Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ГИНЕКОЛОГИЯ  
Том 3/N 1/2001 КОНТРАЦЕПТИВНЫЕ ГОРМОНЫ

Возможности применения препарата регулон у женщин с сахарным диабетом типа 1


Е.А.Межевитинова

Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН (дир. – акад. РАМН, проф. В.И.Кулаков), Москва

    Пероральные контрацептивы при правильном применении относятся к наиболее эффективным из известных сегодня методов контрацепции.
   Установлено, что приемлемость прогестинов в ряде случаев ограничивается развитием при их применении побочных реакций и осложнений, обусловленных метаболическим влиянием стероидов, особенно у женщин с медицинскими экстрагенитальными проблемами, такими как сахарный диабет (СД), у которых могут исходно существовать метаболические изменения, сходные с теми, которые исследователи наблюдали при использовании высокодозированных контрацептивов I поколения. Установлено, что частота побочных реакций и осложнений коррелирует с дозой эстрогенного и гестагенного компонентов. Чем выше доза, тем чаще наблюдаются осложнения [1, 2].
   Регулон – это низкодозированный комбинированный эстроген-гестагенный монофазный контрацептив, содержащий 30 мкг этинилэстрадиола и 150 мкг дезогестрела. Используется по обычной для контрацептива схеме. Календарная упаковка содержит 21 таблетку, которые принимаются ежедневно по одной таблетке в одно и то же время суток до конца упаковки. Таблетки из следующей упаковки принимают после 7-дневного перерыва. Менструальноподобная реакция обычно наступает через 2–3 дня после окончания приема препарата.
   Регулон относится к препаратам последнего поколения и содержит гестагенный компонент дезогестрел. Дезогестрел был синтезирован впервые в 1973 г. Дезогестрел в организме женщины подвергается метаболическим превращениям. При этом активным метаболитом дезогестрела является 3-кетодезогестрел. Многочисленными исследованиями было доказано, что именно этот метаболит обладает прогестагенной активностью [3]. Дезогестрел обладает самым высоким индексом селективности (отношение между процентом связывания гестагенов с прогестероновыми рецепторами – гестагенный эффект и уровнем их связывания с рецепторами андрогенов – андрогенный эффект), а значит, и меньшим метаболическим влиянием на организм женщины [2, 4, 5].
   Обобщение опыта применения того или иного препарата всегда полезно и важно, особенно в тех случаях, когда он имеется в аптечной сети и доступен с экономической точки зрения.
   Под нашим наблюдением находилось 80 женщин с СД типа 1 без признаков диабетической ретинопатии и/или нефропатии, с отсутствием в анамнезе эпизодов протеинурии и существенных отклонений со стороны биохимических и гемостазиологических параметров крови. Средний возраст пациенток составил 23,3 + 0,1 года. Длительность течения сахарного диабета – от 1 года до 7 лет. Средняя доза вводимого инсулина – 35,7 ЕД. Все женщины перед включением в данное исследование подписали информированное согласие и прошли цикл обучения и лечения по структурированной программе для больных диабетом "ПЛОД" в условиях стационара кафедры эндокринологии ММА им. И.М.Сеченова, включающей самоконтроль обмена веществ, интенсифицированную инсулинотерапию и "либерализованную диету", основанную на подсчете только углеводов по системе хлебных единиц. Таким образом, все пациентки данной группы в состоянии проводить самоконтроль во время всего периода наблюдения по уровню сахара в крови с помощью тест-полосок и достоверно контролировать метаболические параметры состояния углеводного обмена.
   Женщины, страдающие СД типа 1, получали гормональную терапию регулоном в течение 960 циклов. Всего проанализировано 1120 менструальных циклов.
   Контрацептивную эффективность определяли по индексу Pearl, который вычисляли путем пересчета числа беременностей на 100 женщин, применявших данный метод контрацепции в течение 1 года. У пациенток, применяющих данный контрацептив, беременности в течение
   12 мес наблюдения отмечено не было. Эффективность метода составила 100%, индекс Перля соответственно был равен 0.
   Приемлемость метода изучали по данным клинической эффективности, регистрации жалоб, анализа менограмм, результатов обследования. В процессе динамического наблюдения общее состояние женщин на протяжении всего периода наблюдения оставалось удовлетворительным. Вместе с тем у 13% пациенток, использующих данный препарат, зарегистрированы побочные реакции в виде межменструальных кровянистых выделений (в 10% случаев), тошноты (в 10%), масталгии (7,5%), изменения эмоциональной лабильности (2,5%), желудочно-кишечных нарушений (3,8%), отсутствия менструальноподобного кровотечения (5%). Наиболее часто появляющимися побочными реакциями при использовании регулона являются тошнота, межменструальные кровянистые выделения. Женщины данной группы жалоб на нарушение либидо и возникновение сухости влагалища не предъявляли. Аллергических реакций и отеков нижних конечностей не выявлено ни у одной пациентки. Все побочные реакции у женщин с СД типа 1 наблюдаются в основном впервые 1–4 мес использования оральных контрацептивов (ОК), частота их возникновения у женщин с СД типа 1 не превышает таковую, наблюдаемую в популяции здоровых женщин [1,6-8]. Все эти эффекты являются транзиторными и не требуют дополнительного лечения или отмены препарата. Отсутствие закономерной менструальноподобной реакции при использовании регулона у 1 женщины отмечено на 2–3-м месяце контрацепции, однако в дальнейшем менструальный цикл у данной пациентки нормализовался самостоятельно. У 3 женщин этой группы отсутствие закономерной менструальноподобной реакции отмечено на 8–10-м месяце использования регулона, из них 2 женщины отказались от дальнейшего использования препарата.
   Мы выявили, что препарат регулон, оказывает регулирующее влияние на менструальный цикл. Менструальноподобная реакция, как правило, наступала через 28–30 дней и продолжалась от 3 до 5 дней. До назначения контрацепции у 10 пациенток отмечались обильные, более 7 дней, менструации, к 6-му месяцу использования менструальноподобные реакции у всех женщин стали менее обильными и продолжительными.
   Необходимо также отметить лечебный эффект регулона у пациенток с дисменореей. Так, 36,3% женщин перед использованием контрацептива отмечали дисменорею, симптомы которой к 6-му месяцу использования препарата сохранялись лишь у 7% женщин.
   Интересными также явились данные о влиянии регулона на проявления масталгии. Так, если 37,5% женщин отмечали жалобы на болезненность и нагрубание молочных желез, возникающих циклически до его назначения, то через 3 мес эти жалобы предъявляли уже 15% пациенток, а через 12 мес – 1,3%.
   У 30 (37,5%) женщин из 80 отмечены те или иные проявления гиперандрогении. В процессе контрацепции выявлен лечебный эффект данного препарата. Так, к 6-му месяцу использования регулона явления гиперандрогении наблюдали у 25% пациенток, через 12 мес – у 18,7% [9].
   Использование регулона не изменяло массы тела и не оказывало влияние на артериальное давление пациенток
   Изучение влияния ОК на углеводный обмен имеет особое значение, так как снижение толерантности тканей к глюкозе и как ответ на это увеличение концентрации инсулина в крови – это механизм увеличения риска развития сердечно-сосудистой патологии. Хотя эпидемиологические исследования, проведенные ранее, не выявили увеличения частоты развития СД как у женщин, использующих высокодозированные ОК, так и у пациенток, их не использующих, однако результаты некоторых исследований показали двукратное увеличение риска возникновения нарушения толерантности тканей к глюкозе при использовании высокодозированных комбинированных ОК (КОК) [3, 4, 10]. Данные большинства исследований, проведенных в последнее время, наводят на мысль, что именно гестагенный компонент ОК оказывает влияние на инсулиновую секрецию, хотя эстрогенный компонент также может вызывать изменения. Механизм этого недостаточно ясен [5]. Известно, что этот эффект дозозависим.
   Учитывая данные литературы о повышении дозы инсулина, ухудшении метаболического контроля при использовании гормональной контрацепции, одной из задач нашего исследования явилось изучение состояния углеводного обмена на фоне приема регулона. Средняя суточная доза инсулина на 1 кг массы тела, рассчитанная с использованием данных за каждые 3 мес наблюдения, достоверно не отличалась от исходного уровня (p > 0,05) на протяжении всего периода наблюдения и составила 0,6 ЕД на 1 кг массы тела. Компенсацию СД оценивали по уровню гликированного гемоглобина, определяемого с интервалом в 3 мес. На фоне использования регулона не было отмечено достоверных изменений динамических показателей по сравнению с исходным уровнем (p > 0,05).Это свидетельствует об отсутствии ухудшения метаболического контроля и развития инсулинорезистентности на фоне приема регулона у женщин с СД типа 1. Хотя статистически достоверных изменений состояния углеводного обмена у пациенток данной группы в процессе наблюдения нами не обнаружено, однако увеличение дозы вводимого инсулина на 4–8 ЕД отмечено у 9 пациенток в начале приема препарата, а к 12-му месяцу использования доза возвращалась к исходному значению. Необходимо также отметить, что у всех 9 пациенток исходные значения гликированного гемоглобина превышали допустимые значения для женщин с СД более чем на 1,5%. Эти пациентки отмечали до использования препарата частое возникновение гипогликемий, а в процессе контрацепции количество гипогликемий снизилось с 15 случаев в 1 мес до 3. Отмены препарата не потребовалось ни у одной пациентки.
   За период наблюдения появления и прогрессирования диабетической ретинопатии и изменения функционального состояния почек не выявлено. Таким образом, результаты проведенного исследования свидетельствуют об отсутствии влияния данного препарата на появление и прогрессирование диабетических микроангиопатий.
   Важным аспектом проблемы является изучение влияния ОК, в том числе и содержащих дезогестрел, на липидный спектр крови. Известно, что гестагены подавляют синтез триглицеридов в гепатоцитах и клетках тонкого кишечника. Повышая активность липопротеинлипазы, прогестагены ускоряют расщепление липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) и снижают их содержание в плазме крови. Они способствуют повышению липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), а в больших дозах могут привести к повышению атерогенного индекса. Отношение ЛПНП и липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) к ЛПВП получило название индекса или коэффициента атерогенности (КА). Повышение КА в процессе использования контрацептивов является прогностически неблагоприятным признаком, так как предрасполагает к повышению относительного риска развития сердечно-сосудистых осложнений. Выраженность влияния прогестагенов на концентрацию ЛПВП обусловлена степенью андрогенной активности стероидов. Эстрогены же обладают противоположным действием на метаболизм липидов. Они повышают ЛПВП и снижают ЛПНП и ЛПОНП, чем способствуют профилактике атеросклероза, а значит инфаркта миокарда и инсульта [2, 9, 11].
   Одним из аспектов нашей работы было изучение липидного спектра крови у женщин с СД типа 1 при использовании регулона. В результате исследования не было выявлено отрицательных изменений липидного спектра крови у пациенток с СД типа 1 в процессе контрацепции данным препаратом. Наоборот, динамика показателей ЛПВП, обладающих способностью акцептировать свободный холестерин (ХС) из различных тканей и органов и оказывать антиатерогенный эффект на организм женщины, характеризовалась тенденцией к его увеличению на протяжении всего срока использования препарата. Тенденция к увеличению содержания ХС ЛПВП на фоне приема исследуемого препарата закономерно сопровождалась снижением индекса атерогенности, отражающего соотношение фракций ЛПВП и ЛПНП в межклеточной жидкости, также на протяжении всего срока наблюдения, что объясняется высокой селективностью дезогестрела и меньшим антиэстрогенным эффектом.
   Имеются данные, что КОК могут вызывать изменения в свертывающей системе крови. Известно, что эстрогены увеличивают некоторые факторы коагуляции и агрегацию тромбоцитов, одновременно снижая игибитор коагуляции – антитромбин III. Эстроген также активизирует и фибринолитическую систему – увеличивает концентрацию плазминогена в крови и снижает уровень ингибиторов фибринолиза. Этот эффект дозозависим и наблюдается в основном при использовании высокодозированных препаратов. Прогестагены практически не оказывают влияния ни на факторы коагуляции, ни на активность фибринолитической системы. Таким образом, изменения в свертывающей системе крови при использовании КОК зависят от дозы эстрогена в препарате.
   При изучении действия КОК, содержащих дезогестрел + этинилэстрадиол (ЭЭ), на гемостатические факторы отмечена очень пестрая картина. Результаты трудно интерпретировать, поскольку в каждом исследовании изучалось ограниченное количество этих факторов [1, 7, 8, 12–14].
   В нашем исследовании показатели параметров гемостаза до назначения контрацепции у всех пациенток находились в пределах нормативных значений. В процессе динамического контроля не обнаружено существенных, клинически значимых, достоверных изменений со стороны системы гемостаза. Однако в результате индивидуального анализа гемостазиограмм обнаружено появление хронометрической и структурной гиперкоагуляции у 7 пациенток (8,6%) на 3–6-м месяце использования регулона, которая в 6 случаях сочеталась с гиперфункцией тромбоцитов. Учитывая, что эти изменения параметров гемостаза были транзиторными, не требовали дополнительного лечения или отмены препарата, мы их расценили как адаптационную реакцию организма на прием препарата. Появление случаев гиперкоагуляции при приеме регулона лишь у 7 пациенток, по-видимому, обусловлено индивидуальной чувствительностью женщин к воздействию синтетических прогестинов. Выраженность этих изменений различна и вполне компенсирована адекватным функционированием системы ингибиторов, о чем свидетельствует стабильность концентрации антитромбина III, отсутствие в крови продуктов деградации фибрина и фибриногена и высокомолекулярных растворимых фибринмономерных комплексов и клинических проявлений тромбофилии.
   Таким образом, результаты проведенного исследования позволяют сделать вывод о том, что низкодозированный оральный контрацептив III поколения регулон является высокоэффективным и приемлемым методом контрацепции у женщин репродуктивного возраста, страдающих СД типа 1. Данный препарат не оказывает отрицательного влияния на массу тела, АД, карбогидратный метаболизм, липидный спектр крови, параметры гемостаза у женщин с удовлетворительной компенсацией СД. Появлений и прогрессирования микроангиопатий не отмечено ни в одном случае. Кроме того, данный препарат снижает объем и длительность кровянистых выделений и оказывает лечебный эффект при дисменорее, масталгии, предменструальном синдроме и явлениях гиперандрогении. Побочные реакции, наблюдающиеся у пациенток в виде нарушения менструального цикла, при тщательном консультировании не вызывают тревогу у женщин и не требуют дополнительного лечения. Данный контрацептив практически не оказывает системного влияния на организм большинства женщин. В связи с этим мы считаем возможным применение препарата регулон у женщин с СД типа 1, прошедших обучение и умеющих контролировать свое состояние, не имеющих сосудистых осложнений сахарного диабета и имеющих нормальные исходные параметры липидного спектра и гемостаза. При этом назначение контрацептива следует проводить индивидуально, с учетом имеющихся факторов риска и с обязательной коррекцией дозы инсулина, особенно в первые 3 мес использования препарата. Необходим также динамический контроль липидного обмена и особенно состояния свертывающей системы крови.   
   Литература
   1. Burcman R.T. Lipid metabolism effect with desogestrel containi
ng oral contracthtive. Am J Obstet Gynаec 1993, 168: 1033-40.
   
2. David F., Archer M.D. Clinical and metabolic feature of desogestrel: A new oral contraceptive preparation. Am. J., Obstet Gynаec 1994; 170 (5): 1550-5.
   3. Hasenack H.J. Serum levels of 3-ketodesogestrel after oral administration of desogestrel and 3 ketodesogestrel. Contraception 1986; 33 (6): 590-6.
   4. Hoppen H.O., Hammann P. The influence jf structural modification on progesteron and androgen receptor binding. Acta Endocrinol 1987; 115: 406-12.
   
5. Shoupe D. Effects of desogestrel on carbohydrate metabolism. Am J.Obstet Gynаec 1993; 168: 1041-7.
   
6. Пал Шиклош Мультицентровое исследование контрацептивных препаратов регулон и новинет/RGD: 52803|R.
   7. Bengiano G. Comparison of twomonophasic oralcontraceptives: gestoden/ethinil estradiol versus desogestrel/ethinil estradiol. Int J Fertil 1989; 34: 31-9.
   8. Billota P., Favili S. Clinical evaluation of monophasic ethinil estradiol/desogestrel – containing oral cjntraceptive. Arzneimittelforschung 1988; 38: 932-4.
   9. Windler E. Modification of serum lipids and cardiovascular risk by estrogenic active compounds. Gynec Endocrinology 1999; 13 (suppl 6): 21-9.
   10. Philips A., Demarest K., Hahn DW. et al. Progestional and androgenic receptor binding affinites andin vitro activites of norgestimat and other progestins. Contraception 1990; 41: 399-410.
   11. Culberg G., Samsioe G., Andersen RF. et al. Two oralcontraceptives, eficacy, serum proteins, and lipid metabolism. Contraception 1982; 26: 229-43.
   
12. Spitzer WO. Bias versus cousality: interpreting recentevidence of oral contraceptive studyes. Am J Obstet Gynаec 1998; 179: 43-50.
   
13. Stubblefield PG. The effect on hemostasis of oral contraceptive containing desogestrel Am J Obstet Gynаec 1993; 168: 1047-52.
   14. Walling MA. Multicenter efficacy and safety study of an oral contraceptive containing 150 mcg desogestrel and 30 mcg ethinil estradiol. Contraception 1992; 46: 313-26.



В начало
/media/gynecology/01_01/17.shtml :: Wednesday, 25-Apr-2001 20:23:54 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster