Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ГИНЕКОЛОГИЯ  
Том 3/N 5/2001 ПАТОЛОГИЯ БЕРЕМЕННОСТИ

Кальций-фосфорный обмен и костный метаболизм при нормально протекающей беременности и осложненной поздним токсикозом (обзор литературы)


Э.А.Щербавская, Е.А.Кочеткова, Б.И.Гельцер

Владивостокский государственный медицинский университет (ректор – проф., д.м.н. Ю.И.Импахтин)

    Известно, что физиологически протекающая беременность сопровождается напряженностью всех видов обмена, в том числе кальций-фосфорного и D-витаминного. Эти изменения возникают уже с I триместра и нарастают по мере приближения родов [1]. Функциональная перестройка эндокринной системы приводит к дисфункции кальций-фосфорного обмена и костного метаболизма при этом физиологическом состоянии [2].
   Поздний токсикоз беременных относится к наиболее сложным проблемам акушерства и является самым распространенным и тяжелым осложнением беременности, составляя 13–16% от всей акушерской патологии. У беременных с поздним токсикозом нарушения кальций-фосфорного и D-витаминного видов обмена могут быть еще более выражены и отражаться на соответствующих видах обмена у плода, что в ряде случаев приводит к рождению детей с признаками гипокальциемии, гипофосфатемии, недостаточной минерализации костной ткани, дисгармоничного развития, склонных к рахиту или имеющих признаки этого заболевания в период новорожденности [3].
   У здоровых беременных достаточно широкий резерв компенсаторно-приспособительных реакций организма для поддержания кальций-фосфорного гомеостаза. Как известно, организм беременной женщины испытывает повышенную потребность в витаминах, в том числе и в витамине D, кальции, что обусловлено их усиленной утилизацией развивающимся плодом. При этом происходит перераспределение витаминов в организме будущей матери с образованием витаминных депо в плаценте. Существует прямая зависимость между содержанием витамина D в плаценте и показателями кальций-фосфорного обмена у беременных женщин. Снижение концентрации витамина D в ткани плаценты в большинстве случаев соответствует гипофосфатемии и повышению активности щелочной фосфатазы в крови беременных и отражает дефицит этого витамина в организме матери. С 34-й недели беременности концентрация витамина D в крови беременных значительно ниже, чем у небеременных женщин детородного возраста [4].
   Потребность в кальции в период беременности и лактации удовлетворяется путем усиления всасывания Ca2+ в кишечнике вследствие увеличения активности 1a-гидроксилазы. В течение I и II триместров беременности содержание 1,25(ОН)2D возрастает пропорционально уровню концентрации витамина D, cвязанного с белками, уровень свободного 1,25(ОН)2D3 не меняется. В течение последнего триместра, когда происходит максимальная минерализация костей скелета плода, повышенная потребность в кальции удовлетворяется путем увеличения концентрации свободного 1,25(ОН)2D3, который в свою очередь усиливает всасывание Ca2+ в кишечнике. Дефицит витамина D снижает усвоение Ca2+ на 90% и фосфора на 60% [5].
   Кроме того, увеличение образования 1,25(ОН)2D3 вызывают соматотропный гормон гипофиза, пролактин, эстрогены, концентрация которых значительно возрастает во время беременности. Этот аспект действия гормонов приобретает особое значение в период беременности и лактации (состояниях, сопровождающихся интенсификацией кальциевого обмена) [6].
   Кальцитонин (КТ) также обладает способностью стимулировать 1a-гидроксилазу почек. Доказано повышение уровня КТ у беременных и кормящих женщин, что является защитным механизмом, предохраняющим костную ткань от разрушения, и приводит к гипокальциемии у женщин. Недостаточность КТ, вероятно, играет роль в развитии остеопении и других нарушений обмена Ca2+ у беременных. В связи с хорошим трансплацентарным переходом КТ к плоду уровень КТ у плода также может быть повышен, что является дополнительным фактором, ведущим к развитию кальциевой недостаточности новорожденных [7].
   При беременности в большинстве случаев снижается активность паратиреоидного гормона (ПТГ). Причиной депрессии паращитовидных желез в ряде случаев может быть избыточное поступление кальция в организм беременной женщины с пищевыми продуктами, входящими в диету беременных. Допускают, что угнетение функции паращитовидных желез может быть связано и с выходом Ca2+ в кровеносное русло как транспортирующую среду, временным повышением его уровня в крови, хотя при этом организм беременной женщины испытывает недостаток солей кальция. Снижение активности ПТГ при беременности на фоне абсолютной гипокальциемии еще больше нарушает кальций-фосфорное равновесие, так как ведет к уменьшению выработки в почках активных метаболитов витамина D, контролирующих усвоение Ca2+ в организме, синтез которых стимулируется ПТГ. Снижение секреции ПТГ и увеличение активности КТ при беременности сочетается с преимущественным образованием в почках 24,25(ОН)2D3 у матери и новорожденного, уменьшением всасывания Ca2+ и развитием гипокальциемии. Имеются данные о том, что чувствительность рецепторов к ПТГ может играть решающую роль в реализации присущего этому гормону резорбтивного эффекта, несмотря на уменьшение концентрации ПТГ при беременности [6].
   Гормональные сдвиги во время беременности могут проявляться не только угнетением функции паращитовидных желез, но и в отдельных случаях активацией их с повышением уровня ПТГ в циркулирующей крови у матери. Это имеет компенсаторно-защитное действие, предупреждающее дальнейшее развитие кальциевой недостаточности в организме, что способствует усугублению деминерализации костей в связи с мобилизацией Сa2+ в кровеносное русло. Функциональный гиперпаратиреоз может быть следствием дефицита витамина D в организме, так как ПТГ трансплацентарно переходит к плоду и у последнего повышается его уровень в крови, что ведет к гипоплазии щитовидных желез, развитию гипокальциемии у новорожденных с клиническими проявлениями нарушения минерализации костной ткани [1].
   Недостаточность ПТГ или витамина D, заболевания кишечника или резкий дефицит кальция в пище могут предъявлять к кальциевому гомеостазу такие требования, которые не удается компенсировать задержкой Ca2+ почками, что приводит к отрицательному кальциевому балансу. Предотвратить снижение содержания Ca2+ во внеклеточной жидкости в условиях хронического отрицательного кальциевого баланса способна усиленная резорбция костей, но только ценой прогрессирующей остеопении [5, 8].
   Нарушение минерального обмена во время беременности сказывается на костной ткани и ткани зубов женщины. Положение усугубляется, если мать вскармливает ребенка грудью. Известно, что у кормящих матерей в течение первых 6 мес после родов снижается содержания минеральных компонентов в позвоночнике по сравнению со 2-ми сутками после родов [1, 9]. Анализ клинических наблюдений показал, что в 17% случаев неосложненной беременности за 2–3 мес до родов появляются неспецифические симптомы кальциевой недостаточности в виде парестезий, судорожных подергиваний, сведения мышц, болей в костях, различной степени остеомаляций, изменения походки и др. У беременных с гестозами указанные симптомы встречаются чаще, приблизительно в половине наблюдений. Положение ухудшается при нерациональном питании, неблагоприятных климатических условиях (в весенне-зимний период года наблюдаются более низкие концентрации метаболитов витамина D и кальция в крови, чем в летне-осенний) [10].
   При гестозах происходят значительные изменения белкового, минерального обменов, симпатической иннервации, микроциркуляции в различных региональных сосудистых бассейнах, приводящих к выраженным метаболическим расстройствам [11]. В областях с нарушенной микроциркуляцией постепенно нарастает кислородная задолженность, гипоксия, ацидоз, отражающиеся на состоянии костной ткани (кислая среда способствует растворению минеральной фазы кости) [5].
   Наблюдаются существенные отклонения в функциональном состоянии почек и печени, которые являются органами обмена витамина D и образования его активных метаболитов (уменьшается выработка 1a-гидроксилазы, что способствует снижению синтеза кальцитриола, а его дефицит приводит к уменьшению всасывания Ca2+ в кишечнике) [12]. Почки чаще других органов вовлекаются в патологический процесс. Основные изменения в почках сводятся к расстройству перфузии крови в их паренхиме, уменьшению скорости клубочковой фильтрации, увеличению проницаемости клубочкового фильтра для белка, нарушению концентрационной и выделительной функций почек, изменению реабсорбции Ca2+ и фосфора в почечных канальцах, что приводит к гиперкальциурии и фосфатурии, вследствие чего в организме возникает отрицательный кальциевый баланс. Конечными проявлениями этих нарушений могут быть остеопения и остеопороз (ОП) [13].
   При гестозах в крови снижается содержание белка (гипопротеинемия), в большей степени – количество белков мелкодисперсных фракций (гипоальбуминемия). Причины уменьшения содержания белка различны: угнетение белоксинтезирующей функции печени с недостаточностью синтеза белков, связывающих витамин D и осуществляющих его транспорт [14]. При выраженной протеинурии снижение уровня витамина D и его активных метаболитов в крови может быть обусловлено потерей их с белком. В тяжелых случаях женщина теряет 4 г и более белка в сутки [15].
   Принимая во внимание важную роль плаценты в регуляции обмена витамина D и Ca2+ между организмом матери и плода, ее прямое участие в синтезе 1,25-диоксивитамина D [5], можно допустить, что гиповитаминоз у беременных связан с существенными морфофункциональными изменениями в плаценте. При гестозах нарушается маточно-плацентарное кровообращение, формируется хроническая плацентарная недостаточность. Дисфункция плаценты приводит к снижению интенсивности обменных процессов, изменению проницаемости плацентарного барьера для некоторых веществ, в частности витаминов и минеральных солей, что ведет к нарушению развития органов и систем плода, в том числе и костной системы [3].
   При гестозах отмечается сниженный уровень эстрогенов, которые опосредованно влияют на процессы гидроксилирования витамина D в почках и оказывают антикатаболическое действие на костную ткань, что приводит к повышению активности остеокластов, уменьшению синтеза белковой матрицы кости [16].
   Увеличение риска остеопенических осложнений при гестозах связано с его тяжестью, длительностью течения, выраженностью метаболических нарушений, гипоксии. Тканевая гипоксия и ассоциированные с ней патобиохимические и иммунологические сдвиги могут иметь самостоятельное значение в патогенезе нарушений системных и локальных механизмов регуляции костного метаболизма. В ответ на гипоксию наблюдаются нарушения в синтезе медиаторов системы иммунитета (цитокинов и факторов роста), непосредственно связанных с патогенезом ремоделирования кости. Так, имеющая место в условиях гипоксии активация интерлейкина-1 (ИЛ-1), туморнекротического фактора (TNF) и интерлейкина-6 (ИЛ-6) может усиливать остеокластопосредованную резорбцию, индуцируя активность зрелых и дифференцировку предшественников остеокластов [17]. С другой стороны, ИЛ-1 и TNF способствуют апоптотической гибели остеобластов [18]. Одновременно с индукцией факторов резорбции тканевая гипоксия стимулирует выработку трансформирующего фактора роста b (TGF-b) [19, 20], интерферона g, участвующих в синтезе коллагена I типа и пролиферации остеобластов [21]. Состояние динамического равновесия между факторами резорбции и образования костной ткани зависят от интенсивности гипоксии.
   У беременных с гестозами уменьшение содержания Ca2+ к моменту родов увеличивает риск слабой родовой деятельности и гипотонических кровотечений в родах. При возникновении нарушений кальций-фосфорного обмена у беременных с гестозами уменьшается эластичность мембран эритроцитов, нарушаются их физико-химические свойства, а следовательно, и реологические показатели крови [3].
   Патогенез остеопенических осложнений при беременности сложен, так как является результатом влияния разных факторов: семейных и генетических. Имеются определенные свидетельства, указывающие на то, что частые роды и длительный период лактации являются протективными факторами перелома шейки бедра. Было выявлено прямое влияние числа рожденных детей на риск перелома бедра [22].
   Уменьшенные концентрации Ca2+ в сыворотке беременных отражают возросшую интенсивность обмена веществ как результат усилившейся перестройки костей и главным образом, костной резорбции. Увеличенное выделение Ca2+ и РО4 с мочой является еще одним доказательством, подтверждающим усиливающееся разрушение костей у беременных женщин.
   На основании физиологических процессов костного ремоделирования было предложено несколько вариантов возникновения ОП при беременности. Во-первых, во всех обновляющихся точках кости резорбирующая активность остеокластов больше костеобразующих возможностей остеобластов; во-вторых, резкое увеличение количества обновляющихся участков по всему скелету приводит к общей резорбции кости, так как длительность фазы резорбции короче фазы формирования кости [2].
   Снижение костной массы при беременности недостаточно для того, чтобы говорить об ОП, поэтому корректнее было бы относить эти изменения к остеопении. Известны также случаи ОП и возникновения переломов, консолидация которых значительно превышала нормативные сроки [23]. Нормально протекающая беременность характеризуется частым развитием остеопенического синдрома. Его выраженность нарастает с увеличением срока беременности. Результаты ультразвуковой остеоденситометрии показали различия в структуре остеопенического синдрома в различные триместры беременности: в I триместре он выявляется у 10% женщин, во II – у 16,7%, а в III – у 26%. Больше всего развитию остеопенических осложнений подвержены женщины, беременность которых протекает с явлениями гестоза. Снижение минеральной плотности костной ткани (МПКТ) у женщин с нормально протекающей беременностью встречается в 28,2% случаев, в то время как у беременных с гестозами – в 47% [24].
   Нарушения минерального обмена во время беременности сказываются не только на костной ткани женщины, но и на развивающемся плоде [1], что приводит к рождению детей с симптомами недостаточной минерализации костной ткани, к которым относят увеличение размеров большого родничка, незаращение малого, расхождение свыше 0,5 см одного или нескольких швов черепа, очаги остеомаляции его костей. В отдельных случаях наблюдали рождение детей с признаками рахита: обширными очагами размягчения костей черепа, мягкостью и податливостью костей грудной клетки, нерезко выраженными "четками". У женщин, перенесших гестозы, выявлена большая частота рождения детей с недостаточной минерализацией костей (35,7%), чем у детей, родившихся от здоровых женщин (7,8%). Дети, родившиеся от матерей с гестозом, более склонны к заболеванию рахитом [7].
   Таким образом, из приведенных данных литературы следует, что поздний гестоз беременных сопровождается более выраженным дефицитом витамина D, нарушением кальций-фосфорного обмена и костного метаболизма в организме будущей матери, чем физиологически протекающая беременность.
   В свете изложенного целесообразно выделение здоровых беременных при наличии симптомов кальциевой недостаточности и женщин с гестозами, а также рожденных ими детей в группы повышенного риска по нарушению кальций-фосфорного обмена и D-гиповитаминозу. Этот контингент беременных женщин и новорожденных нуждается в диспансерном наблюдении, включающем тщательное проведение комплексных мер анте- и постнатальной профилактики рахита [24].
   Одним из патогенетически обоснованных подходов к профилактике и лечению указанных нарушений является назначение солей кальция и витамина D [25].
   Кальций является наиболее распространенным веществом для профилактики и лечения остеопенических осложнений. Роль кальция заключается в минерализации костей, в способности увеличения пиковой массы костной ткани, а также в антирезорбтивном действии за счет повышения уровня ионизированной фракции в крови и подавления секреции ПТГ [8]. Регулярный, длительный прием препаратов кальция тормозит костную резорбцию [26, 27]. Лекарственные препараты кальция существенно различаются по содержанию элементарного кальция, биодоступности и влиянию на костный обмен. При беременности и лактации суточная потребность в кальции составляет 1200–1500 мг/сут [22].
   В последние годы значительно повысился интерес к витамину D, что резко интенсифицировало научные исследования в этой области, позволившие получить новые данные, касающиеся метаболизма этого вещества, его рецепции и ее нарушений. Это позволило создать на основе природного витамина D, его аналогов и производных новые лекарственные препараты с заданными фармакологическими свойствами [28]. Препараты витамина D оказывают действие на оба процесса костного ремоделирования, обладая широким спектром биологических эффектов: увеличение кишечной абсорбции кальция, активация костного ремоделирования, стимуляция костного формирования (увеличение выработки остеокальцина), подавление секреции ПТГ, угнетение костной резорбции, стимуляция клеточной дифференцировки (стимуляция остеобластов), улучшение нервно-мышечной проводимости и сократимости двигательных мышц [29].
   Последние исследования показали эффективность сочетанной терапии солями кальция и витамином D для достижения лучшего эффекта в профилактике и лечении нарушений кальций-фосфорного обмена и остеопенического синдрома при беременности. Данный подход позволяет потенцировать их антиостеопоротические свойства, а также снижать частоту и выраженность побочных эффектов. Анализ непосредственного эффекта терапии проводят, оценивая динамику биохимических маркеров, отражающих интенсивность резорбции и синтеза костной ткани [30].
   Одним из таких комбинированных препаратов кальция и витамина D является "Кальций-D3 Никомед", содержащий в одной таблетке 1250 мг карбоната кальция (500 мг кальция элемента) и 200 МЕ холекальциферола (витамина D3). Применение данного препарата в дозе 2500 мг карбоната кальция и 400 МЕ холекальциферола в сутки обеспечивает достаточное поступление в организм кальция и витамина D, способствует предотвращению потери костной массы, стимулирует выработку КТ. На фоне его применения у беременных уменьшаются или купируются симптомы кальциевой недостаточности. Препарат не вызывает побочных эффектов, безопасен во время беременности. Прием препаратов кальция (1000 мг/сут элементарного кальция) в сочетании с витамином D (400 МЕ/сут) в последние 2 мес беременности патогенетически обоснован, благотворно влияет на показатели кальций-фосфорного обмена у матери, плода и новорожденного, способствует профилактике рахита у детей первого года жизни [24].
   Профилактика остеопенических осложнений во время беременности является эффективным подходом к проблеме ОП у женщин в постменопаузальном периоде. Эта профилактика является первичной и заключается в контроле за достаточным потреблением кальция с раннего возраста, достаточном обеспечение солями кальция в периоды беременности и лактации, активном образе жизни [22].
   Дальнейшее более углубленное изучение патогенеза нарушений кальций-фосфорного обмена и костного метаболизма у беременных женщин позволит выработать оптимальные пути целенаправленной профилактики и коррекции данных нарушений.   

Литература
1. Коржова В.В., Ахмерова А.Д., Данкова Т.Г. Стоматология 1992; 71 (3/4/5/6): 28–31.
2. Морэ Л. ХIV Европейский конгресс гинекологов и акушеров (Испания, Гранада). 1999; 120.
3. Акушерство. Под редакцией Савельевой Г.М. М.: Медицина, 2000; 816 .
4. Макаров И.О. Функциональное состояние системы мать–плацента–плод при гестозе: Автореферат дисс. …д-ра мед. наук. М., 1998.
5. Майкл Ф. Холик, Стефен М. Крейн, Джон Т. Поттс. Внутренние болезни. М.: Медицина, 1997; 9: 348–71.
6. Ковалев Д.И. Пробл. эндокрин. 1991; 37 (6): 161–3.
7. Evans JR, Allen AS, Stinson DA et al. J Pediatr 1989; 115 (5): 785–6.
8. Blumsohn A, Herrington K, Hannon RA. J Clin Endocrinol Metab 1994; 79: 730–5.
9. Chan GM, Slater MD, Roland N. Amer J Obstet Gynec 1982; 144 (4): 438–41.
10. Sowers MF, Corton G, Shapiro BL. JAMA 1993; 269: 3130–5.
11. Быстрицкая Т.С., Волкова Н.Н. Акуш. и гинек. 1999; 4: 20–1.
12. Сидорова И.А., Козинец Г.И., Азизова Д.А. Акуш. и гинек. 1989; 12: 11–4.
13. Иванов И.И. Акуш. и гинек. 1999; 3: 23–5.
14. Сидорова И.С. Поздний токсикоз. М., 1996; 112 с.
15. Александров Л.С., Побединский Н.М., Размахнина Н.И. и др. Акуш. и гинек. 1994; 3: 46–7.
16. Kindmark A, Carting T. Bone 1998; 23 (5, Suppl.): 369.
17. Taguchi Y, Yamamoto M, Yamate T. Proc Assoc Am Physician 1998; 110: 559–74.
18. Aarden TM, Burger EN, Nijweide PJ. J Cell Biochem 1994; 55: 287–99.
19. Marie P. Rev Rhum Engl Ed 1997; 64: 44–53.
20. Watson KE, Bostrom K, Ravindaranathan R. J Clin Invest 1994; 93: 2106–13.
21. Ninomiya JT, Bi Y, Banks MA. J Orthop Res 1999; 17: 51–8.
22. Беневоленская Л.И., Макарова Е.И., Рожинская Л.Я., Михайлов Е.Е. Остеопороз: эпидемиология, диагностика. Кальцитонин в лечении остеопороза: Методические рекомендации для врачей. М., 1997; 32.
23. Gambacciani M, Spinetti A, Gallo R. Am J Obstet Gynecol 1995; 173: 890–3.
24. Щербавская Э.А. Комбинация карбоната кальция и холекальциферола в профилактике и лечении нарушений кальций-фосфорного обмена и костного метаболизма у беременных женщин и новорожденных: Автореф. дисс. …канд. мед. наук. Владивосток, 2001; 24.
25. Ringe JD. Osteoporos Int 1998; 8 (Suppl. 2): 35–9.
26. Рожинская Л.Я. Остеопороз и остеопатии 1998; 1: 43–5.
27. Horowitz M, Wishart JM, Goh D. Am J Clin Nutr 1994; 60: 965–8.
28. Макарова Е.И. Третий Российский симпозиум по остеопорозу: Тезисы лекций и докладов. СПб: Бостон-спектр, 2000; 56–7.
29. Dambacher MA, Kranich M, Neff M, Schach E. Word congress on osteoporosis. Satellite Symposium "New aspects in therapy with activ vitamin D derivates". Amsterdam, 1996; 24–8.
30. Ott SM. In.: Marcus R, ed. Osteoporosis. Boston: Blackwell Scientific, 1994; 227–92.



В начало
/media/gynecology/01_05/187.shtml :: Wednesday, 12-Jun-2002 19:40:21 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster