Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ГИНЕКОЛОГИЯ  
Том 04/N 4/2002 КОНТРАЦЕПЦИЯ

Возможности применения нового низкодозированного контрацептива 'Жанин'


Л.И.Острейкова

Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН (дир. – акад. РАМН В.И.Кулаков), Москва

    Недавние достижения в объяснении молекулярных механизмов действия стероидных гормонов способствуют улучшению характеристик новых синтетических стероидов. Клинические показания к использованию синтетических прогестинов в гинекологической эндокринологии, дерматологии и онкологии, совершенствование препаратов тесно связаны с гормональной контрацепцией. Известно, что обнаружены только один ген каждого типа половых стероидных рецепторов и одинаковый протеин для эстрогеновых, прогестиновых и андрогенных рецепторов в различных тканях органов-мишеней и что натуральные и синтетические стероиды действуют одинаково в специфических тканях [1]. Этот эффект можно объяснить распределением в специфических тканях различных дополнительных факторов транскрипции и подтипов рецепторов [2]. Эти новые представления способствуют созданию новых препаратов для гормональной контрацепции, обладающих высокой контрацептивной эффективностью и профилактическим действием.
   Контрацептивный эффект комбинированных эстроген-гестагенных препаратов основан главным образом на действии прогестинов, а контроль менструального цикла зависит от эстрогенов. При использовании комбинированных оральных контрацептивов пролиферация эндометрия происходит под влиянием синтетических эстрогенов – этинилэстрадиола. Прогестины вызывают секреторную трансформацию эндометрия, подобную действию прогестерона при нормальном менструальном цикле.
   Состав современных эстроген-гестагенных оральных контрацептивов существенно отличается от первого контрацептивного препарата "Эновид" (150 мкг местранола в сочетании
с 10 мг норэтинодрела). Качественный и количественный состав гормональных контрацептивов продолжает совершенствоваться. Поэтому большое значение имеет разработка новых препаратов, содержащих прогестины нового класса, с меньшим андрогенным действием или даже с антиандрогенными свойствами, чтобы женщины с эндокринными заболеваниями могли использовать гормональные методы контрацепции. Использование гормональной контрацепции при синдроме поликистозных яичников (СПКЯ) требует тщательного подбора препаратов по их составу, так как проявления симптомов, связанных с андрогенной активностью (гирсутизм и акне), могут усилиться под воздействием прогестинов.
   В настоящее время значительное распространение получили контрацептивные препараты нового поколения, к которым относится контрацептив "Жанин", содержащий "гибридный" прогестерон – диеногест. Сочетание низкой дозы этинилэстрадиола с высокоселективным диеногестом способствовало повышению приемлемости и широкому распространению этого препарата во всем мире.
   Диеногест сочетает типичные особенности 19-нортестостеронов и производных прогестерона, которые называют "гибридами" прогестинов. Общие с 19-нортестостеронами свойства диеногеста следующие: высокая биодоступность при оральном применении, короткий период полувыведения, выраженное секреторное действие на эндометрий, эффективное подавление овуляции и контроль менструального цикла при комбинации с этинилэстрадиолом при оральной контрацепции. Умеренно выраженное антигонадотропное действие, антиандрогенная активность, плохая пенетрация через кожу и дозы для контрацепции в миллиграммах являются общими для диеногеста и производных прогестерона. Но некоторые свойства характерны только для диеногеста, такие как селективность к рецепторам прогестерона без других гормональных эффектов, отсутствие неблагоприятного влияния на различные метаболические процессы [4, 5]. Диеногест подавляет овуляцию в низких дозах, так как антигонадотропная активность препарата выражена незначительно, это свидетельствует о том, что подавление овуляции происходит возможно за счет прямого действия диеногеста на яичники.   

Таблица 1. Фармакокинетические параметры (геометрические показатели) диеногеста после единственной и повторной оральной дозы 1 мг у здоровых женщин (Strauch, Perles, 1994; Zimmermann и соавт., 1999)

Показатель

Единственная доза

Повторная доза

Cmax(ng/ml)

22,7

32,5

Tmax, ч (median)

2

1,7

t ½b, ч

6,3

9,5

AUC 0-12 (ng/ml.h)

159,0

236,4

AUC 0-Ґ

230

 

Vd/F (L) (median)

46,2

54,3

Таблица 2. Подавление овуляции с помощью диеногеста у женщин с регулярным менструальным циклом (20–28 лет)

Доза (мг/день)

Число женщин

Концентрация диеногеста в сыворотке (нг/мл) *

Подавление овуляции

Лютеиновая недостаточность

0,5

9

2,2±1,0

6

3

1,0

8

4,0±3,3

7

1

1,5

8

4,9±1,9

8

0

2,0

8

7,0±4,3

8

0

Примечание. * На 8-й день менструального цикла.

Фармакокинетика; биодоступность
   
Абсолютная биодоступность диеногеста у человека составляет 90% и незначительно изменяется при сочетании с этинилэстрадиолом в препарате "Жанин" [6]. Это является большим преимуществом по сравнению с другими 19-нортестостеронами, которые наиболее часто применяются в качестве комбинированых контрацептивов [7]. Диеногест аккумулируется в организме дольше того времени, которое ожидается от его линейной фармакокинетики. Однако он не накапливается во внутренних органах. Табл. 1 демонстрирует результаты открытого исследования 12 здоровых женщин, в котором сравнивали фармакокинетику единственной и повторной доз диеногеста [8]. AUC 0-• (площадь под кривой) после единственной дозы препарата AUC0-12 и после повторной дозы не отличались значительно, подтверждая линейную фармакокинетику после единственной и повторной дозы диеногеста. Кроме того, объем распределения (Vd/F) был ниже по сранению с другими 19-норпрогестагенами, что указывает на то, что диеногест не накапливается во внутренних органах в отличие от других прогестагенов [9].
   Линейная фармакокинетика диеногеста в дозах от 1 до 8 мг была доказана при обследовании 12 здоровых женщин, которые рандомизированным методом использовали диеногест в дозах 1, 2, 4 и 8 мг в течение 4 циклов [8]. Не было выявлено значительных различий между показателями Cmax, AUC 0-• или tmax, что подтверждает линейную фармакокинетику для доз диеногеста между 1 мг и 8 мг.
   При использовании 2 мг диеногеста в сочетании с 0,03 мг этинилэстрадиола (жанин) показатели фармакокинетики были такими же, как при использовании только диеногеста. Единственная доза препарата "Жанин" создает максимальный уровень диеногеста в сыворотке, равной 52 n
g/ml, который достигается через 2,5 ч после применения [10].   

Метаболизм
   
Диеногест не является пропрепаратом, т.е. неактивной формой лекарственного средства: его метаболизм происходит различными путями, он попадает в организм уже в активном состоянии и не нуждается в процессе активации.
   Первичный метаболизм диеногеста происходит путем гидроксилирования, но также и путем гидрогенации, соединения и ароматизации фактически неактивных метаболитов [10].
   Только некоторые из потенциальных метаболитов диеногеста показали одинаковое или более высокое сродство к прогестероновым рецепторам, чем диеногест, но все они имеют более слабый прогестероновый эффект [9].
   Поэтому можно сделать вывод о том, что диеногест не нуждается в процессе активации. Одинаковые пероральные и подкожные дозы диеногеста вызывают тот же прогестагенный эффект; это свидетельствует о том, что диеногест попадает в организм уже в активном состоянии.   

Выведение
   
Приемлемый период полувыведения ежедневной дозы диеногеста и более высокий почечный клиренс, чем у большинства прогестагенов.
   Период полувыведения диеногеста составляет 6–11 ч, что относительно короче, чем у других прогестагенов [9]. Принимая во внимание другие фармакокинетические исследования, можно сделать вывод о том, что в отличие от других прогестагенов диеногест при комбинации с этинилэстрадиолом аккумулирует ежедневную дозу в незначительной степени.
   При пероральном применении диеногеста соотношение почечной и кишечной экскреции составляет 6,7: 1 [1]. Этот показатель выше, чем у других прогестагенов: мегестрол ацетат – 3,4:1, норэтистерон – 1,2:1, левоноргестрел – 1,6:1. Около 86% введенной дозы препарата выводится в течение 5 дней, причем основная ее часть экскретируется с мочой в первые 24 ч. Это доказано изучениями биотрансформации препарата, которые показали, что метаболиты диеногеста быстро выводятся с мочой, главным образом в первый день после его применения.   

Изучение связывающих рецепторов
   
В результате исследований установлено низкое сродство диеногеста к рецепторам андрогенов, прогестерона, эстрогенов, альдостерона и глюкокортикоидов.
   Для оценки сродства диеногеста и других прогестагенов к различным стероидным рецепторам были изучены ткани человека и животных (а именно, матки). Способность диеногеста
связываться с прогестероновыми и андрогеновыми рецепторами оказалась низкой, сродство к рецепторам эстрогенов, альдостерона и глюкокортикоидов было незначительным или совсем отсутствовало. Однако способность связываться со стероидными рецепторами не свидетельствует о выраженном агонистическом или антагонистическом действии. Следовательно, антиандрогенную активность диеногеста и других антиандрогенов, таких как ципротерон ацетат и хлормадинон ацетат, нельзя объяснить, основываясь на изучении андрогенных рецепторов.   

Гестагенное действие
   
Диеногест является одним из наиболее активных гестагенов. Гестагенный эффект на эндометрий определяют дозой трансформации (доза, которая вызывает полную секреторную трансформацию эндометрия, подтвержденную гистологическим исследованием материала биопсии). Диеногест – один из наиболее активных гестагенов в этом отношении, как показали клинические исследования женщин в периоде постменопаузы. Влияние диеногеста на процесс трансформации эндометрия было изучено с помощью применения 0,03 мг этинилэстрадиола в день с целью пролиферации эндометрия и 6,3 мг диеногеста на цикл в сравнении с 3,5 мг левоноргестрела на цикл с целью трансформации эндометрия [11]. Дозы ципротерон ацетата и хлормадинон ацетата, необходимые для трансформации эндометрия, были значительно выше: 20 и 25 мг/цикл соответственно. Не было обнаружено взаимодействия диеногеста с SHBG (глобулинами, связывающими половые гормоны) или транскортином [12]. Поэтому в плазме крови выявлена большая часть активного вещества.
В целом около 10% препарата остается в несвязанном виде, что намного больше, чем у других прогестагенов (0,5–4%) [5]. Оставшиеся 90% находятся в слабосвязанном с альбуминами состоянии. Часть из них (если не все связанные с альбуминами фракции) также могут достигать тканей, т.е. обладают биодоступностью [13]. Эти факты можно объяснить выраженной прогестагенной активностью препарата, несмотря на его относительно низкое сродство к рецепторам прогестерона.   

Антиандрогенный эффект
   
Диеногест – первое производное 19-нортестостеронов с антиандрогенным действием. Экспериментальное исследование на крысах показало неожиданное для 19-нортестостеронов отсутствие андрогенного действия диеногеста [9]. Кроме того, диеногест первым из группы 19-норпрогестагенов продемонстрировал антиандрогенную активность [9, 14]. Диеногест относительно слабо связывается с рецепторами андрогенов, поэтому вряд ли его антиандрогенный эффект можно объяснить антагонизмом к рецепторам. Однако существуют другие механизмы, которые вызывают антиандрогенное действие диеногеста. Хорошо известно, что 19-нортестостерон, левоноргестрел и норэтиндрон вместе с тестостероном связываются с молекулой глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ), в результате чего увеличивается концентрация свободного тестостерона, что оказывает андрогенное действие. Диеногест не связывается ни с протеином, связывающим кортизол, транскортин подобно прогестерону, ни с ГСПГ подобно норпрогестагенам [14]. Следовательно, диеногест не вытесняет эндогенные стероиды (тестостерон или дегидротестостерон) из связанного с ГСПГ состояния и, таким образом, не увеличивает концентрацию свободного тестостерона.
   Антиандрогенный эффект может быть вызван ингибицией эндогенного биосинтеза стероидов [14]. Диеногест в опытах in vitro вызывает изменения биосинтеза стероидов подобно антиандрогенному препарату ципротерон ацетату. Эти изменения включают в себя ингибицию 5
a-редуктазы в коже с помощью того же механизма, что и прогестерон и норэтистерон [9].
   Обследование женщин, получавших жанин при многоцентровом сравнительном изучении, показало, что уровень ГСПГ увеличился на 250–280% [5, 9]. Это увеличение – результат действия этинилэстрадиола. Более высокая концентрация ГСПГ приводит к уменьшению свободного тестостерона, что и определяет антиандрогенное действие диеногеста в жанине.
   Таким образом, диеногест является активным пероральным прогестагеном, идеально подходящим для использования в качестве оральной контрацепции в комбинации с этинилэстрадиолом. Комбинация 30 мкг этинилэстрадиола и
2 мг диеногеста "Valette" успешно применяется в Германии в качестве оральной контрацепции. В России аналогичный оральный контрацептив зарегистрирован под названием "Жанин".
   Жанин является современным низкодозированным комбинированным эстроген-гестагенным монофазным контрацептивом, календарная упаковка которого содержит 21 драже, в состав которых входит 30 мкг этинилэстрадиола и 2 мг диеногеста. В первом цикле приема препарата начинают в 1-й день менструации, используя драже из ячейки, промаркированной соответствующим днем недели. Драже принимают, не разжевывая, и запивают небольшим количеством воды. Время приема не играет роли, однако последующий прием следует производить в один и то же выбранный час. В течение 21 дня принимают по 1 драже ежедневно, затем делают перерыв на 7 дней, во время которого наступает менструальноподобное кровотечение. Таблетки из следующей упаковки принимают после 7-дневного перерыва.   

Эффект подавления овуляции
   
При оральной контрацепции прогестины добавляются к эстрогенам для подавления овуляции и профилактики прорывных кровотечений. Диеногест эффективно подавляет овуляцию в дозе 2 мг в сочетании с 0,03 мг этинилэстрадиола (жанин). У фертильных женщин диеногест подавляет овуляцию в дозе 1 мг в день [2]. Диеногест в дозе 2 мг
в сочетании с 0,03 мг этинилэстрадиола обеспечивает хороший контроль менструального цикла и обладает контрацептивным действием.
   Подавление овуляции диеногестом, вероятно, связано с выраженным периферическим действием (т.е. прямым влиянием на яичники больше, чем центральным – на секрецию гонадотропинов). Применение диеногеста в дозе 2 мг у 15 женщин при рандомизированном исследовании показало, что, несмотря на подавление овуляции, частота и амплитуда секреции ЛГ и ФСГ не изменялись [8]. Созревание фолликула прекращалось при его размерах, равных 10 мм, что исключает развитие фолликулярных кист в яичниках. В противоположность этому процессу при использовании жанина (“Valette”) подавлялась секреция ЛГ и снижались до базального уровня средние показатели гонадотропинов. Созревание фолликула и овуляция подавлялись.   

Контрацептивный эффект
   
Контрацептивный эффект комбинированных эстроген-гестагенных препаратов зависит главным образом от действия гестагенов, а контроль менструального цикла – от эстрогенов. Поэтому диеногест в дозах 0,5; 1; 1,5 и 2 мг был использован при нормальном менструальном цикле для определения дозы препарата, которая подавляет овуляцию [15]. В различные дни цикла до и во время применения диеногеста определяли концентрацию в сыворотке крови 17
b-эстрадиола, прогестерона, ФСГ и ЛГ и сравнивали эти показатели. Концентрация прогестерона ниже 9,55 нмоль/л свидетельствовала об ановуляторном цикле, 9,55–29 нмоль/л – о лютеиновой недостаточности, выше 30 нмоль/л – о полноценной лютеиновой фазе цикла. Табл. 2 суммирует результаты этого исследования.
   На основании результатов этого исследования была определена доза диеногеста, ингибирующая овуляцию, – 1 мг в день. Эта доза сравнима с производными прогестерона ципротерон ацетатом и хлормадиноном, но
значительно превышает дозу, необходимую для подавления овуляции такими современными производными 19-норпрогестинов, как гестоден (0,04 мг) и дезогестрел (0,06 мг) [11].
   Подавление овуляции экзогенными прогестинами объясняется их влиянием на гипоталамо-гипофизарную функцию: отсутствуют пик ЛГ в середине цикла и увеличение секреции ФСГ, необходимые для созревания первичного фолликула. Подавление овуляции диеногестом, как показали исследования Schleussner и соавт. (1995), вероятно, связано с периферическим
воздействием на яичники. Женщины с регулярным менструальным циклом получали в течение 21 дня ежедневно или 2 мг диеногеста, или 2 мг диеногеста в комбинации с 0,03 мг этинилэстрадиола. Определяли концентрацию прогестерона, ФСГ и среднюю частоту пульсации ЛГ. Неожиданно было обнаружено, что диеногест не подавляет частоту пульсации ЛГ и уровень ФСГ. Однако комбинация с 0,03 мг этинилэстрадиола в значительной степени подавляла секрецию гонадотропинов.
   Диеногест подавляет овуляцию даже в низких дозах, а так
как антигонадотропная активность препарата выражена незначительно, это свидетельствует о том, что подавление овуляции происходит, возможно, за счет прямого действия диеногеста на яичники. Эти данные были подтверждены данными Spona и соавт. (1997) при открытом обследовании 22 женщин, получавших жанин, была определена концентрация ЛГ, ФСГ, 17b-эстрадиола и прогестерона до лечения, во время каждого из трех циклов лечения и после лечения. Ни у одной женщины не отмечен овуляторный цикл в течение лечения, а уровень гормонов в сыворотке крови был значительно снижен по сравнению с контрольным циклом.
   При пилотном исследовании 686 циклов лечения жанином у 97 женщин не было ни одной беременности [16]. Для того чтобы подтвердить ановуляцию, изучены уровни прогестерона в сыворотке крови в течение 6 циклов лечения; проведен анализ 108 циклов во время лечения и 22 контрольных (до лечения). Концентрация прогестерона, равная 3,5 нг/мл, расценивалась как верхняя граница ановуляторного цикла. Увеличение уровня прогестерона
на 22 и 24-й дни цикла, характерное для овуляции (в контрольном цикле), не было обнаружено ни у одной женщины, получавшей жанин, что свидетельствовало об успешном подавлении овуляции [16].
   Под нашим наблюдением находились 33 женщины, от 18 до 42 лет, средний возраст 29±6,6 года, не имеющие противопоказаний для применения контрацептива жанин. Всего проанализирован 231 менструальный цикл в течение 6 мес применения.
   Результаты нашего исследования полностью подтвердили высокую контрацептивную эффективность (100%) жанина, случаев наступления беременности не было ни у одной женщины. Полученные данные согласуются с выводами других авторов. По данным Moore и соавт. (1995), Zahradnik и соавт. (1997) и др., индекс Перля при клиническом изучении жанина составил
0,14, при постоянном использовании в практике – 0,09. Индекс Перля – это число незапланированных беременностей на 100 женщин (женщин-лет) в течение года использования средства контрацепции. Только 16 беременностей наступило при многоцентровом исследовании, в котором 2290 женщин получали жанин в течение 1–21 цикл. Этот показатель коррелировал с индексом Перля, равным 0,68, и частотой неудач (life-table) – 0,0088 после 22 циклов лечения. Если учесть пропуск или прекращение приема таблеток, а также рвоту и т.д., можно исключить 5 беременностей и тогда индекс Перля будет равен 0,21 (Moore и соавт., 1995; Zahradnik, 1997), что сравнимо с его величиной, определенной для левоноргестрел- или гестоденсодержащих оральных контрацептивов [9, 16]. Представляет интерес то, что число беременностей у женщин моложе 20 лет (33% участников обследования) не было выше, чем у более старших пациенток, хотя риск незапланированной беременности у более молодых женщин выше.   

Приемлемость метода
   
Приемлемость метода изучали по данным клинической эффективности, регистрации жалоб, анализа менограмм, результатов обследования. В процессе динамического наблюдения общее состояние женщин на протяжении всего периода наблюдения оставалось удовлетворительным. Установлено, что наиболее частыми
побочными реакциями являлись межменструальные кровянистые выделения (3%), тошнота (3,1%), изменения эмоциональной лабильности (6%). Необходимо отметить, что побочные эффекты наблюдались в основном в первые месяцы применения жанина, а затем частота их значительно уменьшилась, что совпадает с опубликованными данными других исследований [9, 16]. По данным Moore и соавт. (1995), частота побочных эффектов, характерная для эстроген-гестагенных комбинированных препаратов (отеки, снижение либидо, депрессия, тошнота/рвота, напряжение молочных желез), в начале применения жанина была такой же, как и у других низкодозированных оральных контрацептивов; частота побочных эффектов уменьшалась при продолжающемся лечении. Необходимо отметить, что депрессивные состояния, снижение либидо, желудочно-кишечные нарушения не отмечены. Аллергических реакций и отеков нижних конечностей не выявлено ни у одной женщины.

Контроль менструального цикла
   
Использование жанина способствует уменьшению менструальноподобного кровотечения до 3–5 дней. Так, клинические исследования показали, что препарат хорошо контролирует менструальный цикл. Комбинированный анализ пилотного и многоцентрового исследований свидетельствует о том, что менструальноподобные кровотечения наблюдаются у 96% женщин уже в течение второго цикла применения. Нарушения менструального цикла в виде мажущего характера кровянистых выделений или "прорывных" кровотечений в период применения не наблюдались. Частота межменструальных кровотечений уменьшается по мере увеличения сроков использования препарата.
   Как у низкодозированных гормональных контрацептивов, частота межменструальных кровотечений при использовании жанина была незначительной даже в первом цикле лечения мажущего характера кровянистые выделения – у 5%, а затем уменьшались до очень низкого уровня [9]. Это было подтверждено также и другими клиническими исследованиями Moore и соавт. (1995), Zahradnik (1997). Частота аменореи составила приблизительно 2% от всех циклов лечения в течение 6 мес; ее наблюдали у 5,9% женщин, получавших препарат. Это сравнимо с показателями других низкодозированных оральных контрацептивов. В динамике наблюдения мы выявили, что жанин оказывает регулирующее влияние на менструальный цикл. Менструальноподобная реакция, как правило, наступала через 28
30 дней и продолжалась от 3 до 5 дней. До назначения контрацепции у 11 пациенток отмечены обильные, более 7 дней менструации, к 6-му месяцу использования жанина менструальноподобные реакции у всех женщин стали менее обильными и продолжительными.
   Необходимо также отметить лечебный эффект жанина. Так, 45,5% женщин перед использованием контрацептива отмечали дисменорею, симптомы которой к 6-му месяцу использования препарата сохранились лишь у 9,1% женщин. Аналогичные данные при изучении влияния препарата
Жанин” на симптомы дисменореи были получены Moore и соавт. (1995). Zimmermann и соавт. (1999) продемонстрировали уменьшение симптомов дисменореи по мере увеличения сроков использования препарата "Жанин".
   Интересными также явились данные о влиянии жанина на проявления масталгии. Так, если 18,2% женщин отмечали жалобы на болезненность и нагрубание молочных желез, возникающие циклически до его назначения, то через 6 мес эти жалобы предъявляли 3,1% женщин. Представляет интерес вопрос о том, существует ли связь между влиянием различных прогестинов на эндометрий и на ткань молочных желез. Нет сомнения в протективном действии прогестинов на эндометрий, но нельзя утверждать, что такое же благоприятное действие они оказывают на молочные железы. В отличие от эндометрия митотическое деление клеток в ткани молочных желез достигает максимума в лютеиновую фазу цикла. Этот факт может неправильно интерпретироваться как эффект прогестерона; такие же процессы происходят при использовании комбинированных оральных контрацептивов уже в фолликулиновую фазу цикла, а синтез прогестерона подавляется [14, 16]. Сравнительный анализ различных доз прогестинов показал, что диеногест обладает антипролиферативной активностью в отношении ткани молочной железы.
   У 36,4% женщин отмечены те или иные проявления гиперандрогении. В процессе контрацепции выявлен лечебный эффект данного препарата. У 13,6% женщин отмечено, что волосы становились жирными не так быстро. Известно, что активность сальных желез связана с возрастом и пик ее приходится на пубертатный период. Приблизительно 50% женщин в течение какого-либо периода жизни имели проблемы, связанные с повышенной продукцией сальных желез (себорея), которая является причиной жирных волос и кожи. Прогестагены с частичной андрогенной активностью могут индуцировать или отягощать проявления себореи в зависимости от структуры и дозы прогестагенов, а также и эстрогенов, которые назначаются в то же время [9, 12]. Жанин в отличие от других прогестагенов не обладает андрогенным действием, а даже демонстрирует антиандрогенные эффекты, причиной которых являются:
   • быстрое и эффективное подавление синтеза андрогенов и их предшественников яичниками и корой надпочечников [16];
   • нормализация уровня ГСПГ у женщин с низким их уровнем до начала применения препарата "Жанин" [9];
   • снижение уровня тестостерона в сыворотке крови [5, 9].
   Необходимо отметить, что снижение уровня общего тестостерона на 20–40% и свободного тетсостерона на 45–60% было выявлено при обследовании 27 женщин, получавших жанин [16].
Кроме того, концентрация в сыворотке 5альфа-андростен-3альфа, 17бета-диол-глюкоронида (маркер образования дегидротестостерона в коже) снизилась на 48% во время применения препарата [2, 4, 9].
   В литературе имеются сведения о том, что ГСПГ связывают почти весь тестостерон сыворотки крови, делая его биологически неактивным. Следовательно, индуцированное андрогенами действие на метаболизм липидов и углеводов, массу тела и состояние кожи и волос во многом зависит от концентрации в сыворотке ГСПГ, которые связывают тестостерон. Использование жанина не изменяло массы тела и не оказывало влияние на артериальное давление пациенток.
   Важным аспектом является изучение влияния гормональных контрацептивов, в том числе и содержащих диеногест, на липидный спектр крови. Известно, что гестагены подавляют синтез триглицеридов в гепатоцитах и клетках тонкого кишечника. Повышая активность липопротеинлипазы, прогестагены ускоряют расщепление липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) и снижают их содержание в плазме крови. Они способствуют повышению липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), а в больших дозах могут привести к повышению атерогенного индекса. Отношение ЛПНП и липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) к ЛПВП получило название индекса атерогенности. Неблагоприятное влияние на липидный уровень, по данным Gerstmann и соавт. (1991), связано с увеличением риска кардиоваскулярных заболеваний, поэтому положительное влияние на метаболизм липидов считается критерием качества современных оральных контрацептивов. Выраженность влияния прогестагенов на концентрацию ЛПВП обусловлена степенью андрогенной активности стероидов. Эстрогены обладают противоположным действием на метаболизм липидов. Они повышают ЛПВН и снижают ЛПНП и ЛПОНП.
   Как уже было отмечено, приемлемость любых гормональных контрацептивов определяется по их влиянию на уровень основных и атерогенных фракций липидов крови. В исследовании Golbs и соавт. (1995) уровни триглицеридов, общего ХС, ХС ЛПВП, ХС ЛПНП и соотношение ЛПНП:ЛПВП были определены у 63 женщин, получавших препарат "Жанин" в течение 6 циклов. Уровень общего холестерина был незначительно увеличен, что могло быть причиной увеличения концентрации ЛПВП. Соотношение ЛПНП и ЛПОНП к ЛПВП в период обследования было существенно снижено от 1,99 перед лечением до 1,
75 после 6 циклов примененименения препарата. В целом все показатели метаболизма липидов в период лечения оставались в пределах нормы.
   Ученые установили, что прогестагены вызывают резистентность к инсулину за счет уменьшения количества инсулиновых рецепторов или снижения их чувствительности к инсулину. Это приводит к уменьшению толерантности к глюкозе и увеличению уровня инсулина в плазме, что создает ситуацию, подобную той, что наблюдается при сахарном диабете. Метаболизм углеводов был изучен у 29 женщин, получавших жанин в течение более 3 мес [13]. Не было обнаружено клинически значимых изменений концентрации инсулина или соотношения инсулин:глюкоза. По данным Crook и соавт. (1988), Godsland и соавт. (1990), Jandrain и соавт. (1990), жанин подобно другим низкодозированным ингибиторам овуляции вызывает незначительно выраженную гиперинсулинемию и резистентность к инсулину, которые в целом остаются в нормальных пределах без клинических проявлений. Однако женщины, предрасположенные к диабету, должны обследоваться при использовании жанина, чтобы предотвратить неблагоприятное влияние на метаболизм глюкозы.
   Имеются данные, что комбинированные оральные контрацептивы могут вызывать изменения в свертывающей системе крови. Известно, что эстрогены увеличивают некоторые факторы коагуляции и агрегацию тромбоцитов, одновременно снижая ингибитор коагуляции – антитромбин III. Эстроген также активизирует и фибринолитическую систему – увеличивает концентрацию плазминогена в крови и снижает уровень ингибиторов фибринолиза.
Этот эффект дозозависим и наблюдается в основном при использовании высокодозированных препаратов. Прогестагены практически не оказывают влияния ни на факторы коагуляции, ни на активность фибринолитической системы. Таким образом, изменения в свертывающей системе крови при использовании комбинированных оральных контрацептивов зависят от дозы эстрогена в препарате [9, 14]. Доза этинилэстрадиола в препарате "Жанин" не вызывает нарушения баланса между коагуляцией и фибринолизом [3]. Влияние препарата на гемостаз было изучено в двойном слепом рандомизированном, с контролем плацебо исследовании 40 женщин [9]. На 21-й день цикла проводилось сравнительное изучение 12 гемостатических параметров (прокоагуляторных, антикоагуляторных и профибринолитических, антифибринолитических, обмен фибрина) при использовании препарата "Жанин" и плацебо. Уровень главного объекта исследования, протромбиновых фрагментов 1+2, был одинаковым в обеих группах. Активность фактора VIII и протеина С, фибринолитическая активность (выражающаяся в более высоком уровне плазминогена) и уровни фибринолитического компонента были несколько выше у женщин, принимающих жанин, по сравнению с плацебо. Это свидетельствует о том, что жанин обладает балансирующим влиянием на гемостатическую систему, которое стимулирует и прокоагуляторы (фактор VIII), и фибринолитическую активность (протеин С, плазминоген) [6, 9, 13]. Результаты этого исследования согласуются с ранее проведенными изучениями других низкодозированных оральных контрацептивов, содержащих новые генерации гестагенов [9].
   Таким образом, результаты всех этих исследований указывают на то, что оральные контрацептивы индуцируют прокоагулянтные изменения, которые балансируются сопутствующими изменениями антикоагулянтной и фибринолитической активности. Другое исследование (97 женщин получали жанин) выявило нормальные показатели ингибитора антитромбина III после 6 мес приема препарата [12]. Изменения гемостаза, обнаруженные в этих исследованиях, не отличались от изменений во время использования других низкодозированных, с преобладанием эстрогенов оральных контрацептивов [2, 7, 9, 16]. У здоровых женщин, принимавших жанин, изменения в системе коагуляции оставались в нормальных пределах. Риск неблагоприятных кардиоваскулярных реакций был выше у женщин, предрасположенных к ним, однако это характерно и для других низкодозированных оральных контрацептивов.
   Таким образом, низкодозированный комбинированный контрацептив “Жанин” с “гибридным” гестагеном является высокоэффективным и приемлемым методом контрацепции у женщин репродуктивного возраста. Особенно препарат показан женщинам с повышенной секрецией сальных желез, главным образом в юном возрасте и впервые начинающим контрацепцию. Прогестагенный компонент препарата "Жанин" диеногест не обладает андрогенным действием, а его антиандрогенная активность способствует благоприятному действию на кожу и волосы при таких проблемах, как пятнистая, жирная, шелушащаяся кожа, черные угри, жирные волосы.
   Жанин содержит 0,03 мг этинилэстрадиола – дозу, которая обеспечивает хороший контроль менструального цикла почти у всех использующих этот препарат. Стабилизирующее действие препарата на менструальные кровотечения одинаково важно и для молодых женщин, и для пациенток в периоде пременопаузы, у которых могут наблюдаться нерегулярные менструации. Кроме того, препарат оказывает лечебный эффект при дисменорее, предменструальном синдроме, при проявлениях гиперандрогении, эндометриозе, обладает хорошей толерантностью и не вызывает каких-либо отрицательных влияний на параметры метаболизма, на артериальное давление и массу тела. После прекращения приема препарата быстро восстанавливается фертильность.   

Литература
1. Hsueh AJW. Human Reprod 1995; 10.
2. Gal D, Weiselberg L, Runowicz CD. J Natl Cancer Inst 1994; 86: 1252–3.
3. McDonnell
DP, Clevenger B, Dana S. J Clin Pharmacol 1993; 33: 1165–72.
4. Oettel M, Bervoas-Martin B, Elger W. et al. Med Actual/Drugs Today 1995; 31: 499–516.
5. Oettel M, Carol W, Elger W. et al. Med Actual/Drugs Today 1995; 31: 517–36.
6. Hoffmann H. et al. In: Dienogest – Praklinik und Klinik eines neuen Gestagens. Berlin/New York 1995; 59–72.
7. Goretzlehner, Lauritzen. J Steroid Biochem Mol Biol 1995; 55: 423–37.
8. Strauch, Perles, 1994.
9. Oettel W, Carol W, Elger G. et al. A 19-norprogestin without 17
a-etinyl group II: dienogest from a pharmacodynamic point of view.
10. Bocker R, Hober H. Influence of dienogest on the human cytochrome. In: Dienogest - Praklinik und Klinik eines neuen Gestagens. Berlin/New York, 1994.
11. Deml E. Dienogest, cyproterone acetate
, chlormadinone acetate. Induction of preneoplastic ensyme-altered fociЕ Final report. GSF-Forschungszentrum fur Umwelt und Gesundheit, Neuherberg, September 16, 1994.
12. Mishell DRJ. New Engl J Med 1989; 320: 777–87.
13. Colditz GA, Hankinson SE, Hunter
DJ. et al. New Engl J Med 1995; 332: 1589–93.
14. Schleussner E, Michels W, Bethge S, Klinger G. In: Dienogest. Preclinical and clinical Features of a Unique Progesteron, 2nd Edition. Teichmann AT. (Ed.). Walter de Gruyter: Berlin 1995; 171–9.
15. Bocker R, Kleingeist B. Influence of dienogest on the human cytochrome P-450 system in vitro. In: Dienogest – Praklinik und Klinik eines neuen Gestagens. Berlin/New York 1995; 141–9.
16. Moore et al. Med. Actual/Drugs Today, 1995; 31: 517–36.



В начало
/media/gynecology/02_04/166.shtml :: Monday, 31-Mar-2003 21:06:51 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster