Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ГИНЕКОЛОГИЯ  
Том 04/N 2/2002 КОНТРАЦЕПЦИЯ

Новый гестагенный компонент оральных контрацептивов – новые перспективы (обзор литературы)


Л.И.Острейкова, В.Н.Прилепская

Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии (дир. – акад. РАМН В.И. Кулаков) РАМН, Москва

   В 1921 г. Людвиг Хабербладт доказал, что экстракт желтого тела полностью блокирует овуляцию и может быть использован в качестве гормональной контрацепции. В 1955 г. доктором Пинкусом было доказано, что наступление беременности можно предотвратить ежедневным введением прогестерона в дозе 30 мг [1]. Этот вид контрацепции не получил широкого применения из-за больших доз прогестерона и высокой скорости метаболизма и клиренса препарата. Однако ученые синтезировали новые синтетические гестагены (прогестины). В свою очередь они подразделяются на производные прогестерона и производные тестостерона. Синтетические гестагены близки по химической структуре к натуральному прогестерону. Производные тестостерона подразделяются на две группы: производные норэтистерона и производные левоноргестрела. Они часто используются в оральных контрацептивах, метаболизируются так же, как и натуральные стероиды. Это включает распад на метаболиты, гидроксилирование, конъюгирование с сульфатами и глюкуронидами, которые экскретируются с мочой и калом. К норэтистероновой группе относятся норэтистерон (норэтинодрон), норэтинодрел, этинодиол диацетат, линестренол, все они при первичном прохождении через печень метаболизируются до норэтистерона и только тогда становятся биологически активными. Левоноргестрел – это синтетическое соединение, родственное норэтистерону, обладает наиболее выраженным сродством к рецепторам прогестерона, прочно связывается с ними и проявляет 100% биологическую активность. К производным левоноргестрела относятся дезогестрел, норгестимат, гестоден.
   Клинические показания к использованию синтетических прогестинов в гинекологической эндокринологии, дерматологии и онкологии, совершенствование препаратов тесно связаны с оральной контрацепцией (ОК). При ОК прогестины добавляются к эстрогенам для подавления овуляции и профилактики прорывных кровотечений. Выраженность гестагенного эффекта прогестагенов обусловлена различным их сродством к рецепторам прогестерона. Рецепторы к прогестерону имеются во многих тканях организма женщины (в головном мозге, костной системе, сосудистой стенке, тканях молочной железы и т.д.). И именно с этим связано как контрацептивное действие гестагенов, так и их возможное системное влияние на организм женщины.

Химическая структура производных 19-нортестостерона. Отмечена двойная цепь в кольце В и замена группы 17альфа-этинил на группу 17альфа-цианометил в диеногесте.


   Недавние достижения в объяснении молекулярных механизмов действия стероидных гормонов способствуют улучшению характеристик новых синтетических стероидов. Известно, что обнаружен только один ген каждого типа половых стероидных рецепторов и одинаковый протеин для эстрогеновых, прогестиновых и андрогенных рецепторов в различных тканях органов-мишеней, что натуральные и синтетические стероиды действуют неодинаково в специфических тканях [1]. Наглядным примером является тамоксифен. Он действует на ткань молочной железы как антиэстроген, но стимулирует рост эндометрия как эстроген [2]. Этот эффект можно объяснить распределением в специфических тканях различных дополнительных факторов транскрипции и подтипов рецепторов [3]. Эти современные представления способствуют созданию новых препаратов для ОК и заместительной гормональной терапии (ЗГТ), обладающих профилактическим действием против различных заболеваний. Так был синтезирован диеногест – новый гестагенный компонент ОК и ЗГТ. Диеногест (17alfa-cyanomethyl-17beta-hydroxy-4,9-estradien-3-one) является новым типом 19-норпрогестинов, имеющих группу 17альфа-цианометила вместо 17альфа-этинил группы, типичной для всех других производных 19-нортестостерона. Добавочная двойная цепь в кольце В и индивидуальные особенности структуры определяют уникальные свойства диеногеста (см. рисунок).

Таблица 1. Фармакокинетические и фармакодинамические свойства диеногеста (адаптировано из Oettel и соавт., 1995)

Свойства

19- нортестостерон

С21 прогеста гены

Диеногест

Высокая биодоступность (per os)

+

 

+

Короткий период полувыведения(из плазмы) крови

+

 

+

Сильный прогестагенный эффект на эндометрий

+

 

+

Хороший контроль цикла (в комбинации с этинилэстрадиолом)

+

 

+

Невыявленные токсикологические и гепотоксикологические свойства

+

 

+

Низкая антигонадотропная активность

 

+

+

Антиандрогенная активность

 

+

+

Антипролиферативный эффект

 

+

+

Низкая пенетрация через кожу

 

+

+

Не связывается со стероидными

   

+

рецепторами,кроме прогестероновых

     

Не связывается со специфическими транспортирующими протеинами (SHBG,CBG)

   

+

Не оказывает влияния на печень

   

+

Высокая концентрация несвязанных стероидов в плазме крови

   

+

Слабо выраженная аккумуляция после ежедневного приема в комбинации с этинилэстрадиолом

   

+

Отсутствие взаимодействия с эстрогенами, эндотелием и стенкой кровеносных сосудов

   

+

Основное периферическое действие – подавление овуляции; размер фолликула не превышает 10 мм(подходящие условия для комбинации с натуральными эстрогенами)

   

+

Таблица 2. Дозы различных прогестинов, необходимых для трансформации эндометрия

Прогестин

Доза (мг/цикл)

Диеногест

6,3

Левоноргестрел

12

Хлормадинон ацетат

30

Медроксипрогестерон ацетат

30

Норэтиндрон ацетат

50

Таблица 3. Утеротропный индекс различных прогестинов. В отличие от других прогестинов диеногест обладает выраженным гестагенным действием на эндометрий и слабым антигонадотропным эффектом

Прогестин

УИ*

Норэтистерона ацетат, левоноргестрел, гестоден

1

Дезогестрел, норгестимат

3

Ципротерона ацетат

5

Хлормадинона ацетат

7

Диеногест

16

 

Таблица 4. Подавление роста клеток лейкемии мышей L1210 различными прогестинами in vitro

Прогестин

Ингибирующая доза 50 мкМ

Норэтиндрон ацетат, левоноргестрел, гестоден, 3-кетодезогестрел

Нет эффекта

Диеногест

56

Ципротерон ацетат

30

Хлормадинон ацетат

24

Прогестерон

14

   Диеногест относится к новому классу "гибридных" гестагенов и сочетает типичные особенности 19-нортестостерона и производных прогестерона. Общие с 19-норстероидами свойства диеногеста следующие: высокая биодоступность при оральном применении, короткий период полувыведения, выраженное трансформированное действие на эндометрий, эффективное подавление овуляции и контроль менструального цикла при комбинации с этинилэстрадиолом при ОК. Умеренно выраженное антигонадотропное действие, антиандрогенная активность, плохая пенетрация через кожу и дозы для контрацепции в миллиграммах являются общими для диеногеста и производных прогестерона (табл. 1). Но некоторые свойства характерны только для диеногеста, такие как селективность к рецепторам прогестерона без других гормональных эффектов, отсутствие неблагоприятного влияния на различные метаболические процессы [4, 5].   

Применение диеногеста для ОК
   
Комбинация 30 мкг этинилэстрадиола и 2 мг диеногеста “ Valette” успешно применяется в Германии в качестве ОК. В России аналогичный оральный контрацептив зарегистрирован под названием "Жанин". Контрацептивный эффект комбинированных эстроген-гестагенных препаратов основан главным образом на действии прогестинов, а контроль менструального цикла зависит от эстрогенов. Поэтому диеногест в дозах 0,5, 1, 1,5 и 2 мг был использован при нормальном менструальном цикле
для определения дозы препарата, которая подавляет овуляцию [6]. В различные дни цикла до и во время применения диеногеста определяли концентрацию в сыворотке крови 17бета-эстрадиола, прогестерона, ФСГ и ЛГ и сравнивали эти показатели. Концентрация прогестерона ниже 9,55 нмол/л свидетельствовала об ановуляторном цикле, 9,55–29 нмоль/л –о лютеиновой недостаточности, выше 30 нмоль/л – о полноценной лютеиновой фазе цикла. На основании результатов этого исследования была определена доза диеногеста, ингибирующая овуляцию – 1 мг в день. Эта доза сравнима с таковой производных прогестерона – ципротерона ацетата и хлормадинона, но значительно превышает дозу для подавления овуляции производных 19-нортестостерона – гестодена (0,04 мг) и дезогестрела (0,06 мг) [7].
   Подавление овуляции экзогенными прогестинами объясняется их влиянием на гипоталамо-гипофизарную функцию: отсутствует пик ЛГ в середине цикла и увеличение секреции ФСГ, необходимые для созревания первичного фолликула. Подавление овуляции диеногестом, как показали исследования Schleussner и соавт. [8], вероятно, связано с периферическим воздействием на яичники, тогда как центральное антигонадотропное действие очень слабое. Женщины с регулярным менструальным циклом получали в течение 21 дня ежедневно или 2 мг диеногеста, или 2 мг диеногеста в комбинации с 0,03 мг этинилэстрадиола. Определяли концентрацию прогестерона, ФСГ и среднюю частоту пульсации ЛГ. Неожиданно было обнаружено, что диеногест не подавляет частоту пульсации ЛГ и уровень ФСГ. Однако комбинация диеногеста с 0,03 мг этинилэстрадиола в значительной степени подавляла секрецию гонадотропинов.
   Выраженный периферический гестагенный эффект диеногеста проявляется также в его сильном трансформирующем влиянии на эндометрий по сравнению с другими прогестинами. При использовании комбинированных ОК пролиферация эндометрия происходит под влиянием синтетических эстрогенов – этинилэстрадиола. Прогестины вызывают секреторную трансформацию эндометрия, подобную действию прогестерона при нормальном менструальном цикле. Как показывают клинические исследования, для полной трансформации эндометрия достаточно 6,3 мг диеногеста на цикл [5]. В табл. 2 сравниваются дозы различных прогестинов, необходимых для трансформации эндометрия; показана высокая активность диеногеста
.
   Возникает вопрос, вызывает ли диеногест только секреторные изменения в эндометрии или даже атрофию? Этот эффект не подтвержден в исследовании Kohler [9]: в течение 6 мес пациентки с эндометриозом и бесплодием получали 2 мг диеногеста или 5 мг норэтистерона ацетата ежедневно. Частота наступления беременности была статистически выше после лечения диеногестом. Подсчет утеротропного индекса (отношение дозы гестагена, ингибирующей овуляцию, к дозе, вызывающей трансформацию эндометрия) – УИ – показал выраженную диссоциацию между гонадотропным (подавление овуляции) и утеротропным действием диеногеста и благоприятное его влияние на матку (табл. 3). Этот феномен имеет большое значение при использовании диеногеста для ЗГТ.
   Антиандрогенное действие стероидных гормонов осуществляется на клеточном уровне, а также в результате подавления функции гипофиза, что приводит к снижению секреции андрогенов. Антиандрогенный эффект активного вещества осуществляется за счет следующих процессов: конкурентный или неконкурентный
антагонизм к андрогенным рецепторам; локальное подавление биосинтеза андрогенов или ускорение их метаболизма и экскреции; блокада энзимной трансформации тестостерона в 5-альфа-дигидротестостерон (ДГТ) в органах-мишенях в результате подавления 5-альфа-редуктазы; снижение секреции ЛГ гипофизом, что приводит к снижению продукции тестостерона.
   Диеногест в отличие от других гестагенов-производных тестостерона не обладает андрогенным действием. Антиандрогенное действие диеногеста особенно значительно проявляется на клеточном уровне [1]. In vitro диеногест подавлял пролиферацию клеток простаты, стимулированную андрогеном RU-1881 (метилтриенолон), намного сильнее, чем ципротерона ацетата. В культуре ткани яичников диеногест ингибировал фермент цепи синтеза андрогенов; этот эффект был сопоставим с ципротероном ацетата [3]. В эксперименте in vivo на крысах-самцах показано, что после удаления гонад и заместительной терапии тестостероном введение диеногеста оказывает выраженное антиандрогенное действие – препятствует
росту семенных пузырьков и увеличению массы простаты. Антиандрогенное действие диеногеста составляет приблизительно 40% от антиандрогенной активности ципротерона ацетата [4].
   В клинических условиях в механизме антиандрогенного действия диеногеста имеет
значение и то, что диеногест не связывается с транспортным глобулином, переносящим тестостерон (ГСПС) и не вытесняет из него андроген, уровень свободного андрогена плазмы крови уменьшается, также снижается ЛГ и наблюдается блок синтеза андрогенов в яичниках [5].   

Антипролиферативное действие диеногеста
   
Комбинация эстрогенов и прогестинов с целью ОК и ЗГТ широко применяется в последние годы; эпидемиологические исследования проводятся для оценки риска и преимуществ этих комбинаций [10]. Важным положительным фактором является снижение частоты рака эндометрия в связи с ингибиторным действием на эндометрий прогестинов и рака яичников вследствие подавления овуляции.
   Широко обсуждается проблема рака молочных желез при заместительной гормональной терапии. Данные исследований свидетельствуют о том, что длительность гормональной терапии, не превышающая 5 лет, не увеличивает риск рака молочных желез. При длительном применении гормональной терапии, особенно это касается эстрогенов, нельзя исключить увеличение риска этого заболевания [11]. Невозможно пока оценить роль прогестинов в этой комбинации гормонов.
   Таким образом, появление новых стероидных гормонов с антипролиферативной активностью имеет большое практическое значение. Производные гидроксипрогестерона, такие как медроксипрогестерон ацетат, обладают туморингибирующей активностью [12]. Однако было показано при исследовании на клетках MCF-7 рака молочной железы человека, что 19-норпрогестины (норэтиcтерон, 3-кетодезогестрел и гестоден) имеют выраженную пролиферативную активность [13]. Поэтому было изучено влияние диеногеста на клетки опухоли молочной железы.
   Клетки MCF-7 рака молочной железы человека были трансплантированы мышам, которым после овариэктомии вводили эстрогены, а затем применяли медроксипрогестерон ацетат, тамоксифен или диеногест. Первые два препарата значительно уменьшали размеры опухоли при дозах 100 и 10 мг/кг/день соответственно. Диеногест оказывал эффект уже при дозе 0,001 мг/кг/день. А) Медроксипрогестерон ацетат (МПА) и тамоксифен (ТАМ) в сравнении с контролем (солевой раствор). В) 17-бета-эстрадиол (Е-2) в комбинации с различными дозами диеногеста (DNG) в сравнении с Е-2.
   В другом исследовании изучали влияние различных прогестинов на пролиферативные клетки L1210 лейкемии мышей. Было обнаружено, что диеногест эффективно ингибирует рост клеток лейкемии. Однако производные прогестерона, а именно ципротерон ацетат, хлормадинон ацетат и сам прогестерон, были более активными, чем диеногест. В отличие от результатов исследования Blagosklon
ny и Neckers было обнаружено, что 19-норпрогестины (норэтиcтерон ацетат, левоноргестрел, гестоден и 3-кетодезогестрел) не обладают антипролиферативной активностью (табл. 4).
   Представляет интерес вопрос о том, существует ли связь между влиянием различных
прогестинов на эндометрий и на ткань молочных желез. Нет сомнения в протективном действии прогестинов на эндометрий, но нельзя утверждать, что такое же благоприятное действие они оказывают на молочные железы. В отличие от эндометрия митотическое деление клеток в ткани молочных желез достигает максимума в лютеиновую фазу цикла. Этот факт может неправильно интерпретироваться как эффект прогестерона; такие же процессы происходят при использовании комбинированных ОК уже в фолликулиновую фазу цикла, а синтез прогестерона подавляется [14].
   Сравнительный анализ различных доз прогестинов, трансформирующих эндометрий и способных стимулировать рост клеток рака молочной железы, не выявил корреляции между этими двумя процессами. Это свидетельствует о том, что прогестины с выраженным утеротропным действием не являются стимуляторами роста клеток рака молочных желез.   

Исследования безопасности и влияния на функцию печени
   
Широкие токсикологические исследования не выявили какого-либо потенциального риска, связанного с диеногестом, на основании обзора данных, представленных в статье доктора Hoffmann [15]. В исследованиях на крысах и собаках диеногест даже в высоких дозах в течение 6 мес не вызывал функциональных и морфологических нарушений в печени, почках, костном мозге, а также в системе коагуляции крови. Диеногест не вызывал нарушений развития плода, не проявлял генотоксических и онкогенных свойств. В специальных исследованиях показано, что диеногест не стимулировал рост пренеопластических очагов в печени крыс [16, 1
7].
   Исследования влияния диеногеста на функцию печени показали, что диеногест не изменяет активность цитохром-Р-450-зависимых ферментов печени и не нарушает окислительный метаболизм ксенобиотиков (нифедипина, метамизола, кофеина). Очевидно, это связано с отсутствием у диеногеста С-17-этинильной группы [6]. В клиническом исследовании у 101 женщины 17–45 лет, получавших диеногест в дозе 2 мг/сут с целью лечения эндометриоза в течение 24 нед, не выявлено нарушений функции печени, оцениваемой по уровню АЛАТ,
АСАТ, ГГТ, ЩФ, ЛДГ и билирубина в крови [18].
   Заключение
   В настоящее время очень важно знать, что агонисты и антагонисты половых гормонов оказывают специфическое действие на гормонально-зависимые органы и ткани. Это может быть использовано для создания новых контрацептивных средств, которые обладали бы влиянием на органы-мишени. Такие лекарственные средства могут применяться не только у пациенток при заболеваниях органов и тканей, чувствительных к половым гормонам (эндометрий, молочные железы, костная ткань, сердечно-сосудистая система). Прогестин диеногест – многообещающее средство в этом плане вследствие его особенностей: селективное прогестагенное действие на эндометрий, низкая антигонадотропная активность, антиандрогенное действие, отсутствие токсичности и потенциальной канцерогенности в отношении печени, а также возможная антипролиферативная активность в отношении ткани молочных желез.   

Литература
1. Hsueh AJW. Human Reprod 1995; 10.
2. Gal D, Weiselberg L, Runowicz CD. J Natl Cancer Inst 1994; 8
6: 1252–3.
3. McDonnell DP, Clevenger B, Dana S. J Clin Pharmacol 1993; 33: 1165–72.
4. Oettel M, Bervoas-Martin B, Elger W. et al. Med Actual/Drugs Today 1995; 31: 499–516.
5. Oettel M, Carol W, Elger W. et al. Med Actual/Drugs Today 1995; 31: 517–36.
6. Bocker R, Kleingeist B. In: Dienogest – Praklinik und Klinik eines neuen Gestagens. Berlin/New York 1995; 141–9.
7. Fitzgerald C, Feichtinger W, Spona J. et al. Adv Contracept 1994; 10: 5–18.
8. Schleussner E, Michels W, Bethge S, Klinger G. In: Dienogest. Preclinical and clinical Features of a Unique Progesteron, 2nd Edition. Teichmann A.T.(Ed.). Walter de Gruyter: Berlin 1995; 171–9.
9. Kohler G. Treatmen of endometriosis with dienogest. Preclinical and clinical Features of a Unique Progestogen, 1nd Edition. Teichmann, A.T.(Ed.) Walter de Gruyter: Berlin 1995; 243–51.
10. Mishell DRJ. New Engl J Med 1989; 320: 777–87.
11. Colditz GA, Hankinson SE, Hunter DJ. et al. New Engl J Med 1995; 332: 1589–93.
12. Parazzini F, Colli E, Scatigna M, Tozzi L. Oncology 1993; 50: 483–9.
13. Schoonen WGEJ, Joosten JWH, Kloosterboer HJ. J Steroid Biochem Mol Biol 1995; 55: 423–37.
14. Kuhl H. Der Frauenarzt 1994; 35: 99–105.
15. Hoffmann H. et al. In: Dienogest – Praklinik und Klinik eines neuen Gestagens. Berlin/New York 19
95; 59–72.
16. Deml E. Dienogest, cyproterone acetate, chlormadinone acetate. Induction of preneoplastic ensyme-altered fociЕ Final report. GSF-Forschungszentrum fur Umwelt und Gesundheit, Neuherberg, September 16, 1994.
17. Oettel W, Carol W, Elger G, Ka
ufmann C. et al. A 19-norprogestin without 17a-etinyl group II: dienogest from a pharmacodynamic point of view.
18. Kohler G. et al. Zentralbl Gynakol 1989; 111: 807–10.



В начало
/media/gynecology/02_02/53.shtml :: Sunday, 06-Oct-2002 14:32:30 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster