Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ГИНЕКОЛОГИЯ  
Том 04/N 3/2002 РАЗНОЕ

Новый гестаген диеногест – новые возможности гормональной заместительной терапии


Обзор подгатовлен к.м.н. Л.М. Ильиной


   В настоящее время общепризнанно, что заместительная гормональная терапия улучшает качество жизни женщин в периоде климактерия, а также обладает долгосрочными защитными эффектами – предотвращает потерю костной массы, атрофические процессы в урогенитальном тракте и снижает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний в постменопаузе. Большинство полезных эффектов заместительной гормональной терапии обусловлено действием натуральных эстрогенов, к которым относятся эстрадиола валерат, 17b-эстрадиол и приближенные к ним по эффектам конъюгированные эстрогены. Включение в терапию гестагена необходимо в первую очередь для профилактики гиперплазии и связанного с ней повышенного риска рака эндометрия, что наблюдается у женщин с интактной маткой, если используется монотерапия эстрогенами [1, 2]. Циклические схемы комбинации эстроген + гестаген сопровождаются регулярными меструальноподобными кровотечениями и поэтому применимы главным образом в период "менопаузального перехода" (пре- и перименопаузы). Для женщин в постменопаузе кровотечения нежелательны, поэтому предпочтителен непрерывный комбинированный режим терапии, когда эстроген и гестаген назначаются в постоянной дозе ежедневно без перерывов [3].
   Исследования последних лет показали, что роль гестагенного компонента в заместительной гормональной терапии не сводится лишь к защите эндометрия. Гестагены могут ослаблять или усиливать некоторые эффекты эстрадиола, например в отношении сердечно-сосудистой и костной системы, а также обладают собственными биологическими эффектами, в частности психотропным действием [4–7]. Побочные эффекты и переносимость препарата для заместительной терапии также в значительной степени определяются гестагенным компонентом. Особенно важны свойства гестагенного компонента в составе непрерывной комбинированной терапии, поскольку длительность приема и суммарная доза гестагена при таком режиме больше, чем при
циклических схемах.
   В клинической практике используются гестагены, которые в соответствии с химической структурой разделяются на 3 класса (рис. 1).
   Все гестагены взаимодействуют с прогестероновыми рецепторами и оказывают специфические гестагенные эффекты: секреторную трансформацию эндометрия, поддержание беременности, антигонадотропное действие (блокада выброса ЛГ гипофизом). Кроме того, им присущи различные "частичные" ("остаточные", или "парциальные") эффекты, которые обусловлены взаимодействием гестагенов с рецепторами к другим стероидным гормонам (табл. 1). Наличие и выраженность того или иного эффекта во многом определяют особенности клинических свойств отдельных гестагенов.
   Многие гестагены (в том числе естественный прогестерон) оказывают антиэстрогенный эффект, снижая концентрацию эстрогенных рецепторов в органах-мишенях и ингибируя действие эстрогенов на молекулярном уровне ("down-regulation") [5]. Сильное антиэстрогенное и вследствие этого антипролиферативное действие в эндометрии характерно для производных 19-нортестостерона и особенно левоноргестрела [8].
   Известно, что защитное действие заместительной гормонотерапии на сердечно-сосудистую систему обусловлено тем, что природные эстрогены улучшают липидный профиль крови, прямо влияют на сосудистую стенку, вызывая вазодилатацию, нормализуют чувствительность к инсулину и препятствуют гиперинсулинемии [5, 9]. Гестагены в зависимости от типа и дозы могут уменьшать эти благоприятные эффекты эстрогенов. Гестагены вызывают вазоконстрикцию и таким
образом прямо препятствуют сосудорасширяющему действию эстрадиола, которое обусловлено его взаимодействием с эстрогенными рецепторами интимы сосудов [5, 8]. Прогестерон, медроксипрогестерон, гестоден и 3-кетодезогестрел стимулируют тромбинзависимую вазоконстрикцию, поскольку увеличивают экспрессию рецепторов к тромбину в сосудистой стенке ("high-regulation") [10, 11]. Гестагены также могут вызывать венодилатацию у женщин с варикозными венами, что приводит к стазу крови, в то время как эстрогены оказывают противоположное действие [9, 12].

Рис. 1. Классификация гестагенов [4, 8].

Класс гестагенов

Примеры

Производные прогестерона:

  • Ретропрогестерон

Дидрогестерон

  • Производные 17-гидроксипрогестерона

Медроксипрогестерона ацетат, мегестрола ацетат, хлормадинона ацетат, ципротерона ацетат

  • Производные 19-норпрогестерона

Демегестон, промегестон

  • Производные17-гидрокси-19-норпрогестерона

Номегестрола ацетат

  • Производные19-нортестостерона

Норэтистерон, линестренол, норгестрел, левоноргестрел, гестоден, дезогестрел, норгестимат, тиболон, диеногест

  • Производные спиронолактона

Дроспиренон

Таблица 1. Фармакологические эффекты некоторых гестагенов [8]

Гестаген

Эффект

геста генный

эстро генный

Антиэстрогенный

андро генный

анти андрогенный

Прогестерон

+

-

+

-

+/-

Производные прогестерона

Ципротерона ацетат

+

-

+

-

+

Дидрогестерон

+

-

+

-

-

Медрокси-

+

-

+

(+)

+

прогестерона ацетат

         

Производные 19-нортестостерона

Норэтистерона ацетат

+

+

+

+

-

Линестренол

+

+

+

+

-

Левоноргестрел

+

-

+

+

-

Дезогестрел

+

-

+

(+)

-

Гестоден

+

-

+

(+)

-

Норгестимат

+

-

+

(+)

-

Тиболон

+

+

-

+

-

Диеногест

+

-

-

-

+

Производные спиронолактона

Дроспиренон

+

       

Таблица 2. Влияние гестагенов на обмен липидов при их совместном применении с эстрадиолом (2 мг) у женщин в постменопаузе, 3-й цикл терапии (по Lauritzen С, 2000 [15])

Гестаген (доза, мг/сут)

ХС ЛПВП

XC ЛПВП 2*

XC ЛПВП3*

ХС ЛПНП

АпоА1

AпoA2

ЛП (а)

ТГ

Прогестерон (200)

0

0

0

0

(¤)

0

(Ш)

(¤)

Дидрогестерон (10)

0

0

0

0

(¤)

0

(Ш)

(¤)

Хлормадинона ацетат (2)

Р

Р

Р

   

Р

Ципротерона ацетагт (1)

Р

Медроксипрогестерона ацетат (10)

Норэтистерон (1)

Левоноргестрел (>0,15)

Гестоден (0,075)

Деэогестрел (2)

Р

Р

Норгестимат (0,25)

Диеногест (2)

Р

Р

Р

Р

Р

Примечание. *Негативные изменения нормализуются самостоятельно при длительной терапии. ХС – холестерин; ЛПВП – липопротеины высокой плотности; ЛПНП – липопротеины низкой плотности; ТГ – триглицериды.
0 – нет влияния;
Р – нет достоверного изменения; – небольшое увеличение; – сильное увеличение; – слабое уменьшение; – сильное уменьшение;– очень сильное уменьшение.

Таблица 3. Гестагенная активность некоторых гестагенов (по [8] с сокращениями)

Гестаген

Доза для трансформации эндометрия(мг)

Доза для подавления овуляции(мг/сут)

Прогестерон микронизированный

2000

>10

Медроксипрогестерона ацетат

50

20

Дидрогестерон

150

 

Ципротерона ацетат

20

1

Норэтистерона ацетат

50

0,5

Левоноргестрел

4

0,05

Дезогестрел

2

0,06

Гестоден

2–3

0,03

Норгестимат

8

0,2

Диеногест

6

1

Дроспиренон

40–60

2

Тиболон

 

2,5

Рис. 2. Химическая структура диеногеста [3].
17
a-цианометил-17b-гидрокси-4,9-эстрадиен-3-он

   Ряд нежелательных эффектов гестагенов проявляется при их прохождении через печень и, вероятнее всего, обусловлен наличием у некоторых из них остаточной андрогенной активности (см. табл. 1). Пероральное (но не трансдермальное) применение таких гестагенов препятствует эстрогензависимому синтезу апобелков липопротеинов в печени и поэтому уменьшает благоприятное влияние эстрадиола на липидный профиль крови, а также ухудшает толерантность к глюкозе и способствует повышению уровня инсулина в крови [8, 13, 14]. В большом сравнительном исследовании Lauritzen [15] изучено влияние различных гестагенов при их циклическом применении с эстрадиолом на липиды крови (табл. 2).
   В известном исследовании применения эстроген-гестагенной терапии в постменопаузе (PEPI trial [16]) показано, что медроксипрогестерон уменьшал вызванное эстрогеном повышение уровня ЛПВП, в то время как микронизированный прогестерон не изменял влияние эстрогена. Норэтистерона ацетат в составе комбинированной терапии в постменопаузе также антагонизировал действие эстрогена [13]. Медроксипрогестерон и левоноргестрел при пероральном назначении вместе с эстрогеном у женщин в постменопаузе вызывали ухудшение глюкозотолерантного теста и повышение уровня инсулина в плазме крови [8, 14]. Однако в других исследованиях показано, что левоноргестрел в дозе не более 150 мкг при циклическом введении с эстрогеном ухудшает липидный профиль крови и не нарушает толерантность к углеводам [6, 15]. Клиническая значимость этих изменений в настоящее время обсуждается; предполагается, что эти влияния гестагенов могут уменьшать защитное действие эстрогенов в отношении сердечно-сосудистой системы [5, 12].
   На основании этих данных возникло предположение о том, что для долговременной заместительной терапии более предпочтительны гестагены
, лишенные андрогенных свойств и наиболее близкие к природному прогестерону [3]. Однако исследования показали, что это не совсем так. Во-первых, производные прогестерона не всегда обеспечивают достаточную защиту эндометрия, что показано для медроксипрогестерона и дидрогестерона [8, 17]. Дидрогестерон, по некоторым данным, может уменьшать антиостеопоретический эффект эстрадиола [18]. Микронизированный прогестерон и дидрогестерон обладают низкой биодоступностью, поэтому требуется введение высоких доз. В результате первичного метаболизма этих гестагенов в печени создается 3 повышенное соотношение дезоксикортикостерон/прогестерон в крови [7, 19]. При пероральном применении прогестерона наблюдаются такие побочные эффекты, как головокружение, сонливость, седация [17]. Эти нежелательные эффекты могут быть уменьшены при интравагинальном применении прогестерона, однако такой путь практически неудобен.
   Очевидно, что для заместительной гормональной терапии необходим особый гестаген, сочетающий преимущества различных гестагенов. Поиск такого гестагена принципиально возможен в рамках любого химического класса (группы) (см. рис. 1), поскольку даже незначительные структурные изменения могут вызывать существенные изменения фармакологических свойств [5]. Гестаген для заместительной терапии должен хорошо переноситься, быть метаболически нейтральным и не антагонизировать благоприятные эффекты эстрадиола. С точки зрения безопасности гормонозаместительной терапии особое внимание должно быть уделено антипролиферативному действию гестагена на эндометрий и ткани молочной железы. Исследования последних лет показали, что монотерапия эстрогенами оказывает неожиданно малое влияние на риск рака молочной железы, в то время как комбинированная эстроген-гестагенная терапия может увеличивать
этот риск [20]. Возможно, это объясняется тем, что эстрогены при прохождении через печень уменьшают активность инсулиноподобного фактора роста (ИПФР)-1, а гестагены с остаточной андрогенной активностью препятствуют этому эффекту. Повышенная системная активность ИПФР-1 может быть связана с повышенным риском рака молочной железы [21, 22]. С этой точки зрения и с учетом влияния на липиды и толерантность к углеводам, для заместительной терапии наиболее предпочтительны гестагены с антиандрогенными свойствами [3].
   В связи с этим большой интерес представляет новый "гибридный" гестаген диеногест, объединяющий преимущества производных нортестостерона и прогестерона. Подобно 19-норстероидам, диеногест оказывает сильное трансформирующее влияние на эндометрий, имеет высокую биодоступность при пероральном применении, короткий период полувыведения из крови и не кумулирует в организме. Подобно производным прогестерона, диеногест обладает умеренным антигонадотропным эффектом, антиандрогенной активностью и оказывает минимальное влияние на различные метаболические параметры [23]. Важной особенностью диеногеста является клинически значимый антиандрогенный эффект, составляющий около 40% от активности ципротерона ацетатата [24]. Помимо этого, диеногест имеет ряд уникальных свойств: не связывается с транспортными глобулинами крови (глобулином, переносящим половые стероиды, и транскортином) и циркулирует в крови преимущественно в виде свободной фракции, что позволяет использовать относительно малые дозы препарата [25], минимально влияет на цитохромзависимые ферменты печени [26], оказывает антипролиферативное действие на раковые клетки молочной железы [27]. Диеногест входит в состав комбинированного препарата для непрерывной терапии в постменопаузе “Климодиен” (2 мг эстрадиола валерата + 2 мг диеногеста).
   Химически диеногест является производным 19-нортестостерона, однако, в отличие от других гестагенов этой группы, он имеет дополнительную двойную связь между С9 и С10 и не имеет этинильного радикала (-С=СН) у 17-го атома углерода, вместо которого находится цианометильный радикал (-CH2-CN) (рис. 2). Благодаря этим структурным модификациям диеногест обладает уникальным спектром фармакологических эффектов (см. табл. 1).
   Диеногест оказывает сильное гестагенное действие на эндометрий, сопоставимое с эффектом производных 19-нортестостерона (табл. 3) доза для трансформации эндометрия). При этом антигонадотропный эффект диеногеста относительно слабее, сопоставим с эффектом производных прогестерона; доза для подавления овуляции составляет 1 мг диеногеста в сутки. Таким образом, диеногест обладает преимущественно периферическим гестагенным действием, характерным для природного прогестерона.
   Как показали исследования, при совместном применении с 2 мг эстрадиола валерата оптимальной дозой диеногеста для защиты эндометрия является 2 мг/сут [23]. Благодаря выраженному антипролиферативному влиянию диеногеста на эндометрий применение климодиена в течение 12 мес приводило к прекращению менструальных кровотечений у 85,1% пациенток. По данным гистологического исследования эндометрия не было выявлено ни одного случая гиперплазии; атрофия выявлена у 83–88% и пролиферативные изменения – только у 2–4% пациенток [23]. Быстрое достижение состояния без кровотечений является положительным моментом при проведении заместительной гормонотерапии в постменопаузе, в значительной степени влияющим на приемлемость препарата.
   Для заместительной гормональной терапии важным преимуществом диеногеста является также отсутствие у него антиэстрогенной активности. Поэтому, как показано в экспериментах, диеногест не препятствует прямому вазодилатирующему эффекту эстрадиола в отличие от норэтистерона [28]. Диеногест меньше влиял на агрегацию тромбоцитов и коагуляцию, чем медроксипрогестерона ацетат и даназол [29]. В клинических исследованиях климодиен повышал уровень маркеров вазодилатации в моче [23].
   Принципиальным отличием диеногеста от других производных 19-нортестостерона является наличие у него антиандрогенной активности (см. табл. 1). Поэтому диеногест является метаболически нейтральным гестагеном, не препятствует положительному влиянию эстрогенов на липидный профиль крови (см. табл. 2).
   Результаты доклинических исследований, включая эксперименты in vivo, свидетельствуют об антипролиферативном действии диеногеста на раковые клетки молочной железы [3, 27], в настоящее время они подтверждаются данными клинических испытаний. Возможно, что в механизме этого очень важного эффекта диеногеста имеет значение его способность уменьшать уровень инсулиноподобного фактора роста [26], что не свойственно другим гестагенам.
   Таким образом, благодаря уникальному спектру фармакологических эффектов диеногест оптимизирует благоприятные эффекты эстрадиола в заместительной гормонотерапии. Клинические исследования показали, что климодиен эффективно устраняет симптомы дефицита эстрогенов, такие как приливы, потливость, бессонница, нервозность, снижение либидо, а также урогенитальные нарушения [30]. Диеногест в сочетании с эстрадиолом уменьшал выделение с мочой маркеров костной резорбции и более эффективно препятствовал потере костной массы, чем чистый эстроген, что свидетельствует о его антиостеопоретическом действии [30, 31]. Климодиен благоприятно влияет на липиды крови [18, 23], не ухудшает показатели углеводного обмена [32], в связи
с чем профиль факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний улучшается. Климодиен не оказывал клинически значимого влияния на коагуляцию и фибринолиз [32]. Специальные исследования выявили также дополнительные преимущества климодиена. Показано, что применение климодиена позволяет добиться формирования распределения жира по женскому типу и не только улучшить здоровье, но и сохранить женственность. У пациенток в постменопаузе, страдающих бессонницей, климодиен улучшал качество сна, а также общее психофизическое состояние, выразившееся в улучшении познавательной функции и способности концентрировать внимание [33].
   Высокая эффективность, хорошая переносимость, быстрое достижение состояния без кровотечений, а также дополнительные преимущества, обусловленные "гибридным" гестагеном диеногестом, позволяют утверждать, что климодиен является новым стандартом заместительной гормональной терапии в постменопаузе, позволяющим улучшить качество жизни, сохранить здоровье и женственность в этом возрастном периоде.   

Литература
1. Grady D. et al. Hormonal replacement therapy and endometrial cancer risk: A meta-analisis. Obstet Gynecol 1995; 85: 304–13.
2. Pike MC, Ross RK. Progestogens and menopause... Steroids 2000; 65: 659–64.
3. Oettel M, Graser Т, Hoffman H. Why dien
ogest as a progestogenic component of postmenopausal nonandrogenic hormone replacement therapy? Drugs of Today 2001; 37 (Suppl. G.): 3–15.
4. Schindler AE. Role ofprogestins in the perimenopausal climacteric Gynecol Endocrinol 1999; 13 (Suppl. 6): 35–40.
5. Graham J, Clarke C. Physiological Action of Progesterone in Target Tissue. Endocrine J Reviews 1997; 18 (4): 502–15.
6. Goeretzleher G. et al. Hormonsubstitution im Klimakterium mit Klimonorm. Medicamentum 1992; 9: 244–51.
7. Ottoson UB. et al. Serum levels of progesterone and some of its metabolites... Br J Obst Gynaecol 1984; 91: 1111–9.
8. Goeretzleher G. The role of progestogens in hormone replacement. Drugs of Today, 2001; 37 (Suppl. G): 1–8.
9. Barret-Connor E. Postmenopausal estrogen and heart disease. Atherosclerosis 1995; 118: S7–10.
10. Herkert O. et al. Gestadene und das Glucocorticoid Dexamethason erhohen die Trombin-Receptor Expression in kultivierten glatten GefeKmuskelzellen. Geburtch Frauenheilk 2000; 60: 78.
11. Kuhl H. et al. Geburtch Frauenheilk 2000; 60: 75.
12. Kuhl H. Progestins and vascular function. Drugs of Today 1996; 32 (Suppl. H): 25–31.
13. Regine Sitruk-Ware. Progestogens in hormonal replacement therapy: new molecules, risks and benefits. Menopause. The Journal of The Norh American Menopause Society.
14. Godsland IF et al. Insulin resistance, secretion and elimination in postmenopausal women receiving transdermal hormone replacement therapy. Metabolism 1993; 42: 846–53.
15. Lauritzen C. Differenzierter Einsatz von Gestagenen bei der Hormosubstitution in der Periund Postmenopause. Gynakol Prax, 2000; 24: 251–60.
16. Writing Group for the PEPI trial. JAMA 1995; 273: 199–208.
17. Siddle NC. et al. Endometrial, physical and psyhological effects of postmenopausal oestrogen therapy with
added dydrogesterone. Br J of Obstetr and Gynecol 1990; 97: 1101–7.
18. Tobias JH. et al. Analysis of the contribution of dydrogesterone to bone turnover chandes... J Clin Endocrinol Metab 2001; 86: 1194–8. Muck АО. et al. Effects ofestradiol on calcium
influx in human umbilical cord endothelial cells. Med Sci Res 1994; 22: 19.
19. De Lignieres B. Oral micronised progesterone. Clin Therap 1999; 21: 41–60.
20. Schairer C. et al. Menopausal estrogen and estrogen-progesteron replacement therapy and breast cancer risk. JAMA 2000; 283: 485–91.
21. McCarty MF. Androgenic progestogens amplify the breast cancer risk assotiated with hormone replacement therapy by boosting IGF-1 activity. Med Hypotheses 2001; 56: 213–6.
22. Campagnoli C. et al. Long-term hormone replacement treatment in menopause Maturitas 1993; 18: 21–45.
23. Graser Т, Koytchev R, Romer Т, Georgiev DB. et al. Dienogest as a progestin for hormone replacement therapy. Drugs of Today, 1999; 35 (Suppl. C): 115–26.
24. Oettel M. et al. 19-norprogestogen without a 17a-ethinyl group. Drugs of Today 1995; 31: 517–
36.
25. Oettel M. et al. The preclinical and clinical profile of dienogest. A short overview. Drugs of Today 1999; 35 (Suppl. C): 3–12.
26. Bocker R, Kleingeist В. Der Einflus von Dienogest aufdas humane Cytochrome P-450-Enzymsystem in vitro. In: Dienogest
Praklinik und Klinik eines Gestagens Teichmann AT. (ed.), W de Gruyter Berlin 2 Auflage 1995; 141–7.
27. Katsuki Y, Shibutani Y, Aoki D, Nozawa S. Dienogest, a novel synthetic steroid, overcomes hormone-dependent cancer in a different manner than other progestins. Cancer, 1997; 79: 169–76.
28. Muck АО. Effects of Estradiol and Dienogest on potential Markers of Vascular Function in Postmenopausal Women. Jenapharm Company Documentation 1998.
29. Katsuki Y, Nobukata H, Ishikawa T, Hamada Y. et al. Effects ofdienogest (a synthetic steroid) on c
oagulation, fibrinolysis, and platelet aggregation in female monkeys. Toxicol Letters, 1998; 98: 105–13.
30. Graser T. et al. Climodien (estradiol valerate 2 mg plus dienogest 2 mg) is safe and effective in the treatment of postmenopausal complaints. Climacteric 2001; 4: 332–42.
31. Haywood L. et al. Possible synergistic effects of progestogen combination therapy on bone in the ovariectomised rat. Bone 1997; 20 (Suppl. 4): S86.
32. Graser T. et al. Effects of a combination of 2 mg estradiol valerate and 2 mg
dienogest (EV/DNG) on coagulation, lipid profile and glucose metabolism in postmenopausal women. Drugs of Today 2001; 37 (Suppl. G): 87–99.
33. Saletu В. et al. Insomnia related to postmenopausal syndrome: sleep laboratory studies on differences between
patients and normal controls, and influence of an estrogen-progestogen combination with dienogest versus estrogen alone and placebo Drugs of Today 2001; 37 (Suppl. G): 39–62.



В начало
/media/gynecology/02_03/139.shtml :: Friday, 10-Jan-2003 21:07:05 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster