Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ГИНЕКОЛОГИЯ  
Том 3/N 6/2001 РАЗНОЕ

Клинико-морфологические параллели между рецепторным статусом полипов эндометрия и частотой возникновения рецидивов после применения гормонального лечения


Е.Б.Рудакова, А.В.Кононов, И.Н.Акулинина

Омская государственная медицинская академия (зав. каф. – проф. Е. Б. Рудакова), Омск

Введение
   Вопросы клиники, диагностики и лечения полипов эндометрия постоянно находятся в центре внимания акушеров-гинекологов и клинических патологов. Это обусловлено высокой частотой указанного заболевания в структуре всей гинекологической патологии. Несмотря на внедрение эндоскопического контроля в процессе хирургического удаления полипов эндометрия, частота рецидивов остается высокой. По данным разных авторов, она варьирует от 25,9 до 78% [1–4].
   Согласно современным представлениям наличие рецепторов стероидных гормонов является наиболее объективным признаком гормональной чувствительности ткани [5, 6]. Так, назначение прогестинов больным с диссеминированным раком эндометрия с учетом рецепторного статуса опухолей позволило увеличить частоту ремиссий с 30 до 50% [5].
   Выбор метода при лечении пациенток с полипами эндометрия зависит от характера сопутствующей гинекологической патологии и наличия соматических заболеваний, при которых длительное назначение гормональной терапии является нежелательным или противопоказанным. Схемы и дозы введения препаратов подбираются в соответствии с возрастом пациенток, при этом морфологическая структура полипа, как правило, не учитывается. Следует отметить, что сведения о рецепторном статусе полипов эндометрия единичны и носят в основном констатирующий характер [4, 6, 7]. Не изучена взаимосвязь рецепторного статуса полипов и их клинико-морфологических характеристик.
   Настоящее исследование проведено с целью изучения взаимосвязи
частоты рецидивирования эндометриальных полипов и уровня экспрессии рецепторов стероидных гормонов в железистом эпителии и строме полипов.   

Материал и методы исследования
   
Обследовано 90 пациенток, которым проводили контрольное раздельное диагностическое выскабливание полости матки и цервикального канала после однократного курса гормональной терапии по поводу установленного ранее диагноза полипа эндометрия. Возраст обследованных больных колебался от 17 до 69 лет, 51 из них находились в репродуктивном периоде, 30 больных – в перименопаузальном, 9 пациенток в периоде постменопаузы. Пациенткам раннего репродуктивного возраста были рекомендованы гестагены во вторую фазу менструального цикла с целью формирования полноценной секреторной трансформации эндометрия и профилактики гиперплазии либо комбинированные эстроген-гестагенные препараты в контрацептивном режиме. В позднем репродуктивном возрасте гестагены применяли в контрацептивном режиме или вводили инъекционные формы производных прогестерона. В перименопаузальном возрасте с целью меностаза и последующей атрофии эндометрия предпочтение отдавали инъекционным формам или таблетированным препаратам в непрерывном режиме. Продолжительность лечения составляла от 4 до 6 мес.
   Гистологическое исследование полипов
эндометрия проводили согласно классификационной схеме, предложенной О.К.Хмельницким [8]. Идентифицировали фиброзно-железистые, аденоматозные, фиброзные, железистые полипы функционального и базального типов. В полипах базального типа выделяли пролиферативный, гиперпластический, индифферентный варианты.
Рис. 1. Иммуногистохимическая оценка рецепторов эстрадиола в полипах эндометрия.

По оси 0У – значения иммуногистохимического индекса экспрессии рецепторов к эстрадиолу представлены в баллах.
По оси 0Х – морфологические варианты полипов эндометрия: А – фиброзно-железистый полип, В – железистый полип функционального типа секреторный вариант, С – железистый полип базального типа пролиферативный вариант, D – железистый полип базального типа гиперпластический вариант, Е – железистый полип базального типа индифферентный вариант, Н – аденоматозный полип.
* Различия достоверны в сравнении с группой фиброзно-железистых полипов при р<0,05.

Рис. 2. Иммуногистохимическая оценка рецепторов прогестерона в полипах эндометрия

По оси 0У – значения иммуногистохимического индекса экспрессии рецепторов к прогестерону представлены в баллах.
По оси 0Х – морфологические варианты полипов эндометрия: А – фиброзно-железистый полип, В – железистый полип функционального типа секреторный вариант, C – железистый полип базального типа пролиферативный вариант, D – железистый полип базального типа гиперпластический вариант, Е – железистый полип базального типа индифферентный вариант, Н – аденоматозный полип.
*Различия достоверны в сравнении с группой фиброзно-железистых полипов при р<0,05.

Исходы однократного курса гормональной терапии у пациенток различных возрастных групп с полипами эндометрия

Морфотип полипа

Число пациенток с положительным результатом лечения (n=40)

Число пациенток с рецидивами полипов (n=50)

репродук тивного возраста

в периме нопаузе

в пост менопа узе

Всего

 

репродук тивного возраста

в периме нопаузе

в постменопа узе

Всего

абс.

%

абс.

%

абс.

%

абс.

%

абс.

%

абс.

%

абс.

%

абс.

%

1. Фиброзно-железистый

11

27,5

7

17,5

2

5

20

42,5

12

24

9

18

6

12

27

57,5

2. Железистый полип функционального типа

6

15

2

5

-

-

8

57,1

4

8

2

4

-

-

6

42,9

3. Железистый полип базального типа

3

7,5

3

7,5

-

-

6

31,5

10

20

3

6

-

-

13

68,5

4. Аденоматозный

3

7,5

2

5

-

-

5

71,4

1

2

-

-

1

2

2

28,6

5. Фиброзный

-

-

1

2,5

-

-

1

33,3

1

2

1

2

-

-

2

66,6

Итого...

23

57,5

15

37,5

2

5

40

 

28

56

15

30

7

14

50

 

   Определение экспрессии рецепторов к эстрадиолу и прогестерону проводили у 18 пациенток методом непрямой иммуногистохимической реакции на парафиновых срезах толщиной 3–5 мкм. Использовали соскобы с длительностью фиксации не более 12 ч. Срезы, депарафинированные по стандартной методике, помещали в цитратный буфер (рН 6,0) и обрабатывали в микроволновой печи мощностью 650 Вт двукратно по 5 мин с перерывом в 1 мин. Охлаждали 15–20 мин при комнатной температуре и промывали в трис-буфере (рН 7,4–7,6). Для иммунного окрашивания использовали непрямой стрептавидин-биотиновый метод (Kwik Kit, Lipshow, Shandon). После обработки срезов первичными и вторичными биотилированными антителами проводили инкубацию со стрептавидином, меченным ферментом щелочной фосфатазы, которую выявляли с помощью хромогена Fast Red, дающего красное окрашивание. Готовые срезы докрашивали гематоксилином и эозином. Контрольные негативные реакции выполняли без первичных антител, контрольные позитивные реакции – с использованием l-антител к плазматическим клеткам исследуемой ткани. Подсчет результатов осуществляли при помощи окулярной сетки Автандилова в 10 произвольно выбранных полях зрения при увеличении 400. Оценку иммуногистохимической метки производили по двум параметрам: а) степень распространения и б) интенсивность окраски. Степень распространения окраски определяли путем подсчета количества окрашенных ядер по отношению к общему числу ядер (в %). Результаты оценивали в баллах: окраска 0–25% клеток – 1 балл, 26–50% – 2 балла, 50–75% – 3 балла, 76–100% – 4 балла. Интенсивность окраски 1 балл – отсутствующая или слабая (синее окрашивание ядер), 2 балла – умеренная (лиловое окрашивание ядер), 3 балла – сильная (красное окрашивание ядер) [9]. И Сумму баллов (а+б) обозначали как иммуногистохимический индекс, который рассчитывали отдельно для железистого эпителия и клеток стромы. Реакцию квалифицировали как положительную при значениях иммуногистохимического индекса более 2. Уровень экспрессии рецепторов к эстрадиолу и прогестерону оценивали в сравнении со значениями иммуногистохимического индекса фиброзно-железистых полипов эндометрия. Статистическую обработку полученных данных проводили с использованием критерия Стьюдента.   

Результаты исследования
   
При первичном гистологическом исследовании морфологическая структура полипов эндометрия представлена следующим образом: фиброзно-железистые – 47 случаев, железистые функционального типа – 14 случаев, железистые базального типа – 19 наблюдений (в 4 случаях пролиферативный вариант, в 3 случаях гиперпластический и в 12 случаях индифферентный вариант), аденоматозные – 7 случаев, фиброзные – 3 наблюдения.
   Установлено, что из 90 больных после однократного курса гормональной терапии полный клинико-морфологический эффект лечения отмечен у 40 (44,4%) пациенток. Клинически это проявлялось отсутствием кровотечений и установлением регулярного менструального цикла. При гистологическом исследовании определялись признаки воздействия стероидных гормонов на эндометрий: уменьшение количества и размера желез, снижение высоты железистого эпителия, децидуальный метаморфоз и фиброз клеток стромы. В репродуктивном периоде наблюдали секреторную трансформацию слизистой оболочки с развитием спиральных артерий, формирование секреторного типа эпителия с выраженной субнуклеарной вакуолизацией цитоплазмы. В пери- и постменопаузе эндометрий приобретал строение нефункционирующего или атрофического.
   В таблице представлены данные об исходах однократного курса гормональной терапии у пациенток с различными гистологическими формами полипов эндометрия в репродуктивном, перименопаузальном и постменопаузальном возрасте.
   Возраст определяет исход лечения у пациенток периода постменопаузы. У этого контингента больных рецидивы полипов после однократного курса гормональной терапии отмечены в 14% случаев, что почти в 3 раза чаще, чем благоприятные исходы лечения. В репродуктивном и перименопаузальном возрасте результаты лечения отличались незначительно. Среди пациенток репродуктивного возраста эффект после гормональной терапии имел место у 57,5% обследуемых, рецидивы составили 56%. У пациенток перименопаузального периода–37,5 и 30% соответственно.
   Анализ исходов лечения различных морфологических вариантов полипов показал, что наиболее часто рецидивируемой формой являются железистые полипы базального типа. Повторно этот вариант полипов выявлен у 68,5% обследуемых, что в 2 раза выше, чем благоприятных исходов лечения – 31,5%. Рецидивирующие формы железистых полипов базального типа преобладают у пациенток репродуктивного возраста. Фиброзные полипы были вновь обнаружены при контрольном раздельном диагностическом выскабливании у 2 из 3 пациенток. Железистые полипы функционального типа более чем в половине случаев (57,1%) подвергаются гормональной терапии. Максимальное терапевтическое воздействие наблюдали у пациенток с аденоматозными полипами, среди которых излечено 5 (71,4%) из 7 больных. При лечении пациенток с фиброзно-железистыми полипами эндометрия позитивные и негативные результаты лечения получены практически в равной степени, однако в постменопаузе эффективность лечения существенно снижается.
   Исследование характера экспрессии рецепторов к эстрадиолу и прогестерону показало, что все случаи полипов были рецепторпозитивными. Рецепторы к эстрадиолу и прогестерону обнаружены в ядрах клеток. Клетки железистого эпителия имели более высокий индекс метки, чем стромальные элементы.
   В эпителии аденоматозных, железистых полипов функционального типа, пролиферативном и гиперпластическом вариантах железистых полипов базального типа средние значения иммуногистохимического индекса экспрессии рецепторов к эстрадиолу достоверно отличались от соответствующих значений фиброзно-железистых полипов эндометрия. В железистых полипах базального типа индифферентного варианта уровень экспрессии рецепторов к эстрадиолу был достоверно
ниже, чем в железистых и аденоматозных полипах эндометрия, но достоверно не отличался от группы сравнения (рис. 1).
   Характер экспрессии рецепторов к прогестерону представлен на рис. 2. При анализе состояния прогестеронрецепторной системы эндометрия выявлены достоверные различия в содержании рецепторов в железистом эпителии аденоматозных полипов, пролиферативном и гиперпластическом вариантах железистых базальных полипов в сравнении с числом рецепторов в фиброзно-железистых полипах эндометрия. В железистых полипах функционального типа наблюдали снижение уровня экспрессии прогестероновых рецепторов, индифферентный вариант железистых базальных полипов характеризовался самым низким значением иммуногистохимического индекса рецепторов к прогестерону, достоверно
не отличающимся от группы сравнения.
   В стромальных клетках уровень экспрессии рецепторов к эстрадиолу и прогестерону во всех морфологических вариантах полипов эндометрия достоверно не различался.

Обсуждение результатов
   
В ходе исследования показано, что морфологические варианты полипов эндометрия с высоким уровнем экспрессии рецепторов к эстрадиолу и прогестерону более чувствительны к гормональному воздействию. У пациенток с аденоматозными полипами эндометрия установлен высокий уровень экспрессии как
рецепторов к эстрадиолу, так и рецепторов к прогестерону. В то же время эффективность гормонального лечения этой морфологической формы полипов составила 71,4%.
   Фиброзно-железистые полипы повторно обнаружены более чем у половины пациенток (57,5%) во время контрольного гистероскопического обследования полости матки. Уровень экспрессии рецепторов к эстрадиолу и прогестерону в фиброзно-железистых полипах достоверно ниже, чем в аденоматозных и железистых полипах. Возможно, что высокая частота рецидивов фиброзно-железистых полипов является следствием незначительного содержания гормонсвязывающих рецепторных участков в эпителиальных и стромальных клетках этой морфологической формы полипов.
   По нашим данным, благоприятные исходы гормонального лечения пациенток с железистыми полипами функционального типа наблюдались на 20% чаще, чем у больных с железистыми полипами базального типа.
   Эпителий железистых полипов функционального типа в течение менструального цикла реагирует на колебания уровня плазменных стероидных гормонов структурными изменениями, аналогичными тем, которые происходят в нормальном эндометрии или в окружающей полип здоровой ткани [10–12]. У всех обследованных пациенток железистый эпителий в полипах функционального типа находился в состоянии секреторной трансформации, при этом экспрессия рецепторов к эстрадиолу была более интенсивной, чем экспрессия рецепторов к прогестерону. Полученные результаты согласуются с представленными данными литературы о динамике уровня рецепторов половых стероидов в секреторную фазу менструального цикла [12]. Динамика рецепторов к эстрадиолу представляется следующей: наибольшая концентрация характерна для поздней пролиферативной фазы и в периовуляторный период с последующим снижением до минимума в поздней стадии фазы секреции. Уровень рецепторов к прогестерону считается максимальным в периовуляторный период и до середины лютеиновой фазы цикла, затем, к концу цикла, на фоне повышения концентрации плазменного прогестерона постепенно снижается. Содержание эстрадиоловых рецепторов в полипе функционального типа в отличие от нормального эндометрия оставалось высоким.
   Иммуногистохимическое исследование показало, что содержание рецепторов к эстрадиолу и прогестерону в полипах зависит от морфофункциональных свойств железистого эпителия. Согласно данным литературы максимальное содержание рецепторов эстрадиола и прогестерона наблюдается в гиперпластическом эндометрии [9, 13, 14]. Содержание рецепторов эстрогенов в гиперпластическом эндометрии в 1,3–1,5 раз выше, чем при аденокарциноме
, и более чем в 2 раза превышает его содержание в нормальном эндометрии. Уровень рецепторов прогестерона наиболее низкий в опухолевой ткани, несколько выше в нормальном эндометрии и максимальный в гиперпластическом эндометрии [9]. Нами получены аналогичные данные, свидетельствующие о том, что в железистых полипах пролиферативного и гиперпластического вариантов уровень рецепторов прогестерона достоверно выше, чем в железистых полипах функционального типа, в которых железистый эпителий полипа и окружающего его нормального эндометрия находился в состоянии секреции. В индифферентном варианте железистых базальных полипов, где эпителий имел строение нефункционирующего низкопризматического, кубического или атрофического, наблюдался самый низкий уровень рецепторов. Мы полагаем, что морфологическая характеристика железистого эпителия может являться своего рода маркером уровня экспрессии рецепторов к эстрадиолу и прогестерону в ткани полипов эндометрия.   

Заключение
   
Установлена взаимосвязь между уровнем экспрессии рецепторов стероидных гормонов в полипах эндометрия и частотой возникновения рецидивов.
   Можно предположить, что у пациенток с высокой экспрессией рецепторов эстрадиола и прогестерона в ткани полипов назначение гормональной терапии будет более эффективным, чем в случаях со средними и низкими значениями иммуногистохимического индекса. Методом выбора лечения пациенток с низким уровнем экспрессии рецепторов к стероидным гормонам может являться криодеструкция или абляция эндометрия.
   Согласно полученным результатам гормональная терапия показана пациенткам с аденоматозными полипами при отсутствии показаний к оперативному лечению, пациентам репродуктивного возраста с железистыми полипами функционального типа, пролиферативным и гиперпластическим вариантами полипов базального типа в репродуктивном периоде. Гормональная терапия нецелесообразна при лечении пациенток с фиброзно-железистыми полипами и железистыми полипами базального типа индифферентного варианта, характеризующихся незначительным содержанием рецепторов эстрадиола и прогестерона. У пациенток в постменопаузе гормональное лечение не показано при любой морфологической форме полипа. В перименопаузальном периоде подходы к выбору метода лечения должны быть всесторонними и учитывать возраст, характер менструальной функции и желание пациентки иметь или не иметь ее, гормональный тип женщины, морфологическое строение эпителия желез в полипе и окружающей полип здоровой ткани.   

Литература
1. Аблакулова В.С. О риске рецидивирования полипов эндометрия. Второй мед. журн. Узбекистана. 1988; 1: 53–5.
2. Кейнова Л.Е. Оценка эффективности гормонотерапии у больных гиперпластическими процессами эндометрия в репродутивном периоде Автореф. дис. ...канд. мед. наук. Ташкент, 1989.
3. Литвиненко Т.М. Комбинированное криогенно-гормональное лечение гиперпластических процессов эндометрия. Автореф. дис. ...канд. мед. наук. Харьков, 1984.
4. Уварова Е.В. Акуш. и гин. 1989; 7: 19–23.
5. Авдеев В.И. Рецепторная система рака эндометрия. Итоги и достижения научных исследований в гинекологии. Сб. научных трудов. М., 1988; 167–72.
6. Стрижова Н.В., Сергеев П.В., Лысенко О.Н., Баянова Л.Р. и др. Акуш. и гин. 1998; 3: 30–3.
7. Савельева Г.М., Сергеев П.В. Акуш. и гин. 1989;12: 60–3.
8. Хмельницкий О.К. Патоморфологическая диагностика гинекологических заболеваний (руководство) СПб.: Сотис, 1994; 479.
9. Bergeron Ch, Ferenczy A, Toft David O, Shyamala G. Cancer Research 1988; 48: 6132–6.
10. Стурчак С.В., Коколина В.Ф., Николаева Е.И. Рецепторы эстрогенов в нормальной и патологической ткани маток женщины. Акуш. и гин. 1976; 7: 10–2.
11. Ingamells S, Campbell IG, Anthony FW, Thomas EJ. J Reproduc Fertil 1996; 106: 33–8.
12. Press M, Udove J, Greene G. Amer J Patol 1998; 1: 112–24.
13. Chambers JT, Carcangiu M, Voynick IM, Schwartz PE. A J C P 199
0; 9: 255–60.
14. Grio R, Gobbi F, Piacentino R. Minerva Ginecol 1998 Dec 50; 12: 553–60.



В начало
/media/gynecology/01_06/231.shtml :: Sunday, 30-Jun-2002 17:49:29 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster