Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ГИНЕКОЛОГИЯ  
Том 3/N 2/2001 ЗАМЕСТИТЕЛЬНАЯ ГОРМОНОТЕРАПИЯ

Лечение климонормом климактерических расстройств у женщин в перименопаузе


Я.З.Зайдиева

Научный Центр Акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН (дир. - акад. РАМН, проф. В.И.Кулаков), Москва

   Около ста лет назад заместительная гормональная терапия (ЗГТ) была впервые введена в медицинскую практику. В 1896 г. в медицинском журнале Munchner Medizinische Wochen-schrift появилась первая публикация доктора Mond об использовании гомогенизированного экстракта яичников коров для лечения женщин после гистерэктомии. Почти в то же время, месяцем позднее, доктор F.Mainzer опубликовал результаты своих экспериментов с применением порошка экстракта яичников коров, использованных для лечения женщин после овариоэктомии. В 1926 г. первый эстрогенный препарат был синтезирован Ernst Laqueur. В 1932 году Geiot и Spielmann высказали идею лечения климактерических симптомов эстрогенами.
   За истекшие годы во многом удалось понять патофизиологию климактерия и природу действия половых гормонов. Благодаря этому стал возможным синтез ряда гормональных препаратов с очень высоким терапевтическим эффектом. В настоящее время арсенал лекарственных средств, предназначенных для помощи женщинам в климактерическом периоде, включает множество препаратов; сюда относится, конечно, и климонорм. Все эти препараты обладают собственными характеристиками, определяющими их использование в клинической практике.
   Все препараты содержат примерно равные количества эстрогена, но значительно отличаются по количеству содержащегося в них гестагена. Основная идея - оптимальная доза эстрогена при минимальном количестве гестагена.
   Климонорм - оральный препарат, предназначен для лечения климактерических расстройств у женщин старших возрастных групп. В России климонорм разрешен для медицинского применения с 1993. Климопорм представляет собой секвенциальный (двухфазный) препарат, включающий первую, исключительно эстрогенную фазу и вторую, комбинированную эстроген-прогестиновую фазу.
   Принимаемый перорально эстрадиола валерат полностью абсорбируется. В процессе абсорбции на слизистой мембране тонкого кишечника при прохождении через печень эстрадиола валерат гидролизуется в эстрадиол и валериановую кислоту. Таким путем образуются природный эстрадиол и его метаболиты - эстрон и эстриол. При пероральном приеме 3-6% дозы остается неизменной, биологически пригодной формой эстрадиола. Отношение эстрона к эстрадиолу составляет 4-5.
   1. В течение первого часа после приема концентрация эстрадиола в сыворотке крови достигает терапевтической
дозы. После всасывания эстрогены связываются с протеинами и транспортируются в органы-мишени. Приблизительно 37% эстрадиола связывается с половыми стероидсвязывающими глобулинами и 61% - с альбуминами. Эстрадиол и его метаболиты - эстрон и эстриол - выводятся через почки в течение 48 ч в виде конъюгатов серной и глюкуроновой кислот, оставшаяся часть попадает через желчь в кишечный тракт. В то же время эстрон-сульфат работает как "резервуар" эстрадиола для организма. Добавляемый к эстрогенам в последних 12 таблетках прогестин - левоноргестрел, - помимо сильного ге-стагенного действия обладает также относительно сильным антиэстрогенным и незначительным андрогенным эффектами. Преимущество левоноргестрела по сравнению с норгест-релом состоит в том, что левоноргестрел сам по себе является биологически активным, в то время как у норгестрела эффективна только d-конфигурация.
   Левоноргестрел, принятый внутрь, обладает практически 100% биодоступностью, практически не подвергаясь метаболизму в печени. Он быстро абсорбируется и всасывается слизистой кишечника. Максимальная концентрация препарата в сыворотке крови достигается в течение 1-4 ч после приема. Левоноргестрел связывается с альбуминами сыворотки и специфическими половыми стероид-связывающими глобулинами на 93
-95%. Он также накапливается в различных органах и тканях. Выделение происходит примерно равными частями с мочой (40-60%) и с желчью через кишечник (30-40%).

Рис. 1. Изменение уровней холестерина и триглицеридов на фоне лечения климонормом.



   Климонорм стал в России одним из первых препаратов, широко применяемых для ЗГТ, и поэтому у большинства гинекологов уже имеется личный опыт его применения.
   Климонорм может длительно применяться не только при лечении острых климактерических расстройств, но и при
необходимой профилактике. Климонорм подходит как лечебное средство для женщин в перименопаузе, когда еще важно сохранение регулярного менструального цикла. Он может быть также рекомендован женщинам, перенесшим операцию овариоэктомии, или с синдромом истощения яичников. Климонорм можно включить в число первоочередных лекарств, которые обеспечат женщине многолетнюю профилактику в климактерии.
   Предметом настоящей работы, проведенной коллективом сотрудников нескольких подразделений, явилась оценка эффективности климонорма при явных признаках климактерического синдрома. Результаты в этой области, оцененные с помощью индекса Куппермана, убедительно доказали высокую эффективность препарата для лечения ранних проявлений дефицита эстрогенов. Необходимо отметить, что самым важным выводом из этой фазы наблюдений является отсутствие равенства между объективными показателями гормонального статуса (эсгра-диол, ФСГ, ЛГ) и тяжестью субъективных симптомов у женщин в перименопаузе. Так, появление первых симптомов климактерического синдрома может наблюдаться у женщин при сохраненном (укороченном) или нестабильном ритме менструаций при нормальном уровне эстрогенов, но повышенном ФСГ и сниженной концентрации прогестерона.
   Второй этап работы был посвящен лабораторным исследованиям. Они не только показали положительное воздействие длительной ЗГТ на восстановление цикличности менструального цикла, но и фактически подтвердили защитное действие климонорма, которое выражается в благоприятном изменении показателей липидного спектра
крови и костного ремоделирования. Приведенные ниже результаты исследования (измерение толщины эндометрия при УЗИ, вакуум-кюретаж эндометрия) подтверждают, что доза гестагенного компонента на лечебный цикл, содержащаяся в препарате, достаточна для предупреждения развития гиперплазии слизистой оболочки матки.
   Ниже представлены результаты обследования и лечения 113 женщин, средний вонзает которых составил 50,1+0,7 лет в возрастном диапазоне 40-56 лет (40-44 лет -19 женщин; 45-49 лет - 35; 50-54 года - 50;
55-56 лет - 9). Средний возраст наступления менопаузы - 48±0,9 лет; исходная масса тела 70,9±11,2 кг. Средние показа артериального давления (АД): систолическое 129,5±14,5 мм рт. ст.; диастолическое - 82,6±9,6 мм рт. ст. с колебаниями: 105/60-160/90 мм рт. ст. К моменту лечения климонормом из общего числа пациенток регулярный менструальный цикл был у 18, нерегулярные менструальные кровотечения с интервалом 2-6 мес - 46, менструации отсутствовали более 1 года у 49 больных. У всех женщин были типичные климактерические симптомы (КС) различной степени выраженности, подтвержденные повышенным уровнем ФСГ в крови. Тяжесть КС оценивали с помощью индекса Куппермана (ИК). Показатели ИК распределились следующим образом: 15 баллов - у 3 (2,7%) пациенток, 15-20 баллов - у 9 (8%), 20-35 баллов - у 81 (71,7%), более 35 баллов - у 20 (17,7%). Среднее значение ИК -28,3±б,7 баллов. Гормонотерапию и наблюдение проводили от 6 мес до 2-3 лет.
   Пациентки проходили обследование непосредственно перед терапией и спустя 3,6 и 12 мес терапии. Все женщины с легкой и средней степенью тяжести КС уже после лечения климонормом в течение 3 мес практически не имели жалоб. Существенное улучшение после 3-месячного лечения наступило у 70,1%, достигнув максимума клинического эффекта (почти 100%) к 6-му месяцу терапии.
   Наиболее выраженное снижение интенсивности проявлений КС касалось, как и ожидалось, приливов и повышенной потливости. Перед началом лечения у 96,9% женщин выявлены приливы: сильные - в 35% случаев, средней интенсивности - в 38,9% случаев, слабые - в 23% случаев. После 6 мес лечения климонормом только у 6,2% женщин оставались приливы, интенсивность которых была слабой. Подобные улучшения были отмечены относительно' потливости. До начала терапии 91,2% женщин жаловались на очень сильную потливость (33%), на среднюю (38%) и незначительную (21,2%). Спустя полгода терапии только 12,7% пациенток жаловались на легкую потливость.
   При оценке эффективности терапии климонормом "хороший" и "очень хороший" эффект достигнут в 90,7% случаев, "удовлетворительный" - в 3,7% и "плохой" - в 5% случаев.
   На протяжении всего периода наблюдения масса тела пациенток оставалась стабильной, кроме 2 случаев увеличения более 5 кг. Терапевтическое влияние ЗГТ климонормом на показатели артериального давления
(систолического и диастолического) крови сравнивалось с исходными величинами. Значения показателей АД в начале и в конце лечения не претерпели существенных изменений.
   Поскольку переносимость и безопасность гормональных соединений являются одним из важных условий при длительном их использовании, проводилось изучение влияния климонорма на "маркеры" здоровья печени. Исходно все показатели находились в пределах нормативных значений, кроме повышенного уровня холестерина у 64% женщин. Отсутствие изменений активности ГТТП в течение 6 мес терапии связано, по-видимому, с низкой ге-патотоксичностью препарата. В общем на фоне терапии не наблюдали существенных изменений показателей функциональной активности печени. Вместе с тем через 3 мес терапии уровень глюкозы снизился на 8,2%, и эта закономерность сохранялась в дальнейшем, что является, безусловно, положительным эффектом лечения. Также положительным является и снижение на фоне приема климонорма уровня общего холестерина на 6,2% и уровня триглицеридов на 11,1%. (рис
. 1).
Рис. 2. Реакция эндометрия на фоне ЗГТ климонормом.


    Наиболее полная картина характера изменений липид-ного спектра крови у женщин в перименопаузе была получена при детальном исследовании концентрации различных классов липопротеинов. Помимо гиперхолесте-ринемии обращало на себя внимание снижение антиате-рогенной фракции липидов (ХС-ЛПВП) в 63% случаев и повышение атерогенной фракции липидов (ХС-ЛПНП) у каждой третьей больной, что является неблагоприятным фактором, приводящим к возникновению риска развития атеросклероза. Одним из особо значимых показателей при анализе влияния ЗГТ на липидный обмен является ХС-ЛПВП. Это обусловлено тем, что разные прогести-ны, использующиеся в составе препаратов для ЗГТ, могут оказывать на него различный эффект, в том числе и негативный. Климонорм оказывал прирост на 8% сниженных исходно ХС-ЛПВП, что является положительным моментом и свидетельствует о том, что левоноргестрел в используемой дозе (0,15 мг) не оказывает отрицательного влияния на эту фракцию липидов. Кроме того, положительным является снижение фракции ХС-ЛПОНП, несмотря на некоторое повышение ХС-ЛПНП. По совокупности воздействия климонорма на различные фракции липидов крови отмечено снижение коэффициента атеро-генности.
   Еще один важный аспект - состояние гормонозависи-мых органов-мишеней и их реакция на ЗГТ у женщин пе-рименопаузального возраста. Рентгенологическая картина молочных желез при маммографии у обследованного контингента женщин в 66% соответствовала возрастным изменениям и характеризовалась тотальным замещением всех структурных элементов молочных желез жировой тканью (жировая инволюция); у 34% женщин выявлена диффузная мастопатия с преобладанием фиброза и фиб-роаденоза (выявленные изменения не являются противопоказанием для назначения ЗГТ). При повторной маммографии на фоне 1-2 лет терапии климонормом отрицательной динамики не выявлено ни в одном случае.
   Выбор циклического режима ЗГТ (климонорм), включающего эстрогенный и прогестагенный компоненты, для женщин перименопаузального возраста обусловлен необходимостью одновременного лечения климактерического синдрома и обеспечения медикаментозно индуцированной регулярной отслойки эндометрия (менстру-альноподобной реакции). Назначение последовательно эстрогенов и прогестагенов (не менее 10 дней ежемесячно) необходимо женщинам с интактной маткой для профилактики развития гиперпластических процессов в эндометрии. В этом и проявляется преимущество относительно сильного антиэстрогенного действия производных 19-норстероидов и особенно левоноргестрела, входящего в состав климонорма, на эндометрий.
   Менструальноподобные кровотечения при циклическом режиме ЗГТ считаются регулярными, если сроки их начала в течение 3 последовательных циклов отличаются не более чем на 3 дня и совпадают с окончанием приема комбинированной фазы препарата. По нашим данным, у пациенток с сохраненным ритмом менструаций они оставались регулярными в 100% случаев. При нерегулярном ритме у женщин в перименопаузе на фоне терапии климонормом восстанавливались ежемесячные кровотечения в
88,4% случаев, в остальных случаях ответной реакции не было (пациентки в ранней постменопаузе).
   Преимущества трансвагинальной эхографии для выявления патологии гениталий у пациенток пожилого возраста очевидны, так как она позволяет справиться с трудностями наполнения мочевого пузыря, связанными со слабостью мышц тазового дна и опущением стенок влагалища, а также наличием ожирения, нередко характерным для женщин данной возрастной группы. Динамическое наблюдение каждые 6 мес на протяжении 2 лет за состоянием органов малого таза с помощью ультрасонографии не выявило статистически значимых изменений структуры и размеров яичников на фоне климонорма в сравнении с исходными данными. В первые 6 мес лечения у части женщин с отсутствием самостоятельных менструаций более года наблюдалась тенденция к увеличению (на 5,8%) длины матки. В последующие месяцы размеры матки оставались неизменными. В практической деятельности особого внимания заслуживает проведение ЗГТ женщинам с миомой матки и климактерическим синдромом. ЗГТ данным пациенткам может быть назначена при наличии миоматозных узлов (не более 3) межмышечной и подбрюшинной локализации, в стадии регресса, диаметр которых не превышает 2,5 см, при нормальных размерах матки. При выборе ЗГТ предпочтение следует отдать препарату, в состав которого входит гестаген норстероид (в частности климонорму). На фоне гормонотерапии каждые 6 мес необходим ультразвуковой контроль, так как в некоторых случаях (пролиферирующая миома) может наблюдаться, по нашим данным, на 8,9% тенденция
к увеличению размеров миоматозных узлов в первые месяцы лечения. При отсутствии дальнейшей динамики роста ЗГТ может быть продолжена.
   Толщину и однородность эндометрия измеряли при УЗИ (эндовагинальным датчиком) исходно и в дни комбинированной фазы приема климонорма. Климонорм назначали только при "линейном" эндометрии или его толщине, не превышающей 4-5 мм, что свидетельствует об отсутствии патологических изменений в слизистой оболочке матки. Для подтверждения этого женщинам амбула-торно проведен вакуум
-кюретаж эндометрия атравматич-ной кюреткой Pipelle Cornier. С целью выяснения состояния эндометрия на фоне комбинированной фазы 6-го цикла терапии Климонормом проведено сравнительное изучение толщины "маточного эха" и результата гистологического исследования эндометрия.
   Наличие в последних 12 таблетках климонорма и эст-рогенного, и прогестагенного компонентов индуцировало циклические превращения в эндометрии и способствовало увеличению его толщины в среднем до 6,3±0,7 мм. Морфологическая картина эндометрия, полученного в эти же дни, указывала на наличие эстроген-гестагенных влияний, проявлявшихся пролиферативными (37%) или секреторными (51,8%) преобразованиями в эндометрии и редко (3,7%) атрофией. Гиперплазии и атипии слизистой матки не обнаружено ни в одном случае. Таким образом, утолщение эндометрия на фоне циклического режима ЗГТ индуцировано принимаемыми препаратами, содержащими эстрогенный и прогестагенный компоненты, и может быть сравнимо с изменениями в слизистой оболочке матки, происходящими у женщин фертильного возраста (рис. 2).
   Одним из отсроченных метаболических нарушений, возникающих примерно у каждой третьей женщины в отдаленные сроки постменопаузы, является постменопау-зальный остеопороз - системное заболевание, характеризующееся снижением костной массы, нарушением микроархитектоники, приводящим к повышению ломкости костей и предрасположенности к переломам. Частота переломов костей у женщин 50-54 лет и старше возрастает в 4-7 раз по сравнению с молодыми. Среди женщин с переломами костей остеопороз обнаруживается у 70%.
   Постменопаузальный остеопороз называют "безмолвной эпидемией", так как потеря массы кости происходит исподволь и диагностируется уже после переломов. С наступлением менопаузы при закономерном дефиците половых гормонов процесс потери костной массы значительно ускоряется, особенно в первые 5 лет постменопаузы, и составляет ежегодно 3/6 потери кортикальной и до 5% трабекулярной массы (губчатый слой кости). При постменопаузальном остеопорозе поражаются кости с губчатым веществом (тела позвонков, дистальные и про-ксимальные отделы трубчатых костей, пяточная кость, шейка бедра).
   Прямой эффект половых гормонов (эстрадиола, прогестерона и тестостерона) на кости осуществляется посредством связывания их со специфическими рецепторами на остеобластах (клетки-созидатели) и остеокластах (клетки-разрушители). Поэтому в настоящее время принято называть губчатое вещество костей "третьим органом-мишенью" для половых гормонов. Среди так называемого Золотого стандарта антирезорбтивной терапии
ЗГТ по эффективности занимает первое место.
   При изучении состояния минеральной плотности костной ткани (МПКТ) с помощью остеоденситометрии на уровне лучевой кости среди наблюдаемой группы пациенток у 45 женщин выявлен остеопороз (снижение МПКТ на 4-6%)
. На фоне 12 мес лечения климонормом установлено увеличение массы костной ткани в среднем на 2,6±0,5% по сравнению с исходными данными.
   Полученные данные свидетельствуют об антирезорб-тивном эффекте климонорма. Вполне очевидно, что этот эффект обусловлен особенностью входящих в состав климонорма компонентов (эстрадиола валерата и лево-норгестрела). Основной механизм действия эстрадиола валерата обусловлен сходством метаболического эффекта с эндогенными эстрогенами и высокой способностью связываться с собственными рецепторами в костной ткани. Костно-протективное действие эстрогенов подкрепляется суммарным влиянием прогестагена - левоноргест-рела, оказывающего в совокупности с прямым гестаген-ным эффектом дополнительный андрогенный эффект.
   На основании полученных результатов можно сделать следующие выводы:

-Терапия климонормом эффективно снижает частоту и тяжесть климактерического синдрома у женщин в перименопаузе, что было доказано снижением ИК.
   - ЗГТ климонормом не способствует увеличению массы тела и повышению АД.
   - ЗГТ климонормом обеспечивает регулярность и стабильность менструального цикла у женщин в перименопаузе, что является реальной профилактикой развития гиперпластических процессов в эндометрии и подтверждено данными ультразвукового мониторинга и гистологическим исследованием эндометрия.
   - Кпимонорм не имеет серьезных побочных эффектов и не оказывает негативного влияния на биохимические показатели крови.
   - На фоне терапии климонормом отмечается увеличение МПКТ на 2,6% за год.



В начало
/media/gynecology/01_02/45.shtml :: Sunday, 26-Aug-2001 16:23:19 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster