваний верхних дыхательных
путей; 2 пациентки имели незащищенный coitus с новым половым партнером после длительной паузы в сексуальной жизни; 1 пациентка перенесла острую респираторную инфекцию, после чего появились первые субъективные симптомы ВВК, сопровождаемые герпетическими высыпаниями на наружных половых органах. У 5 (45,5%) из 11 пациенток факторы, способствовавшие возникновению ВВК, достоверно выявить не удалось.
   У остальных 32 (74,4%) из 43 женщин установлено обострение хронического ВВК с длительностью течения от 3 до 8 лет, при этом РВВК (4 рецидива в год и более) констатирован у 13 женщин, у всех пациенток имелись воспалительные и/или функциональные заболевания половых органов: сальпингит, сальпингоофорит, дисфункция яичников, миома матки, эндометриоз, аденома, мастопатия (в различных сочетаниях).
   Остальные пациентки (19) отмечали периодическое обострение ВВК (1 раз в 1-2 года), которые были связаны с различными факторами (антибиотикотерапия, использование гормональных контрацептивных препаратов или местных контрацептивных средств, установка внутриматочной спирали, беременность и др.). При этом все 32 пациентки по поводу обострений ВВК применяли по назначению врача и/или самостоятельно различные системные и/или местные антимикотические препараты: чаще нистатин и леворин (внутрь и интравагинально), а также миконазол, натамицин, кетоконазол, флуконазол (дифлюкан).
   При определении видового состава грибов
Candida установлено, что возбудителем ВВК у большинства пациенток являлись C.albicans - у 34 (79,1%) из 43. У 4 (9,3%) женщин идентифицированы C.glabrata, у 3 (6,97%) - C.parapsilosis, у 2 (4,7%) - C.tropicalis (см. рисунок). Особое внимание было уделено анализу видового состава грибов Candida у 13 пациенток с РВВК. Обнаружено, что у 10 (79,6%) из 13 выделены C.albicans, у 2 (15,4%) - C.glabrata, у 1 (7,7%) - C.parapsilosis.
   Анализ комплексного микробиологического обследования показал, что у 13 (30,2%) пациенток наряду с дрожжеподобными грибами обнаружены патогенные и/или условно-патогенные микроорганизмы в различных сочетаниях
(C.trachomatis, M.hominis, Ur.urealyticum, G.vaginalis, Mobiluncus, E.coli, S.epidermilis).
   При сопоставлении клинической картины ВВК с видовым составом грибов Candida у пациенток с кандидозной инфекцией выявлены некоторые особенности субъективных и объективных проявлений заболевания, которые представлены в таблице.
   Данные таблицы свидетельствуют о наличии различий в характере жалоб и клинической симптоматики обследованных пациенток. Так, большинство больных с
C.albicans предъявляли жалобы на зуд, с C.glabrata - на жжение, с C.parapsilosis - незначительный дискомфорт в области наружных половых органов. Интересно отметить, что обнаружение микроорганизмов, ассоциированных с БВ, было характерно для 3 из 4 пациенток с C.glabrata и лишь для 2 из 34 - с C.albicans, при этом у всех пациенток в клиническом материале влагалища выявлены лактобациллы (в титре 103 КОЕ/мл), а количество лейкоцитов составляло более 25 в поле зрения.
   Вагинальные выделения ни у одной пациентки не имели гомогенной консистенции, не распределялись равномерно на слизистой оболочке и не имели неприятного запаха, а рН влагалища составляла 6,1 ± 0,21. Как известно, максимальная адгезия грибов
Candida с эпителием слизистой оболочки происходит при рН 6,2-7,0, минимальная - при рН менее 2,6 и более 8,0 [11].
   Кроме этого, следует отметить, что у 4 из 34 пациенток с
C.albicans выявлена эктопия шейки матки, при этом у 3 из 4 обнаружены C.trachomatis. Поражение кожи перианальной области и бедер наблюдали преимущественно при кандидозе, обусловленном C.albicans.
Рисунок. Результаты изучения видового состава

Таблица. Клиническая симптоматика ВВК в зависимости от видового состава грибов Candida

Анализируемые признаки

Число больных (n=43)

C.albicans (n=34) C.glabrata (n=4) C.parapsilosis (n=3) C.tropicalis (n=2)
Зуд

27

-

-

2

Жжение

7

3

-

-

Дизурия

10

2

-

-

Выделения:
- творожистые

29

-

-

1

- белые сливкообразные

4

1

-

1

- скудные прозрачные в виде слизи

2

3

3

-

Выраженность гиперемии и/или отечности слизистой оболочки вульвы и/или влагалища:
- резкая

11

-

-

-

- умеренная

21

-

-

1

- слабая

3

3

3

1

Эктопия шейки матки

4

1

-

-

Цервицит

12

-

-

-

Вульвит

5

2

-

-

Вагинит

16

2

3

-

Вульвовагинит

13

-

-

2

Уретрит

2

1

-

-

Поражение кожи крупных складок

9

2

-

-

   Тактика лечения обследованных пациенток базировалась на оценке результатов клинико-микробиологического обследования, при этом определяли чувствительность выделенных культур грибов Candida к флуконазолу (форкану). В результате проведенных исследований установлено, что все штаммы C.albicans и C.parapsilosis обладали высокой чувствительностью к изучаемому препарату. В то же время 2 культуры C.tropicalis и 2 из 4 культур C.glabrata оказались нечувствительными к изучаемому препарату. Интересно, что устойчивые культуры C.glabrata выделены у 2 пациенток с РВВК, которые неоднократно получали флуконазол (дифлюкан) до настоящего обследования. Из литературы известно, что штаммы C.albicans практически никогда не обладают устойчивостью к действию азолов, у C.glabrata чаще всего устойчивость к препаратам формируется во время лечения, а C.сrusei обладает природной устойчивостью к флуконазолу [4]. При оценке чувствительности C.parapsilosis к антимикотикам B.Pavlik и соавт. у 38,3% исследованных культур установили слабую чувствительность к амфотирицину, нистатину и флуцитозину, в то же время 94,1-100% штаммов были высокочувствительными к флуконазолу и некоторым другим азоловым препаратам [12].
   Лечение кандидаинфекции флуконазолом (форканом) проведено 39 пациенткам, у которых выделены грибы
Candida, чувствительные к изучаемому препарату.
   Методика назначения форкана была различной в зависимости от формы кандидаинфекции. При первичном ВВК (11 пациенток) препарат назначали в однократной пероральной дозе 150 мг. Пациентки с рецидивирующим ВВК (28 женщин) получали 3 однократные пероральные дозы форкана по 150 мг с интервалом 72 ч.
   Кроме этого, 11 из 28 пациенток с рецидивами ВВК (4-6 раз в год и более) получали 100 мг форкана 1 раз в неделю в течение
3 мес. Длительность наблюдения за больными составила 6 мес.
   При ВВК, вызванном не чувствительными к форкану грибами
Candida (4 женщины), назначали антимикотические препараты с учетом данных фунгиграммы. При обнаружении урогенитального хламидиоза назначали азитромицин (курсовая доза 3 г), бактериального вагиноза - метронидазол (курсовая доза 7 г) одновременно с лечением ВВК. Тактика лечения пациенток с генитальными микоплазмами зависит от результатов комплексной оценки анамнестических, клинических и микробиологических результатов обследования.
   Анализ результатов клинико-микробиологического обследования, проведенного через 7-10 дней после завершения лечения у больных с первичным ВВК, позволил установить выраженную положительную динамику воспалительного процесса у 9 из 11, значительное улучшение - у 2 пациенток. При микробиологическом исследовании грибы
Candida обнаружены в количестве 102 КОЕ/мл лишь у 1 женщины. В течение периода наблюдения рецидив заболевания зарегистрирован у 1 пациентки (C.albicans) через 6 мес после приема антибактериальных препаратов.
   Результаты лечения пациенток с РВВК подверглись отдельному анализу. Оказалось, что из 17 пациенток, получивших трехкратную дозу форкана, клиническое выздоровление наступило у 12 (70,6%), улучшение - у 2 (11,7%). У 3 (17,6%) пациенток спустя 1,5-3 мес после завершения лечения зарегистрирован клинико-микробиологический рецидив кандидаинфекции. Из 11 больных, получавших поддерживающую терапию, полное разрешение субъективной и объективной клинической симптоматики РВВК установлено у 6, значительное улучшение - у 2 пациенток. Остальные 3 женщины отмечали вагинальные выделения и/или легкий дискомфорт в области наружных половых органов. Рецидив РВВК зарегистрирован у 2 (18,1%) из 11 пациенток через 3 мес после
завершения лечения форканом.
   При сопоставлении всех 5 рецидивов кандидаинфекции с видом
Candida установлено, что в 4 наблюдениях выделен C.albicans, в 1 - C.glabrata. Таким образом, клинико-микробиологическая эффективность лечения ВВК при первичном ВВК составила 90,9%, при РВВК - 70,6% и 81,8% - в зависимости от схемы применения форкана.

Выводы
   
1. При определении видового состава дрожжеподобных грибов Candida у больных ВВК возбудителями воспалительного процесса в 79,1% наблюдений являлись
C.albicans, в 9,3% - C.glabrata, в 6,97% - C.parapsilosis, в 4,7% - C.tropicalis.
   2. Выявлены клинические и микробиологические особенности течения урогенитального кандидоза у женщин репродуктивного возраста в зависимости от видового состава грибов
Candida.
   3. При оценке антимикотической активности флуконазола (форкана) установлено, что чувствительными являлись все штаммы
C.albicans и C.parapsilosis, 2 из 4 культур C.glabrata, нечувствительными - 2 культуры C.tropicalis.
   4. Эффективность флуконазола (форкана) при первичном эпизоде ВВК составила 90,9%, рецидивирующем течении заболевания - 70,6 и 81,8% в зависимости от методики применения препарата, что позволяет рекомендовать форкан для лечения кандидаинфекции.   

Литература:
   1. Fidel P.L. Vaginal candidiasis:
review and role of local mucusal immunity. AIDS Patient Care and STDs 1998; 12: 359-66.
   2. Sobel J.D. Vulvovaginitis - when Candida becomes a problem. Dermatol. Clin 1998; 16: 763-8.
   3. Redondo-Loper V., Lynch M., Schmitt C. et al. Torulopsis glabrata vaginitis: clinical aspects and susceptibility to antifungal agents. Obstet Gynecol 1990; 6: 651-5.
   4. Bingham J.S. What to do with the patient with recurrent vulvovaginal candidiasis. Sex Transin Inf 1999; 75: 225-7.
   5. White D.G., Emens M., Shah
manesh M. Reccurent vulvovaginal candidosis. Int J STD AIDS 1991; 2: 235-9.
   6. Reff S.E., Lewin W.C., McNeil M.M. et al. Treatment options for vulvovaginal Candidiasis. Clinical Inf Dis 1995; 20(1): 80-90.
   7. Репина Н.А., Сафронова М.М. Современные подходы к лечению хронического кандидоза вульвы и вагины//Тез.докл.: Мат.II Межд.психологич.симп. “Микозы и иммунодефициты”. - Ленинград, 1991; С.25.
   8. Mikato H., Kawaroe K., Sato Y. et al. Comparative study on the effectivness of antifungal agents in
different regimens against vaginal candidiasis. Chemotherapy 1998; 44(5): 364-8.
   9. Аравийский Р.А., Горшкова Г.Н. Практикум по медицинской микологии. СПб., 1995: 5-18.
   10. Дорожкова И.Р. Методы лабораторной диагностики воспалительных и аллергических
грибковых поражений: Пособие для врачей. М., 1997: 1-17.
   11. Hilton E., Isenferg H.D., Alperstein P. et al. Ingestion of yoghurt containing Lactobacillus acidophilus as prophylaxis for Candida vaginitis. Ann Intern Med 1992; 116: 353-7.
   12. Pavlik B
., Filip E. Grzyby Candida parapsilosis w zakarcniach droy raduych. Med.Dosn Microbiol 1993; 45(2): 249-52.



В начало
/media/gynecology/00_06/193.shtml :: Monday, 08-Jan-2001 16:05:31 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster